string(5) "22771"

К сожалению, в нашей стране в последнее время отмечается тенденция к несколько упрощенному пониманию подходов к выбору средств для оптимального режима терапии статином с позиции доказательной медицины [1]. В соответствии с общепринятым определением, под доказательной медициной понимают сознательное и точное, а также опирающееся на здравый смысл использование лучших доказательств при принятии клинического решения по поводу лечения конкретного больного [2]. Таким образом, можно предположить, что необходимость здравого смысла для успешной практики доказательной медицины подразумевает не только понимание контекста клинической ситуации, но и контекста современного уровня доказательств.
Современные тенденции развития клинической фармакологии средств для лечения ССЗ
История доказательной медицины почти всегда идет по пути создания более мощных препаратов. Во многих случаях в доказательной истории средств для лечения ССЗ можно выделить период, в течение которого получали доказательства эффективности впервые созданных представителей определенной класса препаратов, которые, несмотря на относительно слабое фармакологическое действие, в ходе выполнения рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) оказывались статистически значимо эффективнее по сравнению с приемом плацебо. Однако спустя некоторое время в клиническую практику внедрялись новые, обычно более мощные, препараты, относящиеся к тому же классу. Так, например, вместо первого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла через некоторое время стали более широко использовать такие более мощные препараты, как рамиприл, эналаприл и периндоприл, а вместо лозартана – первого препарата, относящегося к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II, – кандесартан или валсартан. На смену дигидропиридиновым антагонистам I и II поколения пришли препараты III поколения, в первую очередь амлодипин. Такова логика развития клинической фармакологии. Это, естественно, не означает, что «старые» препараты полностью утратили свое клиническое значение, но появление новых, более мощных препаратов с дополнительными преимуществами, включая безопасность, делает их клинически более привлекательными. В первую очередь в таких случаях учитывают соотношение между риском и пользой использования лекарственных средств. Поскольку развитие побочных эффектов нередко определяется дозой применяемого препарата, а использование более мощных средств позволяет добиваться сходного эффекта за счет применения менее высоких доз, то приоритетным становится применение именно более мощных препаратов. Очевидно, что тенденция в развитии гиполипидемической терапии, в частности статинов, движется в таком же направлении.
Доказательная история статинов
Следует напомнить, что роль препаратов, относящихся к определенному классу, определяется во многом ранними РКИ, в ходе которых эффективность применения первого или первых представителей определенного класса препаратов сравнивают с плацебо. По мере появления результатов таких исследований круг больных с определенными заболеваниями, а затем и здоровых лиц, имеющих определенную выраженность факторов риска, становится все более узким, так что на определенном этапе не представляется возможным сравнить эффективность применения нового, более мощного препарата данного класса, с плацебо. Например, по–видимому, исследование JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [3] было последним крупным клиническим испытанием статина с использованием плацебо в контрольной группе. Очевидно, что в настоящее время в экономически развитых, а также и развивающихся странах трудно определить группу лиц среднего или пожилого возраста, у которых, зная результаты исследования ASCOT–LLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – The Lipid–Lowering Arm) [4] и JUPITER [3], было бы этично отказаться в контрольной группе от приема статина. Такие условия и определяют основное направление в развитии доказательной липидологии, которое заключается в выполнении сравнительных исследований не столько определенных статинов, сколько более или менее интенсивных режимов. Результаты таких исследований нельзя в полной мере отнести к доказательной базе определенного исследуемого статина, но, скорее, в целом к научным основаниям для определенной тактики применения гиполипидемических средств. Поэтому, если мы зададимся вопросом о том, у каких статинов наибольшая доказательная база, то ответ будет однозначным: у тех статинов, эффективность которых была подтверждена в наибольшем числе плацебо–контролируемых РКИ.
Таким образом, если принять такой очевидный критерий доказательности эффективности определенных статинов, то нельзя не вспомнить, что особую роль в доказательной истории статинов занимают такие препараты, как симвастатин и правастатин, которые в настоящее время в клинической практике используют все реже.
После опубликования в 1994 г. результатов исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [5], которые свидетельствовали о снижении смертности больных со стабильным течением ИБС и исходным уровнем общего ХС в крови от 5,5 до 8,0 ммоль/л за счет применения симвастатина по 20–400 мг/сут. по сравнению с плацебо, наиболее часто применяемым статином для лечения больных с ИБС в Северной Европе становится симвастатин. Позднее, в ходе выполнения исследования HPS (Heart Protection Study) [6], была доказана эффективность приема симвастатина по 40 мг/сут. по сравнению с плацебо у широкого круга больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, но в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии, включая больных с сахарным диабетом (СД) 2–го типа.
В 1992 г. было начато выполнение специальной программы Prospective Pravastatin Pooling project, которая должна была дать более объективную оценку влияния приема правастатина на общую смертность, смертность от ИБС и общую частоту развития осложнений ИБС у лиц с разными характеристиками, включая больных с установленным диагнозом ССЗ и здоровых лиц с повышенным уровнем ХС в крови. В ходе выполнения такой программы анализировали эффективность приема правастатина по сравнению с плацебо в исследованиях по вторичной и первичной профилактике осложнений ССЗ (LIPID – Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease [7], CARE – Cholesterol and Recurrent Events [8], WOSCOPS – West of Scotland Coronary Prevention Study [9]). В такие исследования были в целом включены 19 768 участников, в том числе 13 173 больных с ИБС и 6595 мужчин без ИБС, но с повышенной концентрацией холестерина в крови. Применяемая доза правастатина достигала 40 мг/сут., а продолжительность терапии – 5–6 лет. В целом прием правастатина по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению смертности, которая достигала 7,9 и 9,8% соответственно (снижение относительного риска – 20% при 95% ДИ от 12 до 27%; p<0,0001). Снижение абсолютного риска составляло 1,9%, а показатель ЧБНЛ – 53, т.е. для предотвращения 1 случая смерти правастатин в такой дозе должны были принимать 53 человека в течение 5 лет. Кроме того, активная терапия приводила к снижению смертности от ИБС на 24% (при 95% ДИ от 14 до 33%). Естественно, что более выраженное снижение абсолютного риска было достигнуто при использовании правастатина у больных с ИБС по сравнению с его использованием с целью первичной профилактики. Результаты анализа свидетельствовали о том, что прием правастатина в течение 5 лет приводит к снижению общей смертности и смертности от осложнений ИБС как у больных с ее наличием, так и без, но при повышенной концентрации ХС в крови. В ходе анализа была установлена подтвержденная затем во многих исследованиях прямая связь между исходным риском развития осложнений и выраженностью эффекта. Кроме того, отмечена высокая безопасность применения правастатина.
После получения таких результатов плацебо–контролируемых РКИ применение статинов для снижения уровня ХС ЛПНП и риска развития тяжелых осложнений ССЗ становится необходимым компонентом стандартной терапии больных с ИБС, а также лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ.
Следует отметить, что после получения доказательств эффективности приема статина (в том числе и для снижения общей смертности) в ходе выполнения указанных ранее исследований при дальнейшем изучении клинической эффективности применения новых статинов возникали ограничения в выборе участников исследований, поскольку по этическим соображениям во многих случаях нельзя было в группе контроля отказаться от приема статинов, эффективность которых уже была доказана.
Именно поэтому эффективность применения аторвастатина, более мощного статина, в ходе выполнения исследований по оценке эффектов его применения по сравнению с плацебо оценивалась в тех оставшихся клинических ситуациях, для которых к тому моменту не было получено доказательных данных. К таким ситуациям относились острые коронарные синдромы (ОКС), артериальная гипертония (при умеренно повышенной концентрации ХС в крови) и отчасти СД 2–го типа. В ходе двух исследований – MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [10] и CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [11] – были получены данные об эффективности приема аторвастатина по 80 или 10 мг по сравнению с плацебо у больных с ОКС и СД 2–го типа соответственно. Строго говоря, все остальные клинические испытания аторвастатина были не исследованиями по оценке эффективности аторвастатина как такового, а по оценке эффективности применения более и менее интенсивного режима терапии статином, в которых в качестве интенсивного режима применяли аторвастатин по 80 мг, т.е. использовали максимальную допустимую дозу наиболее мощного из одобренных к применению в то время статинов.
Следует отметить, что после представления результатов исследования MIRACLE один из его авторов Anders Olsson в интервью высказал мнение о том, что достигнутый в ходе выполнения исследования MIRACLE эффект «связан не с действием аторвастатина как такового, а с более выраженным снижением ХС ЛПНП, достигнутым на фоне приема высокой дозы аторвастатина, а также о том, что, по–видимому, эффективность статинов при лечении больных с ОКС можно считать эффектом, характерным для всего класса препаратов, относящихся к статинам» [12].
В ходе выполнения исследования TNT (Treating to New Targets) [13] в целом была подтверждена гипотеза о том, что снижение концентрации ХС ЛПНП в крови до уровня 1,9 ммоль/л будет сопровождаться дополнительным уменьшением риска развития ССЗ у больных со стабильным течением ИБС. Однако частота развития побочных эффектов при использовании аторвастатина по 80 мг оказалась статистически значимо выше, чем при использовании аторвастатина по 10 мг (8,1 и 5,8% соответственно; p<0,001), так же, как и частота стойкого прекращения приема статина из–за развития побочных эффектов, которая достигала 7,2 и 5,3% соответственно (p<0,001). Причем еще более выраженные различия по частоте развития побочных эффектов при приема аторвастатина по 80 и 10 мг отмечались в подгруппе больных 65 лет и старше (8,3 и 5,2% соответственно), а частота стойкого прекращения приема препарата из–за развития побочных эффектов достигала 4,4 и 2,2% соответственно [14].
Следует отметить, что в ходе выполнения исследования IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) [15] не удалось подтвердить гипотезу о том, что у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда (ИМ), применение высокой дозы аторвастатина 80 мг/сут. по сравнению со стандартной дозой симвастатина 20 мг/сут. приведет к снижению частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, как смерть от осложнений ИБС, развитие несмертельного ИМ или остановка кровообращения (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,78 до 1,01). Не было отмечено и влияния приема аторвастатина по 80 мг по сравнению с симвастатином 20 мг на общую смертность. Причина, по которой не удалось подтвердить основную гипотезу исследования IDEAL, так и осталась не совсем понятной. Были предположения о том, что снижение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) при использовании высокой дозы аторвастатина могло ограничивать эффекты, связанные с применение 80 мг аторвастатина, но в настоящее время такое объяснение кажется менее вероятным.
Безопасность как один из главных критериев выбора статина
Следует отметить, что в целом в ходе выполнения исследований, в которых применялся аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата по сравнению с контрольной группой, в которой доза статина была меньшей. В ходе выполнения длительных исследований по сравнительной оценке эффективности приема аторвастатина по 80 мг/сут. и менее интенсивных режимов применения статинов частота стойкой отмены исследуемого препарата в течение 5 лет наблюдения в группе аторвастатина 80 мг достигала 7–10%, в то время как в группах применения менее высокой дозы статина она составляла 4–5% (т.е. была примерно в 2 раза ниже) [13,15].
По мнению M.H. Davidson и J.G. Robinson [16], по ряду причин в реальной клинической практике частота стойкого прекращения приема аторвастатина по 80 мг/сут. в качестве начальной терапии статином может быть выше, чем в ходе выполнения клинических исследований. Это в первую очередь связано с тем, что как в краткосрочные, так и длительные клинические испытания статинов не включали больных, которые не переносили прием статинов, в частности больных, у которых имелось нарушение функции печени или почек, а также больных, применяющих сопутствующую терапию, которые могли существенно повлиять на фармакокинетику статинов. Кроме того, для включения в длительные исследования статинов отбирали больных, которые могли переносить терапию ими. Так, в исследовании TNT после вводного периода, в ходе которого все больные принимали аторвастатин по 10 мг/сут., 3,6% больных были исключены из исследования из–за развития побочных эффектов [13], а в исследовании IDEAL 75% больных до включения в него принимали статины [15]. В ходе выполнения исследования, включавшего 900 больных с дислипидемией, которых рандомизированно распределяли в группы приема одной из четырех доз статинов, применение 80 мг аторвастатина в качестве начальной дозы сопровождалось увеличением частоты стойкого прекращения приема исследуемого препарата до 17% [17]. В то же время прием аторвастатина в дозе от 10 до 40 мг/сут. в этом исследовании сопровождался стойкой отменой исследуемого препарата лишь у 10–12% больных.
Таким образом, несмотря на то, что при выборе дозы статина в первую очередь следует ориентироваться не столько на дозу препарата, сколько на возможность достижения целевого уровня ХС ЛПНП, по–видимому, бывают клинические ситуации, когда использование именно высоких доз статинов может быть предпочтительнее, исходя из допущения, что быстрая реализации плейотропных эффектов за счет применения высоких доз может быть полезна. К такой ситуации относится в первую очередь ОКС.
В последнем варианте европейских клинических рекомендаций по лечению больных с ОКС [18], которые были опубликованы в 2011 г., применение статинов в ранние сроки после госпитализации с целью снижения ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л считается обязательным подходом к лечению. Такая тактика применения статинов при ОКС, относящаяся к рекомендациям I класса (при уровне доказательности В), основана прежде всего на результатах исследования PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) [19].
Применение статинов в такой ситуации считается показанным независимо от исходной концентрации ХС, его следует начинать в течение 1–4 дней после госпитализации [18]. Ранее уже приводились данные, в целом свидетельствующие о том, что применение высоких доз статинов, например 80 мг аторвастатина, более эффективно для достижения концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, чем использование стандартных доз статинов, например симвастатина по 20–40 мг/сут. [15,20–22]. Однако мнение о роли терапии статинами у больных с ОКС остается неоднозначным по нескольким причинам. Результаты метаанализа РКИ статинов при ОКС подтвердили преимущества раннего использования высоких доз этих препаратов для снижения частоты развития повторной ишемии миокарда и, возможно, потребности в выполнении реваскуляризации. Однако в ходе такого анализа не удалось установить статистически значимое влияние их применения на частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ИМ и инсульт [23]. Положительное влияние применения статинов у больных с ОКС отмечалось в ходе длительной терапии (в течение 24 мес.), но не при непродолжительном их использовании (в течение 4 мес.). Результаты данного метаанализа стали основанием для выделения нескольких важных вопросов, в том числе об оптимальном пороговом уровне ХС ЛПНП в крови, с которого следует начинать применение статинов; о времени начала терапии и желаемой целевой концентрации ХС ЛПНП, а также о влиянии определенной желаемой концентрации ХС ЛПНП на время развития неблагоприятных клинических исходов, а следовательно, о выборе определенного статина и применяемых дозах для лечения больных с ОКС.
Следует отметить неоднозначность мнения о том, что целевая концентрация ХС ЛПНП у больных с ОКС должна быть менее 1,8 ммоль/л [24], и нельзя исключить, что у большого числа больных применение статинов в меньших дозах может быть достаточным для снижения риска развития неблагоприятных исходов. Имеющиеся данные о невозможности с помощью современных режимов приема статинов, включая аторвастатин, снизить частоту развития ИМ, инсульта или смертность в ранние сроки (в течение 4 мес.) после начала терапии у больных с ОКС [24] позволяяют предположить необходимость дальнейшего изучения эффективности применения более мощных гиполипидемических средств. Несмотря на то, что определенное заключение о сравнительной эффективности применения розувастатина по 40 мг/сут. и аторвастатина по 80 мг/сут. не может быть сделано в отсутствие результатов крупных РКИ, имеющих достаточную статистическую мощность, с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов, результаты относительно недавно выполненного исследования LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with rosuvastatin) [25], в ходе которого оценивали ряд важных показателей уровня липидов в крови, включая ХС ЛПНП и отношение аполипопротеина В/аполипопротеина АI, позволяют выявить преимущества применения розувастатина по сравнению с аторвастатином, а также должны стать основанием для выполнения крупного длительного клинического испытания с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов.
Несмотря на наличие многочисленных данных о сравнительной эффективности применения разных статинов, включая сравнение эффектов приема аторвастатина по 80 мг/сут. и розувастатина по 20 мг/сут. или 40 мг/сут. [26–29], в целом систематическое сравнение гиполипидемического действия таких статинов у больных с ОКС не проводилось.
При обсуждении безопасности применения статинов у больных с ОКС следует учитывать данные, приводимые R.P. Morrissey и соавт. [24] в обзоре литературы, которые свидетельствуют об увеличении частоты развития миопатии при использовании высоких доз симвастатина в исследованиях A to Z (Aggrastat to Zocor) [30] и SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [31]. В ходе выполнения исследования PROVE–IT [32] прием высокой дозы аторвастатина (по 80 мг/сут.) по сравнению с приемом правастатина по 40 мг/сут. сопровождался более высокой частотой токсического влияния на печень. В ходе выполнения относительно небольшого исследования LUNAR отмечалась тенденция к меньшей частоте стойкого прекращения приема розувастатина в обеих дозах по сравнению с приемом аторвастатина по 80 мг/сут. вследствие поражения скелетных мышц и соединительной ткани.
Исходно средние концентрации ХС ЛПНП существенно не различались между всеми группами и находились в диапазоне от 3,44 до 3,59 ммоль/л. Среднее изменение концентрации ХС ЛПНП в целом в течение 6 и 12 нед. терапии при использовании розувастатина по 40 мг/сут. было статистически значимо более выраженным, чем в случае применения аторвастатина по 80 мг/сут. (p=0,02). Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП при использовании розувастатина по 20 мг/сут. была сходной с таковой при использовании аторвастатина по 80 мг/сут. В подгруппах больных с разными проявлениями ОКС (нестабильная стенокардия, ИМ без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST) были получены примерно одинаковые результаты. Кроме того, отсутствовали различия по результатам исследования между больными с ожирением и больными, у которых ожирение не диагностировали.
Однако преимущества приема розувастатина не ограничивались лишь влиянием на концентрацию ХС ЛПНП, но и на показатели безопасности терапии. В целом, любые тяжелые нежелательные явления в группе аторвастатина 80 мг, розувастатина 20 мг и 40 мг отмечались у 14,1, 10,5 и 8,7% больных соответственно. В группах розувастатина 20 мг и 40 мг и аторвастатина 80 мг частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата достигала 3,7, 6,1 и 9,1% соответственно. Побочные эффекты, обусловленные патологическими изменениями скелетной мускулатуры и соединительной ткани, становились наиболее частой причиной стойкого прекращения приема исследуемых препаратов. Частота развития нежелательных явлений, которые исследователи считали связанными с приемом исследуемого препарата, при приеме розувастатина 20 мг и 40 мг и аторвастатина 80 мг составила 9,4, 14,8 и 15,6% соответственно, что подтверждает более высокую безопасность приема розувастатина по сравнению с аторвастатином.
Таким образом, применение розувастатина по 40 мг/сут. у больных с ОКС приводило к более эффективному снижению концентрации ХС ЛПНП, а также к улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови по сравнению с приемом аторвастатина по 80 мг/сут. и сопровождалось меньшей частотой развития побочных эффектов.
Место новых статинов
в лечении и профилактике ССЗ
Клиническая фармакология гиполипидемических средств продолжает развиваться. В августе 2009 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрила новый, еще более мощный статин – питавастатин – при лечении больных с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, несмотря на отсутствие результатов клинических исследований с оценкой частоты развития неблагоприятных исходов, но лишь на основании результатов 5 РКИ с использованием косвенных («суррогатных») показателей [33], которые свидетельствовали о том, что прием питавастатина не менее безопасен и эффективен для снижения концентрации ХС ЛПНП по сравнению с другими статинами. Питавастатин имеет уникальные метаболические характеристики и эффективен при использовании в низких дозах (от 1 до 4 мг/сут.) при минимальном лекарственном взаимодействии с субстратами изофермента CYP3A4, что делает его применение особенно привлекательным у больных, которые вынуждены принимать много лекарственных препаратов [34]. Следует отметить, что в отличие от других статинов этот наиболее мощный из одобренных к применению статинов не влияет на риск развития СД [35].
Результаты двойного слепого плацебо–контролируемого исследования STOMP (STatins On Skeletal Muscle Function and Performance) [36], включавшего 420 здоровых мужчин и женщин, свидетельствуют о том, что прием аторвастатина по 80 мг 1 раз/ сут. по сравнению с плацебо в течение 6 мес. не приводит к уменьшению мышечной силы или ухудшению переносимости физических нагрузок, но сопровождается статистически значимым увеличением частоты развития симптомов поражения мышц, которые развивались у 19 и 10 участников соответственно (p=0,05), а также повышением концентрации креатинфосфокиназы в крови в среднем на 20,8±141,1 Ед/л (p<0,0001), что позволяет высказать предположение о том, что прием статинов обусловливает слабовыраженное повреждение мышц даже в отсутствие его клинических проявлений. Полученные в ходе исследования данные, по мнению авторов, должны стать основанием для проведения дополнительных исследований, в ходе которых будет оцениваться влияние более длительного применения высокой дозы аторвастатина на мышцы.
Безопасность применения статинов становится одним из важных критериев выбора терапии статином. Об этом свидетельствуют тенденции на рынке статинов, которые сложились к середине 2012 г. К этому моменту в мире объем продаж розувастатина превысил таковые аторвастатина [37], что в первую очередь, по–видимому, обусловлено более высокой безопасностью приема розувастатина.
Несмотря на то, что так называемые плейотропные эффекты статинов, по мнению многих экспертов, играют важную роль, до настоящего времени отсутствуют прямые доказательства их клинической роли в лечении и профилактике ССЗ. Очевидно, что результаты вторичного анализа, свидетельствующие о том, что при сочетанном снижении концентрации ХС ЛПНП в крови и С–реактивного белка отмечается более выраженный клинический эффект по сравнению с изолированным влиянием на уровень ХС ЛПНП, могут служить лишь поводом для выдвижения гипотезы. В связи с этим следует отметить, что J.G. Robinson и соавт. [38] на основании результатов метарегресионного анализа, включавшего данные о 81 859 участниках 19 РКИ по оценке вмешательств, направленных на снижение риска развития ИБС за счет снижения концентрации липидов в крови, пришли к выводу о том, что плейотропные эффекты статинов в дополнение к снижению ХС ЛПНП вряд ли играют существенную роль в снижении риска развития осложнений ССЗ. Кроме того, результаты исследования, включавшего больных с СД и ИБС, свидетельствовали о том, что улучшение функции эндотелия в большей степени зависело от достигнутой концентрации ХС ЛПНП, а не от возможного плейотропного эффекта, обусловленного приемом высокой дозы статина [39].
Исходя из сказанного ранее, становится очевидным, что безопасное снижение ХС ЛПНП при минимальном риске развития побочных эффектов становится определяющим фактором при выборе терапии определенным статином. Следует напомнить, что безопасность применения статинов становится предметом пристального внимания с 2001 г. после отзыва с рынка церивастатина. Такое внимание обусловлено тем, что применение церивастатина привело к 100 смертельным исходам, обусловленным развитием рабдомиолиза; причем наибольшее число случаев токсического влияния препарата на мышцы отмечалось при сочетанном применении с фибратом гемфиброзилом [40]. С этого времени безопасности применения статинов и возможным лекарственным взаимодействиям стали уделять большое внимание как в печатных средствах массовой информации, так и периодических медицинских изданиях [41].
Поскольку риск развития побочных эффектов, в частности токсического действия на мышцы, зависит от дозы статина, а не от достигнутого уровня ХС ЛПНП, предпочтение отдают выбору более мощного статина, а таковым в настоящее пока остается розувастатин.
Заключение
Таким образом, доказательная медицина не является догмой. Создание новых лекарственных средств неизбежно меняет подходы к выбору оптимальной терапии, которые основываются на сочетании доказательных данных, здравого смысла и клинической целесообразности. Говоря о тенденции к оптимальному выбору статина для лечения и профилактики развития ССЗ, следует отметить, что она состоит прежде всего в предпочтительном использовании наиболее мощных и одновременно наиболее безопасных статинов, а не в формальном использовании результатов клинических испытаний, которые были выполнены много лет назад, и, к сожалению, уже не полностью и далеко не всегда отражают современные достижения клинической фармакологии.

Литература
1. Гоголашвили Н.Г. Аторвастатин или розувастатин? Выбор с позиции доказательной медицины. – 2012. – № 51(7). – С.84–92.
2. Sackett D.L., Rosenberg W.M., Gray J.A. et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. Editorial // BMJ. 1996. Vol. 312. P. 71.
3. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C–Reactive Protein // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2195–2207.
4. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 1149–1158.
5. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Randomized trial of cholesterol–lowering in 4444 patients with coronary–heart–disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 1383–1389.
6. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol–lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high–risk conditions // Lancet. 2004. Vol. 363. P. 757–767.
7. The LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1349–1357.
8. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravas–tatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 1001–1009.
9. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 1301–1307.
10. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 1711–1718.
11. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 685–696.
12. Nainggolan L. Is MIRACL a miracle or not? Available at: www.theheart.org/article/196489.do. Fri, 17 Nov 2000.
13. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1425–1435.
14. Wenger N.K., Lewis S.J., Herrington D.M. et al. Outcomes of Using High– or Low–Dose Atorvastatin in Patients 65 Years of Age or Older with Stable Coronary Heart Disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147. P. 1–9.
15. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High–dose atorvastatin vs usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. Vol. 294. P. 2437–2445.
16. Davidson M.H, Robinson J.G. Safety of aggressive lipid management // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1753–1762.
17. Jones P.H., McKenney J.M., Karalis D.G., Downey J. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia // Am. Heart J. 2005. Vol. 149. P. e1–8.
18. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST–segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
19. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P.1495–1504.
20. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M. et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low–density lipoprotein cholesterol 70 mg/dl and C–reactive protein 2 mg/l: an analysis of the PROVE–IT TIMI–22 trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 1644–1648.
21. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D. et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid–lowering statin therapy compared with moderate lipid–lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 2358–2362.
22. Tikkanen M.J., Szarek M., Fayyad R. et al. IDEAL Investigators. Total cardiovascular disease burden: comparing intensive with moderate statin therapy insights from the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 2353–2357.
23. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta–analysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2006. Vol.166. P. 1814–1821.
24. Morrissey R.P., Diamond G.A., Kaul S. Statins in acute coronary syndromes. Do the guideline recommendations match the evidence? // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 425–433.
25. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid–Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study) // Am. J. Cardiol. 2012. Vol. 109. P. 1239–1246.
26. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 92. P. 152–160.
27. Faergeman O., Hill L., Windler E. et al. On behalf of the ECLIPSE Study Investigators. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force–titrated in patients with primary hypercholesterolemia: results from the ECLIPSE study // Cardiol. 2008. Vol. 111. P. 219–228.
28. Nicholls S.J., Brandrup–Wognsen G., Palmer M., Barter P.J. Meta–analysis of comparative efficacy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER) // Am. J. Cardiol. 2010. Vol. 105. P. 69–76.
29. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low–density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. 1972. Vol. 18. P. 499–502.
30. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. 2004. Vol. 292. P. 1307–1316.
31. Armitage J., Bowman L., Wallendszus K. et al. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double–blind randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 1658–1669.
32. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 1495–1504.
33. O'Riordan M. FDA approves cholesterol drug pitavastatin AUGUST 4, 2009 Available at: www.theheart.org/article/990121.do.
34. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy // Ther. Adv. Chronic. Dis. 2011. Vol. 2. P. 101–117.
35. Kawai Y., Sato–Ishida R., Motoyama A., Kajinami K. Place of pitavastatin in the statin armamentarium: promising evidence for a role in diabetes mellitus // Drug. Des. Devel. Ther. 2011. Vol. 5. P. 283–297.
36. Parker B.A., Capizzi J.A., Grimaldi A.S. et al. The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function // Circulation. 2013. Vol. 127. P. 96–103.
37. Объем мирового фармрынка за 12 месяцев – к ноябрю 2012 г. Available at: ria–ami.ru/news/75474
38. Robinson J.G., Smith B., Maheshwari N., Schrott H. Benefit Beyond Cholesterol Reduction? A Meta–Regression Analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 1855–1862.
39. Settergren M., Bohm F., Ryden L., Pernow J. Cholesterol lowering is more important than pleiotropic effects of statins for endothelial function in patients with dysglycaemia and coronary artery disease // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. P.1753–1760.
40. Staffa J.A., Chang J., Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis [letter] // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 539–540.
41. McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A., Guyton J.R. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97(suppl.). P. 88C–94C.