Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: применение при артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 04.05.2000 стр. 583
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: применение при артериальной гипертонии // РМЖ. 2000. №13. С. 583

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РНПК Минздрава РФ, Москва




Артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Снижение повышенного артериального давления (АД) открывает реальные перспективы к уменьшению заболеваемости и смертности [2,12]. Несмотря на огромные усилия в выявлении и лечении АГ, контроль за АД у больных с этим заболеванием остается неудовлетворительным [2]. Большие надежды в достижении адекватного контроля за уровнем АД у многих больных возлагаются на препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Эта система в соответствии с современными представлениями играет важную роль в регуляции АД [4,5]. Ангиотензин II (АII), ключевой эффекторный гормон РАС, через вазоконстрикцию, увеличение посленагрузки, задержку натрия и воды повышает АД и способствует стабилизации АГ. Долгосрочные эффекты повышенного уровня АII, особенно в тканях, приводят к сердечному и сосудистому ремоделированию, поражению почек, что и увеличивает через органные нарушения риск сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности.

Два класса антигипертензивных средств, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов АТ1 (БАР), оказывают антигипертензивное действие путем ингибирования эффектов АII. Первые препятствуют переходу ангиотензина I в АII, а БАР ингибируют связывание АII с рецепторами АТ1. Ранее были детально рассмотрены предпосылки к созданию БАР, принципиальные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики этого нового класса [4]). В этой публикации представлены результаты клинического опыта использования БАР для снижения повышенного АД, их органопротективные свойства и ближайщие перспективы применения у больных с АГ.

Антигипертензивные механизмы БАР

Снижение повышенного АД на фоне применения БАР достигается несколькими путями. Основной из них – ослабление эффектов АII за счет блокады АТ1-рецепторов [6]. Это приводит к уменьшению артериальной вазоконстрикции и реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев, снижению внутриклубочкового давления, секреции альдостерона, эндотелина, аргинин-вазопрессина. В первые недели после назначения БАР снижение АД реализуется главным образом через этот механизм. Далее, при длительном применении, дополнительно включаются механизмы снижения кровяного давления вследствие блокады пролиферативных эффектов АII как в отношении сердечных, так и сосудистых гладкомышечных клеток. Предполагается, что они могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, уменьшая высвобождение норадреналина.

Дополнительно, антигипертензивное действие может быть реализовано через стимуляцию АТ2-рецепторов при избыточном вследствие блокады АТ1-рецепторов уровне АII. Второй тип АТ-рецепторов, как предполагают, может отвечать за вазодилатацию и подавление пролиферативных процессов [7].

Снижение повышенного АД является специфическим класс-эффектом всех клинически доступных в настоящее время БАР (сартаны – лосартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан), однако при реализации этого действия в силу особенностей строения молекул могут быть определенные различия. Например, экспериментальные исследования показали, что эпросартан в большей степени, чем другие БАР, может ингибировать симпатическую стимуляцию [8]. Это отличие может оказаться весьма полезным для использования этого препарата при лечении некоторых групп больных с АГ, хотя предварительно необходимо доказать клиническую значимость полученных экспериментальных данных.

По данным целого ряда крупных исследований, установлено, что БАР в виде монотерапии обеспечивают дозозависимое снижение АД у 50–70% больных с мягкой и умеренной АГ (I и II степень повышения АД по новой классификации ВОЗ). Рекомендуемые дозы для лечения АГ препаратов группы БАР представлены в табл. 1. Для всех представителей этого класса антигипертензивных средств, которые официально рекомендуются для назначения больным с АГ в качестве препаратов первого выбора [2,3], достаточно однократного приема, чтобы обеспечить снижение АД в течение суток (в отдельных случаях лосартан необходимо принимать 2 раза в день). В плацебо-контролируемом исследовании в условиях двойного слепого метода Т.Hedner и соавт. [9] установили, что эпросартан при режиме приема 200-400 мг 2 раза в сутки и 400-800 мг однократно обладает одинаковым антигипертензивным действием при равной переносимости.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается на 3–4-й неделе, а по некоторым данным, и позже, однако во многих случаях снижение АД можно наблюдать существенно раньше. Важно отметить, что БАР не нарушают физиологический ход кривой суточного (день-ночь) давления (рис. 1). Важной характеристикой действия БАР является тот факт, что для них нехарактерна ни гипотония первой дозы, ни резкий подьем АД после внезапной отмены препарата. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность и переносимость БАР у больных различного возраста, включая лиц старше 65 лет [10], пола и расовой принадлежности.

Эффективность в комбинации с другими антигипертензивными препаратами

Для достижения целевого снижения АД можно и нужно комбинировать БАР с другими препаратами. Достаточно хорошо изучены и эффективны сочетания БАР с тиазидовыми диуретиками и антагонистами кальция, при этом не только усиливается антигипертензивный эффект (количество ответивших больных увеличивается до 75–85%), но и удлиняется. В одном из исследований эпросартан в суточной дозе 400–600 мг снизил АД (по критерию «диастолическое АД менее 90 мм рт.ст. или снижение более чем на 10 мм рт.ст. от исходного») в конце монотерапии (12 нед) у 70% больных. Присоединение гипотиазида в дозе 12,5–25 мг позволило увеличить число ответивших на лечение необходимым снижением АД до 82% [11].

В других исследованиях комбинация эпросартана с нифедипином замедленного высвобождения увеличивала число больных, достигших нормализации АД с 55 до 87% [12].

Сопоставление с другими антигипертензивными препаратами

По антигипертензивной эффективности БАР сопоставимы с эталонными представителями других классов антигипертензивных препаратов: гидрохлортиазид 25 мг, атенолол 50–100 мг, амлодипин 5–10 мг, эналаприл 10–20 мг. В качестве примера можно привести сравнительное исследование эналаприла и эпросартана [12] у больных с различной тяжестью АГ (табл. 2).

Прямое сравнительное изучение влияния лосартана в дозе 50–100 мг и эпросартана в дозе 600–1200 мг на уровень АД у больных мягкой и умеренной АГ не выявило между ними статистически значимых различий [12].

Органопротективные эффекты

Частота возникновения осложнений и отдаленный исход у больных с АГ зависят не только от уровня АД, но и от вовлечения в патологический процесс органов-мишеней [2,3]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), часто встречающаяся у больных с повышенным АД, является независимым признаком неблагоприятного прогноза. Регресс ГЛЖ, напротив, ассоциируется с улучшением прогноза. Возможность уменьшить гипертрофированный миокард левого желудочка показана для разных антигипертензивных средств, причем для большинства из них в основном за счет снижения АД. Лучшими препаратами для регресса ГЛЖ до последнего времени считались иАПФ [13]. Имеется солидная база экспериментальных данных по уменьшению и предотвращению гипертрофии миокарда с помощью различных представителей БАР. Хотя клинический опыт по оценке влияния БАР на гипертрофированный миокард левого желудочка относительно невелик, есть все основания полагать, что эти препараты обладают кардиопротективными свойствами. В сравнительном 8-месячном исследовании [14] с ультразвуковым контролем у 58 больных с АГ валсартан в дозе 80-160 мг и атенолол в дозе 50-100 мг уменьшили индекс массы миокарда левого желудочка с 127 до 106 г/м2 и со 127 до 117 г/м2. соответственно при равной антигипертензивной эффективности, причем регресс ГЛЖ оказался в группе БАР больше.

В рандомизированном исследовании изучалось влияние эпросартана и эналаприла на обратное развитие массы миокарда левого желудочка и резерв коронарного кровотока у 27 больных с АГ. В ходе 6-месячного испытания оба препарата в равной степени снизили АД. Несмотря на то, что уменьшение массы миокарда левого желудочка оказалось статистически достоверным только у больных в группе эналаприла, резерв коронарного кровотока увеличился в большей степени у больных, получавших эпросартан [15]. Таким образом, была впервые продемонстрирована возможность увеличения коронарного кровотока при АГ с помощью БАР.

При длительном применении БАР, как показали первые клинические исследования, оказывают нефропротективное действие через увеличение почечного плазмотока и уменьшение экскреции альбуминов с мочой [5,6], при том что скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не изменяется. В одном из исследований у 11 больных с недиабетической нефропатией и малоизмененной СКФ лосартан и эналаприл оказали одинаковое влияние на уровень АД и в равной степени уменьшили протеинурию. Необходимо проведение крупных клинических испытаний по оценке влияния БАР на скорость прогрессирования почечной недостаточности и времени до начала гемодиализа у больных с различной этиологией поражения почек, в том числе диабетической. Это предусмотрено в программе изучения эффективности БАР у больных с АГ.

Переносимость и безопасность БАР, противопоказания

В настоящее время опыт широкого клинического применения БАР насчитывает только 5 лет. Однако уже сейчас можно отметить, что этот класс препаратов отличает низкая частота побочных эффектов, которая сопоставима с таковой при назначении плацебо, и отсутствие каких-либо специфических побочных действий, которые характерны для других антигипертензивных средств, например, кашель для иАПФ или отеки лодыжек для антагонистов кальция. Эпросартан, как продемонстрировало контролируемое исследование [17], даже у специально отобранных больных АГ с развившимся кашлем в период назначения эналаприла, приводил к одинаковой с группой плацебо частоте этого нежелательного явления, снизив риск возобновления кашля почти на 70%. Достоверных данных о развитии ангионевротического отека при использовании сартанов нет.

БАР имеют благоприятный метаболический профиль; нейтральное влияние на липидный, углеводный и пуриновый обмены. Также можно предполагать, что препараты этого класса могут оказаться более безопасными, чем иАПФ у больных с поражением почек. При назначении БАР необходимо учитывать пути выведения отдельных препаратов [3,4,5]. Хорошая переносимость сартанов потенциально существенно расширяет круг больных с АГ, которым могут назначаться эти лекарства.

Противопоказания к назначению БАР такие же, как и к иАПФ: беременность, билатеральный стеноз почечных артерий, гиперкалиемия [2] и индивидуальная непереносимость.

Место БАР в лечении АГ сегодня

Высокий антигипертензивный эффект и хорошая переносимость поставили этот класс препаратов в один ряд с другими антигипертензивными средствами. Вместе с тем, отсутствие данных по влиянию БАР на отдаленные исходы АГ, в том числе у больных высокого риска (сегодня это необходимое требование к антигипертензивному средству), сдерживают более широкое их использование. Наиболее сильной стороной БАР является хорошая переносимость при близкой клинической эффективности с иАПФ. Это и определяет позиции этого нового класса лекарственных средств в лечении АГ [2], отводя им место иАПФ в случае их непереносимости (сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, после инфаркта миокарда, диабетическая нефропатия).

Перспективы при АГ

Сегодня БАР являются, пожалуй, самым изучаемым классом антигипертензивных средств. Как видно из табл. 2, эти исследования относятся к больным АГ в сочетании с другими факторами риска, включая сахарный диабет, поражение почек, ГЛЖ, поражение головного мозга и др. Обращает на себя внимание тот факт, что большинство исследований ставит в качестве главной или дополнительных целей изучение влияния различных представителей БАР на прогноз и выживаемость больных с АГ. Реализация этой программы в ближащие несколько лет позволит определить истинное место этого класса антигипертензивных средств в лечении АГ.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 


Литература

1. Prevention of coronaty heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur. Heart J., 1998; 19: 1434-1503. .

2. 1999 World Health Organization- International Society of Hypertension guiedlines for the management of hypertension J.Hypertens, 1999; 17: 151-183.

3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Клинические рекомендации. Клиническая фармакология и терапия. 2000, 9: 5-30.

4. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: 1. Русский медицинский журнал 2000

5. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II Изд."Миклош", М., 1998г.

6. Willenheimeir R., Dahluf B., Rydberg E. et al. AT1- receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur., Heart J., 1999; 20: 997-1008.

7. Yoriuchi M., Akishita M., Dzau V. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in cardiovascular system Hypertension 1999; 33: 613-21.

8. Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotension II receptor antagonist, eprosartan, but not losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional agiotension II receptor blockade. Pharmacology, 1997; 55: 244-51.

9. Hedner T. et al. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J. Hypertens, 1999; 17: 129--36.

10. Argenziano L., Trimarco B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of elderly hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicenter study. Curr Med Res Opin. 1999; 15: 9-14.

11. Elliot W.J. et al. Double-blind comparision of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure. J.Hum, Hypertens, 1999; 13: 413-7.

12. Jager B.,Ashford J.,Rayan V., Verboom C.N. Eprosartan monograph. 2000, The Royal Society of Medicine Press, London.

13.Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am er J Hypertens, 1992; 5: 95-110.

14.Thurmann P.A. Angiotensin II antagonism and the heart: valsartan in left ventricular hypertrophy. J. Cardiovasc, Pharmacol, 1999; 33 (1): 33-6.

15.Diamond J.A., Gharavi A., Roychoudhury D. et al. Effect of long-term eprosartan versus enalapril antihypertensive therapy on left ventricular mass and coronary flow reserve in stage I-II hypertension, Curr Med Res Opin, 1999; 15: 1-8.

16.Gansevoort R.T., de Zeeuw D., de Long P.E. I the antiproteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotension system? Kidney Int., 1994; 45: 861-7.

17.Oparil S. Eprosartan versus enalapril in hypertensive patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-inducud cough. Current Ther Res, 1999; 60: 1-4.

Эпросартан –

Теветен (торговое название)

(Solvay Pharma)


Приложения к статье




Рис. 1.







Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak