Блокаторы АТ<sub>1</sub>–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: в фокусе – лозартан

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 12.02.2010 стр. 149
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Ершова Е.К. Блокаторы АТ<sub>1</sub>–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: в фокусе – лозартан // РМЖ. 2010. №3. С. 149

Во всех развитых странах основной причиной смертности населения являются хронические неинфекционные заболевания [1], среди которых лидируют сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ). В Россия сложилась крайне неблагоприятная ситуация: по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [2]. Среди важных причин этого явления – высокая распространенность факторов сердечно–сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии (АГ) [3]. По данным Росстата за 2008 год, 30 млн. наших соотечественников страдают АГ, а это 21% всего населения.

Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых – до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) – 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией – 125/75 мм рт.ст.
Эксперты Всемирной Организации Здравоохране­ния и Международного общества по гипертензии (1999), эксперты Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003), а также эксперты США (2003) считают, что в настоящее время лишь пять классов антигипертензивных препаратов подходят для длительной терапии артериальной гипертензии, а именно: 1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; 2) b–адреноблокаторы; 3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ); 4) ан­тагонисты кальция (длительного действия); 5) блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (БРА).
БРА – но¬вое поколение антигипертензивных ле­карственных средств; стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов. Несмотря на распространенное мнение, первым был синтезирован вовсе не иАПФ, а БРА саралазин [D. Pals с соавт.]. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует, как конкурентный ингибитор АТ–рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект зачастую не¬предсказуем. Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был иАПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. БРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в 1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь – среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.
Второй препарат в группе БРА – лозартан был синтезирован лишь в конце 90–х годов XX века [D. Carini, J. Duncia]. Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ1–рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, но лозартан (Лориста) сейчас является изученным и широко применяемым препаратом.
Общеизвестно, что ведущим звеном в патогенезе развития АГ является чрезмерная активация ренин–ан­гиотенз–альдостероновой системы (РААС). У БРА два основных механизма воздействия на РААС – прямой и косвенный (опосредованный).
Прямой механизм обусловлен ослаблением негативных эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1–ангиотензиновыми рецепторами, локализованными в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Это в первую очередь – вазоконстрикция, стимуляция образования вазоактивных веществ (вазопрессина, эндотелина, катехоламинов, альдостерона, кортизола) и ренина за счет спазма почечных артериол, ремоделирование сердца и сосудов вследствие пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия миокарда, пролиферация клеток мезангия почечных клубочков и др.
Косвенный механизм фармакологических эффектов БРА связан с реактивной гиперренинемий и компенсаторным повышением образования ангиотензина II, которые вызывают дополнительную стимуляцию АТ2–ангиотензиновых рецепторов, широко представленных в организме – в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, органах репродукции (яичники, матка), которые опосредуют многие полезные эффекты, а именно: вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, высвобождение оксида азота и простациклина, натрийуретическое действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей, стимуляция апоптоза.
Поэтому БРА выигрывают перед иАПФ, действие которых не является специфичным – иАПФ, блокируя образование АТII, устраняют эффекты стимуляции как АТ1–, так и АТ2–ре¬цеп¬торов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТII, опосредованные через АТ2–рецепторы. Таким образом, в сравнении с иАПФ БРА обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, обладают органопротективным эффектом, не влияют на активность других нейро–гуморальных систем, что объясняет лучшую переносимость БРА. Ведь действие иАПФ опосредуется через АПФ, который, с одной стороны, блокирует образование АТII, а с другой – представляет собой кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. Поэтому при применении иАПФ блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилатирующих простагландинов (ПГЕ, ПГI) и оксида азота (NО) – модулятора эндотелиальной функции. Именно с этим механизмом связано развитие наиболее значимых побочных эффектов иАПФ – кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. Кроме того, брадикинин является мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию. Его накопление вызывает выраженное снижение тонуса выносящих почечных артериол, что может привести к уменьшению внутриклубочкового давления фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации. В отличие от иАПФ БРА практически не влияют на тонус выносящих почечных артериол. БРА обладают специфичным действием и блокируют только биологические эффекты АТII, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает их переносимость. Кроме того, в отличие от ингибиторов АПФ антагонисты АТ1–ре¬цепторов не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5%). АРА имеют нейтральный метаболический профиль: не влияют на метаболизм липидов и углеводов. В отношении этих препаратов не отмечен синдром отмены [4–6]. Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки), возникающий при приеме ингибиторов АПФ и обусловленный резким гемодинамическим эффектом, у АРА менее выражен (частота гипотонии менее 1%).
АРА отличаются высокой степенью селективности к АТ1–рецепторам по сравнению с АТ2–рецепторами (по­казатель АТ1–селективности составляет 10000–30000:1). Степень сродства к АТ–рецепторам очень высокая именно у лозартана (Лориста). Именно столь высокая степень его аффинитета в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II делает данный лекарственный препарат наиболее предпочтительным, т.к. обеспечивает пролонгацию эффекта препарата, практически полностью исключает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и минимизирует развитие негативных эффектов ангиотензина II, обеспечивая стабильный дозозависимый гипотензивный эффект препарата [7].
Благодаря наличию активного метаболита – неконкурентного антагониста лозартан относится к группе неконкурентных антагонистов. Кроме того, лозартан, являясь «пролекарством» (которым, кроме него является лишь кандесартан), обладает всеми их преимуществами: направленная доставка лекарств, отсроченность, пролонгация эффекта и минимизация побочных эффектов. Частота развития кашля в плацебо–контро¬ли¬руе¬мых клинических исследованиях АРА составляет от 1% (валсартан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (лозартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.
Гипотензивное действие лозартана и других сартанов напрямую вытекает из механизма действия, и поэтому АГ является первым и одним из основных показаний к применению БРА. Самое главное преимущество БРА – это значительно лучшая переносимость. Они гораздо реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию. Чаще всего сартаны сравнивают по эффективности с их основными конкурентами по действию на РААС – ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт. (2008) [8], показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и иАПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий при развитии основных сердечно–сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и иАПФ по влиянию на качество жизни, уровень липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов – иАПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека.
Большой доказательной базой на сегодняшний день обладает препарат лозартан.
Первым и чрезвычайно важным исследованием, подтверждающим огромные возможности класса cартанов, стало исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [9]. В исследовании LIFE приняли участие 9193 пациента (4963 из которых были женщины) в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160–200 мм рт.ст. плюс с наличием ЭКГ критериев ГЛЖ. Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали ли¬бо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью добавления 12,5 мг гипотиазида и последующим увеличением дозы препаратов до достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5–летнего наблюдения у лозартан–ле¬чен¬ных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%–е снижение основных сердечно–сосу¬ди¬стых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25%–м раз¬личием в частоте инсультов. Организаторы исследования в качестве главного объяс¬нения этого феномена приводят такие аргументы, как наличие у БРА специфических протективных тканевых эффектов, не связанных с уровнем АД, а также с большей степенью регресса гипертрофии ЛЖ на фоне приема лозартана (р<0,0001 для индекса Соколо¬ва–Лайона и для Корнельского произведения) [9]. Это вполне вероятно, так как известно, что гипертрофия ЛЖ является независимым серьезным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений [10]. Но не менее важным выглядит еще одно объяснение более высокой степени клинической эффективности лозартана, в том числе и в отношении способности снижать степень гипертрофии ЛЖ.
Под органопротекцией традиционно понимается торможение гипертрофии и ремоделирования ЛЖ, предотвращение и торможение прогрессирования микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ без СД 2 типа, предотвращение и замедление прогрессии протеину¬рии и хронической почечной недостаточности у больных АГ с СД 2 типа, а также предотвращение нарушений внутримозговой гемодинамики и связанных с этим дегенеративных процессов в ткани головного мозга. Когда же понятие органопротекции распространяют на сосудистое русло, обычно имеют в виду торможение прогрессии атеросклероза. Инволютивные склеродегенеративные изменения и атеросклеротическое поражение эластических сосудов являются главными причинами повышения жесткости сосудистого русла, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости прямой и отраженной от периферии пульсовых волн. Прежде­вре¬менное (не в диастолу, а уже в систолу) возвращение отраженной пульсовой волны, как известно, приводит к увеличению систолического АД и, соответственно, к снижению диастолического АД. След¬ствием этого является увеличение пульсового АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно–сосудистых осложнений. Высокое пульсовое АД приводит к гипертрофии ЛЖ и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и резистивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов, а также не способствует сохранению стабильного кровотока на уровне микроциркуляции.
В субисследовании, проведенном в рамках исследования LIFE, с помощью усовершенствованного метода сфигмографии было показано, что лозартан снижает систолическое АД в аорте на 40 мм рт.ст., а атенолол на 28 мм рт.ст. Также впечатляющей выглядит разница и в степени снижения пульсового АД в аорте – 28 и 11 мм рт.ст. соответственно [11]. Таким образом, лозартан способен уменьшать величину отраженной от периферии пульсовой волны и улучшать упруго–эла¬сти¬ческие свойства сосудов – иными словами, выступать в качестве истинного органопротектора сосудистой стенки. Кроме того, на фоне приема лозартана у больных с ГЛЖ уменьшалась частота развития фибрилляции предсердий, что объяс-няется замедлением ремоделирования миокарда ЛЖ, а также антифибротическим и антипролиферативным действием лозартана на кардиомиоциты предсердий. Исследование LIFE продемонстрировало также уменьшение частоты возникновения новых случаев СД 2 типа (на 25%) и снижение выраженности инсулинорезистентности при лечении лозартаном.
Стоит отметить, что их всех БРА только лозартан с доказанной эффективностью значительно увеличивает экскрецию мочевой кислоты (до 300%), что делает привлекательным его применение у пациентов с подагрой [12]. Также гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска CCЗ. Лозартан обеспечивает максимальную экскрецию мочевой кислоты – 50–100 мг/сут., затем следует валсартан (80–160 мг/сут.), ирбесартан (150–300 мг/сут.) и кандесартан (8–16 мг/сут.). Сижение концентрации мочевой кислоты (МК) в крови у больных АГ может иметь благоприятный эффект в плане снижения вероятности повреждения тубулоинтерстиция почек. В эксперименте было показано, что лозартан обладает способностью блокировать переносчик уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев. Клинически урикозурический и гипоурикемический эффекты лозартана описаны весьма убедительно [13], в том числе и в отношении ситуаций, когда повышение концентрации МК происходило на фоне применения гидрохлоротиазида [14]. По¬след¬ний факт весьма важен, поскольку тиа¬зид¬ные диуретики являются основным элементом комбинированной терапии АГ (в том числе и в комбинации с лозартаном) у абсолютного большинства больных, а это в основном пожилые люди. В исследовании ELITE у пожилых больных сердечной недостаточностью лозартан снижал уровень МК на 10% от исходного уровня [15].
Выраженный нефропротективный эффект лозартана был доказан еще в одном крупном исследовании – RENAAL (n=1513). Оценивалась эффективность лозартана у пациентов с АГ, СД 2 типа и диабетической нефропатией. В результате приема лозартана (50–100 мг в сутки) на 25% снижался риск удвоения плазменной концентрации креатинина и на 28% снижался риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Кроме того, по сравнению с группой плацебо в группе лозартана статистически достоверно снижался уровень протеинурии и частота первичной госпитализации [16].
В исследовании JLIGHT сравнивался гипотензивный эффект лозартана и амлодипина у пациентов с ХПН. В результате оба препарата одинаково снижали АД, но лозартан статистически достоверно снижал суточную протеинурию. За¬служи¬вает внимания тот факт, что при дозировке амлодипина 2,5–5 мг в сутки суточная дозировка лозартана достигала 1000 мг, но при этом у пациентов, получающих лозартан, не отмечалось побочных эффектов или субъек¬тивно плохой переносимости [17].
В небольшом рандомизированном исследовании COOPERATE (2003) сравнивались длительные эффекты БРА лозартана (100 мг/сут.) и ингибитора АПФ трандолаприла (3 мг/сут.) при назначении в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом 263 больным с недиабетической нефропатией и почечной недостаточностью. Неблагоприятные комбинированные исходы с одинаковой частотой (по 23%) наблюдались среди больных, получавших АТ1–блокатор или ингибитор АПФ в качестве монотерапии, но лишь у 11% больных, получавших комбинированную терапию. Это указывает на то, что при болезнях почек недиабетического происхождения комбинация БРА и иАПФ более эффективно тормозит прогрессирование почечной недостаточности, чем каждый из этих препаратов по отдельности.
Таким образом, за свой относительно короткий период применения БРА зарекомендовали себя, как незаменимые препараты при лечении такого социально значимого заболевания, как артериальная гипертензия. Их действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС, органопротективным эффектом, благоприятным метаболическим профилем и профилем безопасности. Достойным представителем группы является лозартан, а среди представителей лозартана на фармацевтическом рынке в РФ – препарат Лориста, выпускаемый компанией «КРКА» (Словения). Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования лозартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи.

Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно–сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002;2:стр.3–7.
2. WHO/Europe, HFA Database, June 2002.
3. Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А., Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты. РМЖ №20, 2006г., стр.1423–1428.
4. Timmermans РВ, Smith RD. Angiotensinll receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. EurHear J 1994; 15 (suppl.D):79–87.
5. Mimran A, Ribstein J. Angiotensin receptor blockers: pharmacology and clinical significans. J Am Soc Nephrol l999;10:S273–7.
6. Csaika C, Buclin T, Brunner HR, Biollaz J. Pharmacokinetic–pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin Pharmacokinet 1997;32:1–29.
7. Spinar J, Vitovec J, Soucek M, Dusek L, Pavlik T, CORD: Comparison of Recommended Doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Int J Cardiol. 2009 Mar 16
8. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. //Ann Intern Med. 2008– January 1 148 P. 16–29.
9. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet.– 2002– 359(9311) – P. 995–1003.
10. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J. 2000; 140 (6): P. 848–856.
11. Nichols W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens. 2005;18 (1 Pt 2):P.3–10.
12. Dang A., Zhang Y., Liu G., et al: Effects of losartan and irbesartan on serum uric asid in hipertensiv patients with hyperuricaemia in Chinese population. J hum Hypertense 2006; 20:45–49
13. Kamper A, Nielsen A. Uricosuric effect of losartan in patients with renal transplants. Transplantation. 2001;72 (4):671–674.
14. Many A, Hubel C, Roberts J. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol. 1996;174 (1 Pt 1):288–291
15. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть I. Клиническая фармакология и терапия. 2 003;12:15–19
16. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Grunfeld J–P, Keane WF, Kurokawa K, McGill JB, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Ribeiro AB, Schluchter MD, Snavely D, Zhang Z, Simpson R, Ramjit D, Shahinfar S: Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). JRAAS 2000;1:328–35
17. Iino Y, Hayashi M, Kawamura T, Shiigai T, Tomino Y, Yamada K, Kitajima T, Ideura T, Koyama A, Sugisaki T, Suzuki T, Umemura S, Kawaguchi Y, Uchida S, Kuwahara M, Yamazaki T: Renoprotective effect of losartan in comparison to amlodipine in patients with chronic kidney disease and hypertension – a report of the Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) study. Hypertens Res 2004;27:21–30

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak