Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 02.04.2008 стр. 503
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины // РМЖ. 2008. №7. С. 503

Антагонисты кальция (АК) – препараты с непростой историей в кардиологии. Они были открыты в 60–ые годы прошлого столетия. Высокая эффективность, относительно хорошая переносимость и невысокая стоимость родоначальника дигидропиридиновых антагонистов кальция нифедипина сделали этот препарат весьма популярным у врачей–клиницистов разных стран. В настоящее время среди сердечно–сосудистых препаратов АК снова занимают первое место по объему продаж в мире. Однако этому триумфу предшествовал период, когда эффективность и, главное, безопасность применения АК у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями подвергались большому сомнению.

Группу антагонистов кальция объединяет способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы L–типа, что не меняет концентрацию кальция в плазме, однако снижает содержание этих ионов внутри клетки. Таким образом, по отношению к ионам кальция препараты этой группы не оказывают никакого действия, поэтому более правильное название – блокаторы (медленных) кальциевых каналов (calcium–channel blocker). Однако и в России, и за рубежом более популярным и привычным остается термин «антагонисты кальция» (calcium antagonists). Несмотря на общее свойство антагонистов кальция блокировать медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, миокарда, клетках проводящей системы сердца, эта группа препаратов весьма неоднородна. Выделяют три основные подгруппы АК: дигидропиридиновые (основной представитель – нифедипин), фенилалкиламины (ос­нов­ной представитель – верапамил) и бензотиазепины (основной представитель – дилтиазем). Иногда бензотиазепины и фенилалкиламины объединяют в одну подгруппу – негидропиридиновые АК, или АК с пульс–уре­жающим действием, так как они обладают отрицательным хроно– и инотропным эффектами, снижают атрио–вен­трикулярную проводимость. У АК различных подгрупп неодинакова тропность к тканям: у верапамила (фенилалкиламины) высокая тропность к кардиомиоцитам; производные дигидропиридина проявляют тропность к гладкомышечным клеткам сосудов и обладают выраженным вазодилатирующим эффектом, дилтиазем занимает промежуточную позицию между этими подгруппами [1].
Дигидропиридиновые представители класса АК в отличие от производных фенилалкиламина и бензотиазепина отличаются большим воздействием на гладкую мускулатуру сосудов и отсутствием клинически значимого влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла, атрио–вентрикулярную проводимость. Родоначальником дигидропиридиновых АК, препаратом первого поколения является нифедипин. К дигидропиридиновым АК второго поколения относятся: нифедипин XL (пролонгированного действия), амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин. Иногда выделяют третье поколение, к которому относят препараты пролонгированного действия и модифицированного высвобождения: нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная система), фелодипин ER, исрадипин ER, лацидипин, лерканидипин. Однако ряд исследователей считают классификацию с выделением третьего поколения АК неоправданной [1,2].
В кардиологии АК применяются с середины 70–х годов XX века. Однако в 1995 году в американском журнале Circulation было опубликовано сенсационное заявление о том, что дигидропиридиновый АК нифедипин увеличивает смертность у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Эти данные основывались на результатах мета–анализа 16 рандомизированных исследований и выявили дозозависимое влияние короткодействующего нифедипина на общую смертность у пациентов с ИБС [3]. Спровоцировав острую дискуссию, результаты данного мета–анализа, а также исследования B.M. Psaty и соавт. породили недоверие к использованию АК в клинической практике [4].
К сожалению, эти данные совершенно безосновательно были перенесены на эффекты всех АК, в том числе и пролонгированных, причем не только у больных ИБС, но и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что несмотря на широкое использование АК до 1997 г. отсутствовали большие контролируемые исследования по оценке их эффективности и безопасности [5]. В настоящее время общепризнано, что наиболее точно влияние терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, на прогноз можно оценить только в рандомизированных клинических испытаниях, в которых выполнялось проспективное сравнение эффективности препаратов друг с другом, а в некоторых случаях с плацебо или отсутствием терапии. Эти исследования составляют базу медицины, основанной на доказательствах (evidence–based medicine). В 2000 г. были опубликованы результаты двух независимых мета–анализов, в которые исследователи включили практически одни и те же рандомизированные исследования АК [6,7]. Несмотря на то, что в данных мета–анализах были получены противоречащие друг другу результаты, из общего вывода следовало, что АК не увеличивают общую смертность, являются эффективным антигипертензивными препаратами, однако обладают рядом особенностей по влиянию на больных острым коронарным синдромом.
С 1995 года, когда вопрос о небезопасности применения АК встал чрезвычайно остро, было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность пролонгированных АК и неоправданность переноса неблагоприятных эффектов короткодействующего нифедипина на действие всех представителей данного класса препаратов.
В крупномасштабном исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) приняли участие пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с гипертонической болезнью (АД более 150/95 мм рт.ст. или изолированным повышением систолического АД (САД) более 160 мм рт.ст.) при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 1 и 2 типа, семейный анамнез раннего развития сердечно–со­судистых заболеваний, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), признаки перегрузки левого желудочка, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ. Результаты исследования INSIGHT показали, что по влиянию на комбинированную конечную точку (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, сердечно–сосудистая смертность и смертность по другим причинам) нифедипин–ГИТС не отличается от препаратов «золотого стандарта» в лечении артериальной гипертонии – диуретиков гидрохлоротиазида и амилорида [8].
ALLHAT – рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в 623 клиниках Северной Америки с 1994 года. В исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 55 лет (в среднем 67 лет) с одним из следующих факторов сердечно–сосудистого риска: перенесенный не менее чем за полгода инфаркт миокарда или инсульт, ГЛЖ по данным электрокардиографии или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, курение, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (менее 35 мг/дл или 0,91 ммоль/л), а также наличие других документированных сердечно–сосудистых заболеваний атеро­склеро­тической природы. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–либо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации [9].
В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treat­ment), в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, в качестве основного препарата использовался фелодипин, к которому при необходимости добавляли ингибитор АПФ или b–адреноблокатор. Изуча­лось влияние степени снижения АД на развитие инфаркта миокарда, инсульта, а также на сердечно–сосудистую смертность пациентов с АГ. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангио­тен­зинпревращающего фермента (41%) или b–адрено­блокатором (28%). Результаты исследования НОТ продемонстрировали хорошую эффективность и переносимость фелодипина, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний, а наименьшее число конечных точек регистрировалось в группе наиболее интенсивного снижения АД [10,11].
Результаты полученные в крупных клинических исследованиях существенно укрепили позиции АК в лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. И хотя в исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) не было выявлено преимуществ «новых» антигипертензивных препаратов (эналаприла, исрадипина, фелодипина) по сравнению со «старыми» (метопрололом, атенололом, пиндололом, гидрохлоротиазидом, амилоридом) – и те и другие препараты доказали свою высокую эффективность и в плане снижения артериального давления, и в плане профилактики развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ [12], но по данным ме­та–анализа, выполненного на основании данных 28 клинических исследований, включавших 179122 больных, было выявлено, что по уровню снижения риска инсульта АК превосходят все другие известные антигипертензивные препараты, в том числе, и ингибиторы АПФ [13]. При этом было показано, что в целом применение АК или ингибиторов АПФ приводит к снижению риска инсульта на 11% по сравнению с использованием b–адрено­бло­ка­торов и/или диуретиков либо плацебо (p=0,005). Прием ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо сопровождался снижением риска возникновения инсульта на 16% (p=0,02). В то же время применение АК по сравнению с плацебо снижало риск инсульта на 35% (p=0,001) [14].
Таким образом, высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений, особенно инсульта, у таких пациентов не вызывает сомнений. Среди достоинств АК следует подчеркнуть, что это единственный класс препаратов, которые не теряют эффективности при сочетании с НПВП, препараты выбора при лечении почечной гипертензии, вазоспастической стенокардии, могут использоваться у беременных и во время лактации, а также у больных ХОБЛ, ИБС при непереносимости и в случаях противопоказаний к назначению b–адрено­блокаторов. Только у дигидропиридиновых АК, в отличие от других антигипертензивных препаратов, нет абсолютных противопоказаний к использованию. Это особенно важно при лечении пациентов с сопутствующей патологией.
Вопрос о влиянии АК не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у больных ИБС, стабильной стенокардией до настоящего времени остается открытым. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие более 7000 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, без признаков хронической сердечной недостаточности. Результаты исследования ACTION, опубликованные в журнале Lancet в 2004 году не выявили статистически значимого влияния нифедипина ГИТС на клинические исходы (общую смертность, развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) у больных стабильной стенокардией напряжения [15].
В исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) оценивалось влияние дополнительного назначения АК к терапии статином у пациентов с доказанной ИБС. Результаты исследования, в котором приняло участие более 800 пациентов, подтвердили синергичность влияния сочетанной терапии на процесс атеросклероза (выявлено уменьшение формирующихся атеросклеротических бляшек). Однако статистически значимого влияния АК на клинические исходы ИБС обнаружено не было [16].
Тем не менее уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем две основных цели: устранение или уменьшение симптоматики болезни, а следовательно, повышение качества жизни больных и улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойст¬вами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие.
Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [17,18]. Эти характе¬ристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Евро­пейского общества кар¬диологов (2006 г.) АК являются обяза¬тельным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде мо¬нотерапии (в случае противопоказаний к b–блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b–блока­торами. АК доказанно уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией. Наибо­лее рациональной является комбинация производных дигидропиридинов с b–адреноблокаторами. АК также показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии. [17].
Таким образом, по данным медицины, основанной на доказательствах, не выявлено влияния АК дигидропиридинового ряда на прогноз у больных хронической ИБС. Однако учитывая благоприятное воздействие АК на процессы атеросклероза, необходимо проведение дополнительных долгосрочных исследований препаратов этого класса. Следует подчеркнуть, что назначение современных пролонгированных форм дигидропиридиновых АК является достаточно безопасным. Согласно данным исследования PRAISE при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий [19]. Результаты исследования V–HeFT III (Vasodilator–Heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов [20]. Целесообразно напомнить, что применения короткодействующих АК, которые потенциально могут увеличить риск сердечных осложнений, следует избегать.
Фелодипин – дигидропиридиновый АК, проявляющий выраженную селективность к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки: тропность к сосудам у фелодипина по отношению к тропности препарата к миокарду составляет 100:1 (по сравнению с нифедипином, для которого данное соотношение равно 14:1) [1]. Существенным преимуществом дигидропиридиновых АК, в том числе и фелодипина, является метаболическая нейтральность этих препаратов, что подтверждается данными исследования ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation), в группе комбинированной терапии кандесартаном и фелодипином было отмечено меньше новых случаев сахарного диабета, меньше побочных эффектов и не было выявлено ухудшения липидного и углеводного обмена по сравнению с группой, получавшей терапию гидрохлоротиазидом и b–адреноблокатором [21]. Пока не получены результаты рандомизированного исследования FAPS (Felodipine Atherosclerosis Preven­tion Study), в котором изучается влияние фелодипина SR на прогрессирование процессов атеросклероза [22]. В большинстве крупных рандомизированных исследований используются оригинальные препараты. Однако в 2005 году были опубликованы данные крупного рандомизированного исследования FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study), проведенного в Китае, в котором применялся генерический препарат фелодипина [23]. Результаты исследования показали, что добавление к гипотензивной терапии гидрохлортиазидом небольшой дозы фелодипина по сравнению с плацебо в популяции больных АГ с невысокой распространенностью осложнений сердечно–сосудистых заболеваний даже при небольшом различии в гипотензивном эффекте (4/2 мм рт.ст.) приводит к выраженному снижению риска инсульта, общей смертности, частоты развития большинства сердечно–сосудистых осложнений.
В России зарегистрирован генерик фелодипина – Фелодип (IVAX Pharmaceuticals s.r.o.). Фелодип применяется для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, синдрома Рейно. Препарат принимается внутрь по 5–10 мг 1 раз в день.
В связи с тем, что для регистрации генерического лекарственного препарата в РФ требуется только проведение исследования по биоэквивалентности генерика и оригинального препарата, особенно важна оценка эффективности и безопасности генерических препаратов в ограниченных клинических исследованиях. В отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ было проведено рандомизированное плацебо–кон­троли­руемое сравнительное исследование фелодипина продленного действия (Фелодип) и метопролола в виде монотерапии и комбинации у больных ИБС – стабильной стенокардией напряжения (результаты исследования не были опубликованы). В исследование был включен 31 пациент с доказанной ИБС (перенесенный инфаркт миокарда, данные коронароангиографии). Завершили исследование 27 пациентов: 3 выбыли из–за развившихся побочных эффектов препаратов, 1 умер, причина смерти не была связана с проводимым лечением (автокатастрофа). Антиангинальная и антиишемическая эффективность проводимой терапии определялась с по­мощью проб с физической нагрузкой на тредмиле через 6 и 24 часа после приема препаратов. Кроме того, оценивались данные дневников самоконтроля, в которых пациенты фиксировали число приступов стенокардии и необходимое для их купирования число таблеток нитроглицерина. Было показано, что Фелодип является эффективным антиангинальным препаратом, существенно урежающим приступы стенокардии, улучшающим переносимость физической нагрузки. Зарегистрированные на фоне монотерапии побочные эффекты Фелодипа не носили характера серьезных и являлись характерными побочными реакциями для дигидропиридиновых АК: головная боль, отеки лодыжек, сердцебиение, признаки гипотонии (слабость, боль за грудиной). Различий по показателям продолжительности пробы с физической нагрузкой до возникновения стенокардии, появления депрессии сегмента ST ишемического типа, по количеству приступов стенокардии и требующихся таблеток короткодействующих нитратов в неделю между группами на монотерапии Фелодипом и метопрололом не было.
В украинском многоцентровом исследовании ФАУСТ (Felodip All Ukrainian Study) проводилось исследование антигипертензивной эффективности Фелодипа у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность Фелодипа у таких пациентов: по данным офисного измерения АД монотерапия препаратом в дозе 5–10 мг/сут. позволила достичь целевого уровня АД у 94% пациентов с артериальной гипертонией [24].
В российском исследовании эффективности и переносимости антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у 88% больных АД снизилось до целевого уровня на фоне проводимого лечения Фелодипом. Кроме того, при терапии Фелодипом было отмечено повышение качества жизни больных артериальной гипертонией [25]. При изучении эффективности антгипертензивной терапии Фелодипом у больных, находящихся на стационарном лечении, было выявлено, что включение Фелодипа в комбинированную терапию позволяет достигать целевого АД с использованием меньшего количества препаратов. Результаты этого исследования также показали, что лечение Фелодипом больных артериальной гипертонией с сопутствующей ИБС: стенокардией напряжения позволяет сократить прием не только короткодействующих нитратов в случае необходимости, но и пролонгированных препаратов этой группы [26].
Результаты ограниченного клинического исследования Фелодипа, проведенного в Екатеринбурге, подтвердили высокую эффективность и безопасность Фелодипа при лечении пациентов с артериальной гипертонией, а также полную метаболическую нейтральность препарата [27], что чрезвычайно важно в связи с широкой распространенностью различных обменных нарушений у кардиологических больных.
Таким образом, благодаря наличию хорошей доказательной базы, подтверждающей высокую эффективность и безопасность пролонгированных дигидропиридиновых АК II–III поколений, лекарственные препараты данного класса являются одними из основных в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений на современном этапе развития кардиологии.

Литература
1. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. 1528 с.
2. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Кардиология 1999; 9: 91–96.
3. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326–1331.
4. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–625.
5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Morbidity and mortality in the placebo–controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 350: 757–764.
6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356:1949–1954.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000; 355:1955–1964.
8. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with long–acting calcium channel blocker or diuretic in the Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000; 356(9237): 366–372.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid– Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
10. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost–effectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension J. Intern. Med. – 2003; 253: 472–480.
11. Kjeldsen S.E., Hedner T., Jamerson K. Noor rahman, and lennart hansson. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects Hypertension 1998; 31: 1014–1020
12. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study Lancet 1999;354:1751–1756
13. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46: 386–392.
14. Tulenko TN, Laury–Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997; 62 (suppl 2): S55–S66.
15. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B–A, van Dalen FJ, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial Lancet 2004; 364: 849–857
16. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, Reiber JHC, et al. Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid–lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16: 425–430
17. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341–1381
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004. 28 с.
19. Packer M, O’Connor M, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure N Engl J Med 1996; 335: 1107–1114
20. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril. V–Heft III Circulation 1997;96:856–863
21. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study) J Hypertens 2003; 21: 1563–1574
22. Wong ND, Teng W, Abrahamson D, et al. Noninvasive tracking of coronary atherosclerosis by electron beam computed tomography: rationale and design of the Felodipine Atherosclerosis Prevention Study (FAPS) Am J Cardiol 1995; 76:1239–1242
23. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study: A randomized long–term placebo controlled trial in Chinese hypertensive patients – design and principal results. J Hypertens 2005; 23(Suppl. 2): S118. Abstract P1.347.
24. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и соавт. Антигипертензивная эффективность фелодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования “ФАУСТ”). Новости медицины и фармации. Спец.выпуск. Артериальная гипертензия. 2007; №216
25. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине Consilium Medicum Справочни поликлинического врача. 2005; 3(2)
26. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С. и соавт. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара. Кардиология 2004; 44(3):
27. Смоленская О.Г., Клейнер С.Л., Ставрова Н.Ю., Силакова В.Н. Терапия гипертонической болезни блокаторами кальциевых каналов пролонгированного действия. Кардиология 2004; 5:

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak