Бисогамма® (кардиоселективный β–блокатор) и сердечно–сосудистые заболевания

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2011 стр. 211
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шилов А.М., Осия А.О., Дулаева М.С., Еремина И.В. Бисогамма® (кардиоселективный β–блокатор) и сердечно–сосудистые заболевания // РМЖ. 2011. №4. С. 211

Для современного больного характерна множественность сопутствующих заболеваний – полиморбидность (независимое сочетание различных болезней у одного пациента), которые могут оказывать существенное взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий (принцип суперпозиции), т.е. на качество и прогноз жизни. Сочетания хронических болезней увеличиваются с возрастом пациента, что создает трудности для врача общей практики в своевременной диагностике и подборе адекватного комплексного лечения. Современное представление на ведение пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ) преду­сматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью, что создает определенные трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача лекарственного средства с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.

ССЗ (ХСН, ИБС, АГ) в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения с высоким риском инвалидизации и внезапной смерти (ВС).
В настоящее время существуют убедительные клинические данные о взаимосвязи высокой частоты сердечных сокращений покоя (ЧСС) с сердечно–сосудистыми заболеваниями и смертностью. По меньшей мере, 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что… «повышенная ЧСС – независимый фактор риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности» [1,2,4,6,8,10,12].
В 2001 A. Boraso, на основании данных исследования о взаимосвязи ритма сердечной деятельности в покое и функционального состояния сердца как насоса, определил прогностическую роль исходной ЧСС на ожидаемую продолжительность жизни человека. Эти данные оказались чрезвычайно важными в приложении к клинической практике [5].
Еще в 1986 и 1996 годах прогностическое значение стойкого повышения ЧСС, как риска ВС, было подтверждено крупными Гетеборгским и Фрамингемским эпидемиологическими исследованиями [9,14,16].
Поэтому в 2007 году в новые Европейские рекомендации по профилактике ССЗ в клинической практике ЧСС включены, как фактор риска наряду с традиционными – АГ, сахарный диабет, атерогенная дислипидемия, курение [1,3]. Действительно, ЧСС – физиологический параметр, наиболее часто исследуемый в ежедневной врачебной практике при оценке функционального состояния пациента [1,2]. ЧСС – динамичный параметр и совместно с величиной ударного объема определяют эффективность насосной деятельности сердца (МО л/мин = УО• ЧСС) адекватно «сиюминутным» метаболическим нуждам организма.
Стойкое увеличение ЧСС может свидетельствовать о наличии ССЗ, играет непосредственную роль в патогенезе атеросклеротических повреждений магистральных сосудов сердца и в развитии острого коронарного синдрома. Повышенная ЧСС в покое – неблагоприятный прогностический признак у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью (СН) и перенесших ИМ.
Прямая взаимосвязь ЧСС и ИБС была установлена давно: во Фрамингемском исследовании (1987 г.) при 20–летнем наблюдении за 9070 пациентами была выявлена высокая положительная корреляционная связь ЧСС и ИБС [6]. В исследование CASS (Coronary Artery Surgery Study), включающее 15–летнее наблюдение за 25 тыс. пациентами, был проведен анализ долгосрочной прогностической значимости ЧСС в покое на течение предполагаемой или документированной ИБС. Аналогичная тенденция в течение 10–летнего наблюдения отмечена и в исследовании «The Chicago People Gas Company Study». В исследовании «NHANES I» среди 1000 обследуемых лиц в течение 1 года документирована прямая положительная связь ЧСС с клиническими проявлениями ИБС, которая резко возрастала при ЧСС > 84 сокращений в 1 минуту [1,6,9,10,14].
В 2005 году были опубликованы данные исследования «The Cooper Clinic Mortality Risk Index». В данном исследовании (21 766 мужчин в возрасте от 29 – 69 лет без клинических признаков заболеваний), на основе балльной шкалы при оценке вероятности смерти от всех причин, было показано увеличение в полтора раза риска смерти при ЧСС ≥ 80 в 1 минуту, а оптимальной, с точки зрения прогноза жизни, являлась ЧСС ≤ 59 в 1 минуту [12].
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы β–адреноблокаторов: в настоящее время известно более 20 их наименований. За более чем 50–летний период применения блокаторы β–адренорецепторов (БАБ) заняли прочные позиции в фармакотерапии сердечно–сосудистых заболеваний: (АГ, ИБС, ХСН, МС). Идея использования БАБ в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.W. Black, а в 1988 году ему и его сотрудникам, как cоздателям и исследователям роли БАБ в клинической практике, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил клиническую значимость этих препаратов, как «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 250 лет назад».
Важная роль среди эффектов БАБ – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических b–адренорецепторов (рис. 1). БАБ оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое b–адренергическими путями. Этот же механизм b–ад­ре­ноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование. БАБ повышают экспрессию мРНК Mg–АТФазы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР) и мРНК тяжелой цепи α–миозина, с блокированием экспрессии мРНК тяжелой цепи β–миозина, что суммарно улучшает диастолу кардиомиоцитов.
В свою очередь, препараты из группы β–блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической ак­тивности, мембраностабилизирующим, вазодилатирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.
В настоящее время выделяют два типа β–адре­но­рецепторов: β1– и β2–адренорецепторы, которые специфично (неравномерно) расположены в различных органах и периферических тканях человеческого организма (рис. 2). Общеизвестно, что применение кардиоселективных b–адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т.е. уменьшение ударного объема и ЧСС, т.к. МОС=УО•ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; снижение активности СНС, ингибирование центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов.
Ряд побочных эффектов неселективных БАБ и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов) реализуется через их влияние на β2–адренорецепторы. С блокадой β2–адрено­рецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферический спазм мышечных артерий (вазоконстрикция), бронхоспазм, гипергликемия (диабетогенный эффект) и усиление дислипидемии (атерогенный эффект).
Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик β–блокаторов, обусловливающих низкую частоту побочных эффектов данного класса препаратов. Особен­ностью кардиоселективных β–адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к β1–адренорецепторам сердца, чем к β2–адрено­рецепторам, преимущественно размещенным в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов (рис. 2).
Блокада β1–адренорецепторов сердца снижает сократительную функцию миокарда и ЧСС, замедляет пейсмекерную функцию синусового узла и скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. Блокада β1–адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек ингибирует секрецию ренина.
Кардиоселективность b–блокаторов – индексы ci/β1 к ci/β2 неодинаковы у различных препаратов. Индекс кардиоселективности для Бисогаммы® (воспроизводимый бисопролол) равен 1:75, для атенолола и бета­ксолола – 1:35, для Метопролола – 1:20 (рис. 3).
БАБ первого поколения, не являясь кардиоселективными, чаще вызывали нарушение периферического кровообращения, бронхоспазм, снижение переносимости физических нагрузок, оказывали отрицательное влияние на липидный и углеводный обмены, снижали сексуальную функцию пациентов. Препараты второго поколения, к которым относится Бисогамма® (бисопролол), обладают большей кардиоселективностью. Минимальные эффекты на липидный обмен оказывают БАБ третьего поколения (целипролол), обладающие периферическим вазодилатирующим эффектом. β–адре­ноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью чаще по сравнению с другими вызывают похолодание конечностей, имеют менее выраженный эффект на ЧСС и сердечный выброс. БАБ с выраженной β1–селективностью имеют существенные преимущества перед неселективными соединениями с учетом их суммарного влияния на гемодинамику, метаболические процессы, реологические параметры крови и бронхи. Отсутствие блокирующего влияния на β2–ад­ренорецепторы позволяет избежать нежелательного действия на функцию легких, периферическое кровообращение, липидный и углеводный спектры крови, функциональное состояние форменных элементов крови (агрегационная активность тромбоцитов, подвижность и эластичность эритроцитов).
Бисогамма® (воспроизведенный бисопролол, Wörwag Pharma – Германия) – высокоселективный β1–ад­рено­бло­катор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении β2–адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии, не вызывает бронхоспазм.
Фармакокинетической особенностью Бисогаммы® (бисопролол) является его высокая биодоступность (>90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови (например, при повышении концентрации кислых α1–гликопротеидов), т.к. только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.
При включении бисопролола в лечение ХСН по нарастающей дозировке (от 1,5 до 10 мг) зарегистрировано снижение обострения ХСН на 38%, частоты госпитализаций – на 20%, частоты внезапной сердечной смерти – на 44% [4].
Антиаритмическое действие Бисогаммы®, основанное на способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:
1) уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
2) снижению автоматизма синусового узла, АВ–со­единения и системы пучка Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
3) сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается корригированный интервал QT);
4) замедлению проводимости в АВ–соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ–соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).
Бисогамма® повышает порог возникновения фибрилляции желудочков у больных ОИМ и может рассматриваться, как средство профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.
Антиишемический эффект Бисогаммы® обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, как следствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, возникающее при блокировании b1–адренорецепторов миокарда. Бисогамма® одновременно обеспечивает улучшение перфузии миокарда за счет увеличения времени диастолы, уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы. По данным многоцентровых клинических исследований (более 55 тыс. больных, CIBIS II), на фоне лечения бисопрололом (действующее начало Бисогаммы®) частота приступов стенокардии уменьшалась на 89%, в 56% случаев приступы прекратились, частота развития ИМ и внезапной сердечной смерти была в 1,5 раза меньше, чем среди больных, получавших другие классы препаратов [10].
С целью изучения эффективности кардиоселективных β1–адреноблокаторов (Бисогамма®) при лечении ССЗ нами было проведено обследование и лечение 58 пациентов (39 мужчин и 19 женщин) с ХСН и стабильной стенокардией (класси­фикация Канадского кардиологического общества) в возрасте от 50 до 65 лет (средний возраст в целом по группе составил 57,5±3,2 года). Больные в зависимости от преобладания основного заболевания были разделены на две подгруппы: в подгруппе А (31 пациент с ИБС – стабильная стенокардия II–III ФК, средний возраст – 56,7±3,3 года) базовым лечением ИБС была Бисогамма® от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза по подгруппе составила – 6,2±0,4 мг); в подгруппе Б (27 пациентов с ХСН I–II стадии II–III ФК, средний возраст 58,4±3,1 года) базовое лечение ХСН Бисогаммой® от 1,25 до 5,0 мг 1–2 раза в сутки (средняя суточная доза по подгруппе составила – 3,45±1,1 мг).
C целью выявления частоты ишемических приступов, больным, включенным в программу исследования, проводилось суточное мониторирование ЭКГ и АД на бифункциональном мониторе Card(X)plore (Венгрия).
Функциональный класс стенокардии и ХСН определяли с помощью нагрузочного теста – количество метров, пройденных за 6 минут без «дискомфорта в области сердца» и одышки под контролем ЭКГ мониторирования (табл. 1).
Для объективизации диастолической функции левого желудочка и глобальной насосной деятельности сердца всем больным проводилось допплер– ЭхоКГ обследование. Исследования проводились на аппарате Vivid 3 (General Electric Medical System, США), датчиком с частотой генерируемых сигналов 7,5 МГц с последующим расчетом параметров производительности сердца–насоса  (МО л/мин, СИ л/мин/м2, УО мл, ФВ%) и функционального состояния диастолы левого желудочка (Е м/с – скорость раннего диастолического расслабления, А м/с – скорость позднего диастолического расслабления, ДТ м/с – время замедления потока крови в диастолу до систолы предсердия, ВИвРЛЖ м/с – время изоволюметрического расслабления левого желудочка).
Согласно уровню толерантности к нагрузке в целом по группе II ФК был зарегистрирован у 26 пациентов (44,8%), III ФК – 32 больных (55,2%); по подгруппам А и Б больные с II–III ФК стабильной стенокардии и ХСН были распределены практически равномерно. Частота ишемических эпизодов (потребовавших приема короткодействующих нитратов) в целом по группе составила 9,3±0,9 в сутки и при распределении больных по подгруппам статистически не отличалась друг от друга (в подгруппе А – 9,1±0,7 в сутки, в подгруппе Б – 7,5±0,8 в сутки, p>0,5).
Результаты ультразвукового обследования больных до и после лечения представлены в таблице 2.
После проведенного лечения (4 недели) увеличение толерантности к физической нагрузке в целом по группе на 73,6% документировалось увеличением количества метров, пройденных за 6 минут (от 252,3±28 до 438,1±33,1 м/6 мин, р<0,001), преимущественно за счет увеличения тахитропного резерва – ЧСС покоя в целом по группе уменьшилась на 23% (от 85,1±6,4 до 65,5±3,7 сокращений/мин в покое, р<0,001). При этом, в подгруппе А отмечено статистически достоверное снижение на 59,1% числа ишемических эпизодов (от 9,3±0,9  до 3,8±0,5 в сутки, р<0,001), регистрируемых при Холтеровском мониторировании ЭКГ до лечения и при выписке больных из стационара, что суммарно привело к снижению потребности в короткодействующих нитратах на две трети.
Подобная положительная клиническая динамика при лечении стабильной стенокардии произошла на фоне улучшения показателей диастолической функции левого желудочка (табл. 2). Как видно из таблицы, параметры насосной деятельности сердца в покое до и после лечения оставались практически (статистически не достоверно) неизменными, на фоне статистически достоверного снижения частоты ритма сердечной деятельности в целом по группе на 23% (p<0,001).
Урежение ритма сердечной деятельности сопровождается увеличением времени диастолы и эффективного коронарного кровоснабжения миокарда левого желудочка, что обеспечило снижение частоты ишемических эпизодов на 54,9%.
Время ИвРЛЖ в целом по группе уменьшилось на 12,2% (от 102,8±7,8 мс до 90,3±3,4 мс, р<0,01). Укоро­че­ние ВИвРЛЖ способствует увеличению времени эффективного коронарного кровотока к миокарду левого желудочка.
К концу лечения скорость раннего диастолическоого расслабления (Е м/с) в целом по группе возросла на 18,8% (от 0,58±0,08 м/с до 0,7±0,08 м/с, р<0,01); скорость позднего диастолического расслабления (А м/с), которая соответствует времени систолы предсердия, также возросла в целом по группе на 43,1% (от 0,475±0,07 до 0,68±0,08 м/с, р<0,001. Отмечено статистически достоверное уменьшение времени замедления диастолического потока крови (ДТ м/с) на 20,6% (от 208,7±18,4 до 165,7±15,1 м/с, p<0,05).
Диастолическое расслабление, которое контролируется функциональным состоянием Са–насосом саркоплазматического ритикулума (СПР) кардиомиоцита, энергоемкий процесс, в условиях патологии (ишемия) потребляет до 50% макрофосфатной энергии (АТФ), синтезируемой в митохондриях окислительным фосфорилированием с участием кислорода, доставляемого коронарным кровотоком в диастолу. При дефиците энергии у больных ХСН и ИБС в первую очередь нарушается диастолическая функция миокарда левого желудочка c развитием «незавершенной» диастолы. «Неза­вершенная» диастола сопряжена с повышенным внутримиокардиальным напряжением, лимитирующим коронарный кровоток, доставку кислорода на уровне микроциркуляции (особенно к субэндокардиальным слоям миокарда левого желудочка), что клинически манифестируется снижением хронотропного резерва, учащением стенокардитических приступов и нарастанием СН [7].
В нашем исследовании у больных стабильной стенокардией и ХСН на фоне высокой ЧСС (соответственно 82,1±7,6 и 88,4±5,8 сокращений в минуту) имели место нарушения диастолы левого желудочка, документируемые снижением скоростей диастолических потоков крови через митральный клапан. Скорость раннего диастолического расслабления – Е (0,57±0,09 м/с) снижена на 8,1%, скорость позднего диастолического расслабления – А (0,47±0,06 м/с) на 20,5% по отношению к аналогичным возрастным нормативным показателям (NЕ – 0,62±0,14 м/с, NА – 0,59±0,14 м/с).
Урежение ЧСС на 23% (увеличение хронотропного резерва) сопровождалось восстановлением диастолы с увеличением скоростей раннего (на 18,8%) и позднего (на 43,1%) расслабления миокарда левого желудочка, увеличением толерантности к физической нагрузке на 57,3% и уменьшением частоты стенокардитических приступов на 59,1%.
С учетом вышеизложенных данных нашего исследования, Бисогамма® (бисопролол) – оптимальный препарат для лечения ССЗ на любом этапе сердечно–сосудистого континуума:
1. Доказана эффективность по всем показаниям, включая «новые» для бета–блокаторов [2,11].
2. Включен во все рекомендации по лечению АГ, ИБС. ХСН, МС и т.д.
3. Оптимальный профиль биодоступности за счет высокой кардиоселективности и амфофильности.
4. Низкий спектр побочных эффектов.
5. Пролонгированное действие – возможность при­ема однократно в сутки.
6. Доступная цена.
Таким образом, длительность и функциональное состояние диастолы оказывают прямое влияние на баланс между ПМО2 и объемом коронарного кровотока – уровень доставки О2 миокарду левого желудочка, увеличение которой является одним из факторов, определяющих антиишемический эффект при лечении ИБС. Увеличение хронотропного резерва сердца при назначении кардиоселективных β1–адреноблокаторов (Бисогамма® 5–10 мг в сутки) или ингибиторов ƒ–каналов синусового узла (Кораксан 10–15 мг в сутки) – главная детерминанта в обеспечении антиангинального эффекта и увеличения толерантности к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией.
Бисогамма® (бисопролол) – высокоселективный β1–адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении β2–адрено­рецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии, не вызывает бронхоспазм.

Рис. 1. Строение синапса и механизмы действия БАБ (Б)
Рис. 2. Распределение адренорецепторов в ССС
Рис. 3. Селективность БАБ
Таблица 1. Параметры теста 6–минутной ходьбы при различных ФК стабильной стенокардии
Таблица 2. Показатели допплер–ЭхоКГ исследования до и после лечения больных стабильной стенокардии II – III ФК

Литература
1. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Значение частоты сердечных сокращений в практике врача. 2008. 1– 28;
2. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. 3(3), ч.1, 10 – 14;
3. Основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией (2006). Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. №2, 1 – 9;
4. Шальнова С.В., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология. 2005. №10, 45 – 50;
5. Boraso A. Why is reduced heart rate beneficial. Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2001, 6, 19 – 24;
6. Casstelli W.P., Levy D., Wilson P.W.F. and all. Sudden death: The view from Framingham. The Prevention of Sudden Death. New York. 1990, 1 – 8;
7. Daly C.A., Clemens F., Lopez Sendon J.L. and all. The clinical characteristics and investigations planned in patients with stable angina presenting to cardiologists in Europe: from the Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur. Heart J. 2005; 26: 996 – 1010;
8. Diaz A., Bourassa M, Guertin M.C. and all. Long–term prognosis value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J. 2005; 26: 867 – 874;
9. Goldberg R, Larson M., Levy D. Factors associated with survivel to 75 years of age in middle–aged men and women: the Framingham Study. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 505–509;
10. Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. and all. Pulse rate, coronary heart disease and death: NHANES I epidemiologic follow–up study. Am. Heart J. 1991. 121, 172 – 177;
11. Guidelines on the management of stable angina pectoris. Eur. Heart J. 2006; 27: 1341 – 1381;
12. Janssen I., Katzmarzyk P., Church T.S. and all. The Cooper Clinic Mortality Risk Index. Clinical Score Sheet for Men. Am.J.Prev.Med. 2005. 29, 194 –203;
13. Jouven X., Empana J.P., Schwartz J. and all. Heart–rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1951 – 1958;
14. Levin H.J. Heart rate and life expectancy. J. Amer. Coll. Card. 1997. 30, 1104;
15. Schmidt–Nielsen K. Animal Phisiology: Adaptation and Environment. New York: Cambridge University Press. 1975.
16. Wilhelsmen L., Berlund G., Elmfeldt D, and all. The multifactor primery prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur. Heart J. 1986; 7: 279 – 288.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak