Механизм действия, селективность и внутренняя симпатомиметическая активность b-адреноблокаторов

БАБ осуществляют высокоспецифическую конкурентную блокаду b-адренергических рецепторов миокарда, сосудов, других органов и тканей. Блокада b₁–адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости водителя ритма и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных b₂–адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности.

В основе классификации БАБ лежат два свойства: наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать b₁–адренорецепторы миокарда) и наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности (способности наряду с блокадой активировать b-адренорецепторы).

Селективная блокада b₁–адренорецепторов приводит к снижению сердечного выброса на 20–25%. При этом периферическое сосудистое сопротивление возрастает в незначительной степени, так как отсутствует блокада периферических b₂–адренорецепторов. Кардиоселективность обеспечивает несколько более выраженное влияние БАБ на диастолическое артериальное давление. В то же время отрицательный хронотропный эффект в покое и при физической нагрузке, а также снижение сердечного выброса при селективной и неселективной блокаде b-адренорецепторов выражены примерно в одинаковой степени. К подгруппе неселективных b-адреноблокаторов относятся пропранолол, надолол, соталол и др. Свойством кардиоселективности обладают бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут более широко применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Вместе с тем необходимо отметить, что свойство селективности является относительным и дозозависимым – по мере увеличения дозы селективного БАБ соотношение заблокированных b₁ и b₂–адренорецепторов сокращается.

БАБ с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя. Это свойство первоначально расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ. Однако впоследствии было показано, что способность улучшать прогноз больных, перенесших ИМ, определяется прежде всего отрицательным хронотропным действием БАБ. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) не оказывают значимого влияния на риск сердечно–сосудистой смерти, что ограничивает сферу их клинического применения.

Некоторые БАБ обладают вазодилатирующим эффектом. Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различаются: карведилол вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады a₁–адренорецепторов, целипролол – за счет стимуляции b₂–адренорецепторов, небиволол – за счет усиления синтеза оксида азота в эндотелии.

Бисопролол (Конкор) – b₁–селективный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. В исследованиях с использованием связывания меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, было показано, что сродство бисопролола к b₁–адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b₂–адренорецепторам [2]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на b₂–адренорецепторы, он в меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок. Бисопролол лишен таких неблагоприятных метаболических эффектов неселективных БАБ, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [3].

Липофильность и гидрофильность b-адреноблокаторов

БАБ существенно различаются по фармакокинетическим характеристикам. В зависимости от способности растворяться в жирах БАБ делятся на жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). Жирорастворимые препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно–кишечном тракте, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, что обусловливает, в частности, их кардиопротективное действие. Липофильность определяет способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными b₁–адренорецепторами, а следовательно – влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение тонуса вагуса под влиянием липофильных БАБ играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Водорастворимые БАБ в меньшей степени способны связываться с тканевыми структурами и не проникают через гематоэнцефалический барьер, мало метаболизируются в печени и выделяются в основном почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы.

Биодоступность лекарственных препаратов зависит от уровня абсорбции для водорастворимых и метаболизма при первичном прохождении через печень для липофильных БАБ. Биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%.

Бисопролол обладает свойством амфифильности – способности растворяться как в липидах, так и в воде. После перорального приема бисопролол почти полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Абсолютная биодоступность препарата составляет 88–90%, что говорит об очень незначительном эффекте прохождения через печень [4]. Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, ведет к образованию биологически неактивных метаболитов и не зависит от генетически детерминированного полиморфизма окисления [4,5]. Связывание бисопролола с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет примерно 35%, достоверных изменений этого показателя у пациентов с нарушенной функцией почек и печени не обнаружено [6]. Абсорбция и биодоступность препарата в дозовом интервале от 2,5 до 100 мг в сутки остаются стабильными. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [4,7]. Клиренс бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками. Почками в неизмененном виде выводится примерно 50% препарата, остальные 50% превращаются в неактивные метаболиты [4,5]. При нарушении функции почек скорость выведения бисопролола зависит от клиренса креатинина, но лишь при тяжелой почечной недосточности и анурии отмечалось увеличение периода полувыведения препарата с 10,0 до 18,5 часов [6]. Не отмечено значимых фармакокинетических взаимодействий бисопролола с другими лекарственными препаратами [8,9,10]. Биодоступность бисопролола практически не меняется в зависимости от приема пищи [2,3]. Особенности метаболизма бисопролола (Конкора) определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами, высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, патология периферических артерий, ХОБЛ.

Показания к применению b-адреноблокаторов

Современные показания к назначению БАБ при патологии сердечно–сосудистой системы очень широки. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию БАБ применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов, особенно в тех случаях, когда приступы стенокардии напряжения развиваются на фоне тахикардии и гипертензии. БАБ показаны больным с острыми формами ИБС – нестабильной стенокардией и ИМ, применяются для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. БАБ обладают выраженным гипотензивным действием и поэтому применяются для лечения АГ. Несмотря на то, что в последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые классы препаратов, БАБ наряду с диуретиками по–прежнему занимают лидирующее положение среди антигипертензивных лекарственных средств. Одним из основных показаний к применению БАБ является аритмия. Составляя самостоятельный класс антиаритмических препаратов, БАБ применяются для лечения разнообразных нарушений ритма сердца желудочкового и наджелудочкового происхождения, а также для контроля ЧСС у больных с мерцательной аритмией. В последние годы БАБ стали применяться для лечения ХСН. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца под влиянием БАБ не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с ХСН. Наиболее широкое применение в лечении сердечно–сосудистых заболеваний нашли БАБ, обладающие продолжительным периодом полувыведения, липофильностью, высокой кардиоселективностью, к которым относятся такие препараты, как бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат.

b-адреноблокаторы в лечении больных инфарктом миокарда

При назначении в первые часы ИМ БАБ могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Лечение БАБ больных, перенесших ИМ, приводит к значимому снижению смертности, главным образом за счет уменьшения риска внезапной смерти, связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. Доказано благоприятное влияние на прогноз следующих БАБ: селективных метопролола и бисопролола, неселективных тимолола, пропранолола и карведилола [11]. Все БАБ с доказанным влиянием на смертность и риск внезапной смерти являются липофильными. В экспериментах на животных показано, что именно липофильные БАБ, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают опосредованное активирующее влияние на вагус. Этот эффект чрезвычайно важен для предотвращения фибрилляции желудочков и внезапной смерти у пациентов групп высокого риска [12]. БАБ, обладающие преимущественным влиянием на b₁–адренорецепторы, реже вызывают побочные эффекты, поэтому для вторичной профилактики ИБС предпочтительным считается назначение липофильных селективных БАБ. В соответствии с современными рекомендациями, БАБ при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Основанием для этой рекомендации послужили данные о том, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [13,14,15].

Однако исследования последних лет показали, что не более трети больных ИМ действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают БАБ при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [16,17]. Главной причиной недостаточного использования БАБ являются избыточные, неоправданные опасения развития побочных эффектов терапии. Так, в исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было выявлено, что только 34% из 201752 больных ИМ, выписанных из стационаров, получали БАБ. Как и ожидалось, частота назначения БАБ была меньше у больных пожилого возраста, пациентов с ХСН, низкой фракцией выброса левого желудочка, ХОБЛ, СД. Через 2 года у пациентов, не имевших осложнений ИМ и получавших БАБ смертность была на 40% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими БАБ. На те же 40% снижалась смертность у пациентов с ИМ без волны Q и у больных с сопутствующей ХОБЛ. У наиболее тяжелых больных (старших возрастных групп, при фракции выброса левого желудочка менее 20%), получавших БАБ, относительная редукция риска смерти была менее выраженной, но, учитывая высокий уровень смертности в этих подгруппах, абсолютное снижение ее было таким же, как и у больных без дополнительных факторов риска [18]. Сходные результаты были получены и в других исследованиях [19,20].

Нередко основанием для неприменения БАБ после ИМ является наличие СД. С одной стороны, это оправдано, т.к. БАБ могут усугублять состояние гипогликемии и нивелировать ее клинические проявления. С другой стороны, в ряде исследований убедительно показано, что применение БАБ у пациентов с СД более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД. Так, у пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение 1 года после ИМ была вдвое ниже, чем среди больных с СД, которым не назначались БАБ [21]. Аналогичный вывод был сделан и по результатам длительного применения БАБ после развития ИМ у больных пожилого возраста [22]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение БАБ позволяет снизить смертность в течение года на 40%, в том числе и у больных с СД [23] Таким образом, опасение развития побочных эффектов не должно ограничивать использование БАБ у больных, перенесших ИМ.

В остром периоде ИМ для парентерального введения применяются метопролол, атенолол или БАБ сверхкороткого действия эсмолол. В последующем для приема внутрь обычно назначается метопролол. Очевидно, что из соображений безопасности, особенно у пациентов высокого риска, с сопутствующими заболеваниями бронхо–легочной системы, СД, поражением периферических артерий, наиболее привлекательными выглядят высокоселективные БАБ. Безопасность и эффективность бисопролола (Конкора) в остром периоде ИМ оценивалась в двух пилотных исследованиях. Бисопролол вводился внутривенно в сроки от 6 часов до 3–х суток от развития ИМ, в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки с последующим пероральным приемом в максимальной дозе 10 мг в сутки. Была показана гемодинамическая безопасность и хорошая переносимость такого режима дозирования [24].

b-адреноблокаторы в лечении больных стабильной стенокардией

Кардиопротекторное, антиишемическое и антиангинальное действие БАБ реализуется в основном за счет блокады b₁–адренорецепторов миокарда. Снижение сократимости сердечной мышцы и АД, уменьшение ЧСС приводят к снижению потребления кислорода миокардом, а увеличение времени диастолической перфузии, перераспределение коронарного кровотока в сторону субэндокардиального отдела, торможение стимулированной катехоламинами агрегации и адгезии тромбоцитов, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо способствуют улучшению доставки кислорода к миокарду.

Влияние БАБ на прогноз у больных стенокардией без ИМ в анамнезе изучено недостаточно полно. Во всяком случае, улучшение прогноза этой категории больных под влиянием БАБ не считается абсолютно доказанным. Однако больным стенокардией без предшествующего ИМ при отсутствии противопоказаний БАБ рекомендованы в качестве начальной терапии для предотвращения ИМ, смерти и разрешения симптоматики (класс показаний I, уровень В) [25]. Наиболее эффективны БАБ в предотвращении ангинозных атак и уменьшении выраженности ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения. В случаях значимой динамической коронарной обструкции БАБ могут оказаться неэффективными или привести к усугублению симптоматики вследствие стимуляции a-адренорецепторов и провокации коронароспазма. Несмотря на то, что убедительных данных в пользу преимуществ какого–либо БАБ нет, в клинической практике предпочтение отдается липофильным препаратам без внутренней симпатомиметической активности, а также соединениям с большой продолжительностью действия, за счет которой обеспечивается более надежная антиишемическуая защита в течение суток.

В плацебо–контролируемом исследовании ASIST было продемонстрировано выраженное снижение частоты эпизодов ишемии миокарда и сокращение общей длительности ишемии миокарда по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне лечения атенололом в дозе 100 мг в день. Через год в основной группе число смертей, ИМ, госпитализаций, эпизодов нестабильной стенокардии или операций реваскуляризации оказалось достоверно меньше, чем в контрольной группе [26].

В исследовании TIBBS [27] оценивалось влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных стабильной стенокардией с верифицированной при проведении тредмил–теста и суточного мониторирования ЭКГ ишемией миокарда в сравнении с лечением нифедипином. Через 4 недели лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4, общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин, достоверно (на 135) уменьшилось количество ишемических атак в ранние утренние часы. Кроме этого, в исследовании TIBBS были получены очень важные данные о влиянии непосредственных результатов лечения на прогноз больных стенокардией. Оказалось, что риск смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, необходимость проведения операций реваскуляризации прямо коррелировали с исходным количеством и продолжительностью эпизодов ишемии миокарда. Еще более тесно исходы ИБС зависели от эффективности фармакотерапии: пациенты, у которых полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели достоверно более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Таким образом, в исследовании TIBBS продемонстрирована не только антиишемическая эффективность бисопролола (Конкора), но и положительное влияние этого препарата на прогноз больных стенокардией.

В двойном слепом перекрестном исследовании было показано, что бисопролол в дозе 10 мг/сут обладает достоверно большей антиангинальной эффективностью, чем изосорбид–динитрат в дозе 60 мг/сут. Только лечение бисопрололом приводило к уменьшению индекса «пульс–давление» и увеличению объема выполненной работы во время пробы на велоэргометре. Бисопролол не только более значимо уменьшал количество приступов стенокардии напряжения, но и вызывал меньше побочных эффектов, чем изосорбид–динитрат [28]. Эти данные подтвердили возможность и целесообразность применения БАБ в режиме монотерапии у больных со стенокардией напряжения. В другом исследовании монотерапия бисопрололом приводила к уменьшению количества ангинозных приступов у 89% и их полному исчезновению у 56% пациентов со стенокардией напряжения. Эффект терапии не зависел от возраста и курения. Побочные эффекты, связанные с избыточной b-блокадой, развились лишь у 5,1% больных [29]. Меньшее количество побочных эффектов и большая эффективность БАБ были отмечены и при сравнении бисопролола с нифедипином, равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином [30]. Следует особо отметить увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом, тогда как нифедипин не оказывал влияния на этот прогностически значимый показатель [27].

Применение b-адреноблокаторов для снижения риска сосудистых катастроф при некардиальных хирургических операциях

Способность БАБ уменьшать периоперационный риск сердечно–сосудистых осложнений при некардиальных операциях хорошо известна и является проявлением кардиопротективных свойств этой группы лекарственных средств. Первые данные были получены в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании эффективности атенолола у пациентов высокого риска. Частота периоперационных ишемических эпизодов была достоверно меньше в группе атенолола по сравнению с группой плацебо [31], хотя не было отмечено уменьшения риска периоперационных ИМ и снижения сердечно–сосудистой смертности [32]. В настоящее время назначение БАБ рекомендуется пациентам с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений перед полостными и ортопедическими операциями.

Недавно Poldermans и соавт. [33] опубликовали результаты исследования эффективности бисопролола при плановых операциях на крупных сосудах у пациентов с факторами риска сердечно–сосудистых осложнений (ХСН, перенесенный ИМ, стенокардия, СД, возраст старше 70 лет) и индуцируемой добутамином ишемией миокарда. Лечение начиналось по крайней мере за 7 дней до операции и продолжалось в течение месяца после операции. Применение бисопролола (Конкора) приводило к снижению риска периоперационного ИМ и смерти от сердечно–сосудистых причин на 91%. В группе плацебо частота сосудистых катастроф в течение месяца после вмешательства составила 34%, что свидетельствует о включении в исследование пациентов высокого риска. Протективное действие бисопролола сохранялось в течение 2 лет наблюдения, хотя не было отмечено увеличения эффекта при продлении лечения. Через 2 года после операции суммарная частота смертей от сердечно–сосудистых причин и нефатальных ИМ в группе бисопролола была в 3 раза меньше в сравнении с группой плацебо (12% против 32%, р=0.025).

b-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности

Активация симпатической нервной системы при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Постоянная и чрезмерная симпатоадренергическая активация приводит к устойчивому повышению уровня норадреналина, даун–регуляции b₁–адренорецепторов. Устойчивое повышение уровня норадреналина в плазме сопряжено с кардиотоксическим действием и ухудшением прогноза больных с ХСН. БАБ ингибируют неблагоприятные повреждающие эффекты избыточной и длительной активации симпатической нервной системы.

К настоящему времени завершено более 20 плацебо–контролируемых клинических исследований БАБ в лечении с ХСН II–IV ф.к. NYHA на фоне систолической дисфункции левого желудочка как ишемического, так и неишемического генеза, в которых участвовали более 10000 пациентов. Продемонстрировано существенное уменьшение смертности и заболеваемости пациентов с ХСН на фоне длительного лечения b₁–селективными препаратами метопролола сукцинатом и бисопрололом, а также неселективным b- и a₁–адреноблокатором карведилолом. В связи с тем, что результаты лечения препаратами, существенно различающимися по своим фармакологическими характеристикам, оказались близки, предполагается, что главным механизмом, определяющим эффективность лечения, является блокада b₁–адренорецепторов. Лечение БАБ приводит к уменьшению смертности как от всех, так и от сердечно–сосудистых причин, снижению потребности в госпитализациях, уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН, улучшению функционального статуса и качества жизни больных.

Вместе с тем внедрение БАБ в практику лечения пациентов с ХСН происходит медленно и с определенными трудностями, что заставляет более подробно рассмотреть результаты выполненных исследований. Основную доказательную базу для назначения БАБ пациентам с ХСН составляют данные, которые были получены в исследованиях MERIT–HF, CIBIS II, COPERNICUS.

В исследованиях MERIT–HF и CIBIS II [34,35] на фоне лечения больных с ХСН соответственно метопролола сукцинатом и бисопрололом было достигнуто снижение летальности на 34%. Лечение бисопрололом сопровождалось достоверным снижением смертности по сравнению с плацебо (11,8% и 17,3%, р<0, 0001) независимо от дозы исследуемого препарата. Относительный риск внезапной смерти на фоне лечения БАБ снизился на 41% в исследовании MERIT–HF и на 44% в исследовании CIBIS II (3,6% в группе бисопролола и 6,3% в группе плацебо, p=0,0011), в основном за счет предотвращения фибрилляции желудочков. При мета–анализе исследований CIBIS и CIBIS II [36] было продемонстрировано достоверное (на 43%) уменьшение риска внезапной смерти в ночные часы, во время сна (1,6% в группе плацебо против 0,6% на фоне лечения бисопрололом). При анализе в подгруппах не было выявлено влияния на результаты лечения этиологии ХСН, пола, возраста, исходного значения фракции выброса левого желудочка и функционального класса ХСН. Не влияла на прогноз и исходная частота сердечных сокращений, однако большее уменьшение риска смерти было отмечено в случае замедления ритма сердца на фоне лечения. Лечение бисопрололом приводило к достоверному уменьшению потребности в госпитализациях из–за декомпенсации ХСН по сравнению с плацебо (33% и 39% соответственно, p=0,0006). Частота связанных с лечением побочных эффектов, таких как брадикардия, гипотензия, головокружение и слабость, была несколько выше в группе бисопролола. В то же время доля пациентов, отказавшихся от продолжения лечения из–за развития нежелательных побочных реакций и непереносимости терапии, была одинаковой и составляла 15% в каждой группе больных. Следует отметить, что в 81% случаев прекращение лечения было связано не с медицинскими обстоятельствами, а с решением пациента прекратить участие в исследовании.

Считается, что от 70 до 80% больных с ХСН не имеют противопоказаний к лечению БАБ и должны получать препараты этой фармакологической группы. Наибольшие трудности и опасения вызывает у клиницистов назначение БАБ пациентам с тяжелой дисфункцией миокарда или дополнительными отягощающими факторами. Из 1327 больных, получавших бисопролол в исследовании CIBIS II, 986 имели исходно ХСН III–IV ф.к. NYHA. Из них более половины (564 больных) смогли принимать 10 мг бисопролола в сутки, у 152 была достигнута доза 7,5 мг и у 176 больных – 5 мг в сутки. Прекратить лечение бисопрололом пришлось у 194 пациентов. У пациентов старших возрастных групп, больных с сопутствующим СД, ХПН, получавших лечение по поводу сопутствующих заболеваний, были получены те же результаты, что и в целом в исследовании. Так, у пациентов моложе 71 года лечение бисопрололом приводило к уменьшению смертности до 11% по сравнению с 16% в группе плацебо, а у больных старше 71 года – с 23% до 16% соответственно. Относительный риск смерти на фоне лечения бисопрололом в двух этих возрастных подгруппах не различался (0,69 и 0,68) [35,36].

b-адреноблокаторы и нарушения ритма сердца

БАБ являются средствами выбора в лечении наджелудочковых и желудочковых аритмий. БАБ эффективны при всех состояниях, сопровождающихся увеличением частоты синусового ритма (стресс, тиреотоксикоз). В соответствии с современными представлениям и одной из главных задач лечения больных с постоянной формой фибрилляции предсердий является контроль ЧСС. В этом случае БАБ эффективно уменьшают частоту желудочковых сокращений за счет увеличения рефрактерного периода атрио–вентрикулярного соединения. Достижение устойчивой нормосистолии обеспечивает пациентам с мерцательной аритмией такое же качество жизни, как и удержание синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов. При сравнении эффективности антиаритмического препарата III класса соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составляла 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне лечения соталолом в 3,1% случаев развилась желудочковая тахикардия типа «пируэт». Проаритмического действия бисопролола выявлено не было. Таким образом, бисопролол (Конкор), не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасен [37].

В отличие от сердечных гликозидов БАБ позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках. От антагонистов кальция их выгодно отличает меньший риск побочных эффектов и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Примерно у 15–30% больных с систолической дисфункцией ЛЖ имеется фибрилляция предсердий, и частота выявления мерцательной аритмии увеличивается параллельно нарастанию тяжести ХСН [38]. БАБ могут и должны назначаться пациентам с фибрилляцией предсердий и сниженной фракцией выброса левого желудочка, тогда как применение антагонистов кальция в этих группах больных противопоказано.

Особенно важное значение БАБ приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный ИМ, ХСН, АГ). F.A. McAlister и K.K. Teo опубликовали данные мета–анализа результатов лечения жизнеопасных желудочковых аритмий у более 50000 больных с высоким риском внезапной смерти, в котором было показано достоверное и значительное снижение риска ее возникновения на фоне терапии БАБ [39]. По данным другого мета–анализа, снижение сердечной смертности у больных с высоким риском внезапной смерти на фоне лечения БАБ составило 30–50% и оказалось большим, чем при использовании ингибиторов АПФ [40]. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные БАБ [12]. В исследовании CIBIS II была продемонстрирована способность бисопролола достоверно снижать риск внезапной смерти у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН [35,36].

b-адреноблокаторы в терапии артериальной гипертензии

БАБ наряду с тиазидными диуретиками являются препаратами первого выбора в лечении АГ. Эффективно снижая АД, БАБ уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка. Механизм снижения АД при лечении БАБ не до конца понятен. Имеют значение центральное угнетение симпатического тонуса, уменьшение ЧСС и сердечного выброса, снижение сократимости миокарда, снижение уровней ренина и ангиотензина, повышение уровня простагландинов плазмы. Основные ограничения в использовании БАБ при лечении АГ связаны с опасениями развития негативных метаболических эффектов – увеличения инсулинорезистентности, повышения уровня липидов в плазме крови и ухудшения в течении сопутствующих ХОБЛ, заболеваний периферических артерий, ХСН. Лучшим выбором, особенно для лечения пациентов с сопутствующей патологией, являются селективные b₁–адреноблокаторы (бисопролол, бетаксолол, метопролол), так как риск развития нежелательных побочных эффектов при их назначении минимален. Селективные и неселективные b-адреноблокаторы близки по своей гипотензивной эффективности, хотя увеличение селективности может, по–видимому, приводить к усилению гипотензивного действия за счет вазодилатации, опосредованной стимуляцией b₂–адренорецепторов периферических артерий и менее выраженному повышению АД при стрессе или курении. Так, при 24–часовом мониторировании АД было выявлено большее снижение систолического и диастолического давления в дневные и ночные часы при сохранении суточных колебаний давления на фоне лечения бисопрололом по сравнению с атенололом. Особенно выраженными были различия уровней АД в ранние утренние часы, что связано с фармакокинетическими преимуществами бисопролола [41]. Важным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений является систолическая АГ, особенно у пожилых пациентов. Показано снижение сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости у этой категории больных на фоне лечения диуретиками и/или БАБ [42]. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола с гидрохлортиазидом (2,5 мг и 6,25 мг соответственно) в лечении систолической гипертензии у пациентов старше 60 лет была продемонстрирована в исследовании A. Benetos с соавт. [43]. Назначение этой низкодозовой комбинации в течение 12 недель приводило к несколько более выраженному снижению систолического/диастолического давления, чем лечение амлодипином в дозе 5 мг в сутки (–20,0/–4,5 мм рт.ст. и –19,6/–2,4 мм рт.ст., соответственно). Побочные реакции развивались с одинаковой частотой в обеих подгруппах.

АГ в 2 раза чаще встречается при СД, чем в целом в популяции. От 60 до 80% больных СД 2 типа имеют АГ. 2/3 пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений. Инсулинорезистентность и хроническая гиперинсулинемия стимулируют активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса, ЧСС и уровня АД в покое, потерей ночного снижения АД. Избыточная продукция норадреналина при СД, увеличение его концентрации в плазме вызывают стимуляцию апоптоза и некроза кардиомиоцитов, снижение порога фибрилляции желудочков, предрасполагают к повреждению сосудов, увеличивают вероятность развития атеромы и разрыва бляшки. Кроме того, норадреналин стимулирует высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек. Эффективность БАБ в лечении пациентов с АГ и СД объясняется способностью препаратов воздействовать на эти патогенетичекие механизмы. В исследовании UKPDS было подтверждено, что полезные эффекты гипотензивного лечения у больных без СД распространяются и на группу больных с СД [44]. Неожиданным и важным оказался тот факт, что БАБ атенолол был столь же эффективен в снижении АД и уменьшении риска всех фатальных и нефатальных диабетических осложнений, как ингибитор АПФ каптоприл. В группе лечения БАБ наблюдалась тенденция к уменьшению частоты всех осложнений СД, смерти от СД, общей смертности, ИМ, инсультов, поражений периферических артерий, микроваскулярных осложнений [45]. Абсолютно показано назначение селективных БАБ больным СД, перенесшим ИМ. В этой группе больных очень высокого риска терапия БАБ приводит к снижению летальности на 40–45%, в то время как у больных ИМ без СД– на 23% [21,23]. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности у больных с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и СД на фоне лечения БАБ было продемонстрировано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study). Из 272З больных с СД 2 типа 911 получали БАБ в течение 3 лет наблюдения. В этой группе общая смертность была на 44%, а смертность от сердечно–сосудистых причин на 42% меньше по сравнению с плацебо [46]. Следует отметить, что пациенты с СД, получавшие БАБ, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем больные, не получавшие БАБ. В лечении больных с сопутствующим СД оптимальным представляется выбор высокоселективных БАБ, так как адекватная b-блокада вносит вклад в предотвращение микро– и макрососудистых осложнений, а селективность обеспечивает метаболическую нейтральность и уменьшает вероятность побочных реакций, особенно у больных с инсулинзависимым СД. Эффективность бисопролола и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении больных АГ и СД подтверждена в клинических исследованиях. Так, при назначении бисопролола в дозе 5–10 мг в сутки в течение 24 недель не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также уровня инсулина плазмы после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД снижались статистически достоверно [47]. Неселективные БАБ могут замедлять возврат вызванного инсулином снижения уровня глюкозы крови к норме и способствовать повышению АД в период гипогликемии. В отличие от них селективные БАБ, такие как бисопролол (Конкор), не влияют на скорость возврата уровня глюкозы к норме у больных СД на фоне терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами [48].

Еще одно широко распространенное опасение, ограничивающее назначение БАБ – усугубление дислипидемии. Неселективные БАБ действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражен