Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 12.07.2011 стр. 870
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Костюкевич О.И. Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии // РМЖ. 2011. №14. С. 870

Дислипидемия (ДЛ) традиционно рассматривается как один из ведущих факторов патогенеза сердеч­но–со­судистых заболеваний, внося существенный вклад в общую смертность. Современный врач, да и современный пациент хорошо осведомлены о необходимости контроля липидного спектра крови, но в этой «гонке» за «нормальным холестерином» мы все реже задумываемся об истинных причинах ДЛ, объясняя большинство случаев ее возникновения «погрешностями в питании». Однако сегодня хорошо известно, что большая роль в развитии атерогенной ДЛ принадлежит не экзогенному (пищевому) ХС, а эндогенному, синтезированному в гепатоците.

Зная особенности метаболизма ХС, начиная от всасывания в кишечнике, биосинтеза в печени и до выведения с желчью, мы осознаем, какая важная роль в развитии ДЛ отводится органам пищеварения. И сегодня появляются все новые и новые работы о связи ДЛ с нарушениями в составе кишечной микрофлоры, синдромом избыточного бактериального роста (СИБР), жировой болезнью печени, ЖКБ и холестерозом желчного пузыря.
Классификация дислипидемий
В соответствии с классификацией D. Fredrickson (ВОЗ, 1970) выделяют пять основных типов первичных гиперлипопротеинемий с присущими каждому из них определенными соотношениями различных классов липидов и ЛП.
Однако в клинической практике крайне важна и другая классификация, основанная на ведущих причинах возникновения ДЛ, в соответствии с которой выделяют (табл. 1):
1. первичные ДЛ, наследственно обусловленные;
2. вторичные ДЛ, развивающиеся на фоне каких– ли­бо заболеваний.
Первичные, в свою очередь, подразделяются на моногенные и полигенные [1,2].
Первичные полигенные ДЛ составляют большинство всех ДЛ. При этом наследственная предрасположенность к заболеванию определяется совокупностью генов. Реализуется или нет генетическая предрасположенность к нарушениям липидного обмена, зависит от таких общепризнанных факторов риска, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, курение и др. [1]. В последнее время к значимым факторам риска развития ДЛ стали относить и жировую болезнь печени, а также дисбиоз кишечника, который приводит к нарушениям регуляции обмена холестерина. Коррекция полигенных ДЛ является основной задачей профилактики атеросклероза и ИБС.
Первичные моногенные ДЛ составляют около 10–15% всех случаев ДЛ и представляют собой наследственные генетические заболевания с четким характером наследования в семьях (обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных).
Вторичные ДЛ развиваются как следствие каких– ли­бо заболеваний, однако на практике не так просто дифференцировать первичные и вторичные ДЛ и определить, являются ли они проявлением СД, ожирения, болезней печени или самостоятельным генетичес­ки обусловленным синдромом. И потому, возможно, истинная распространенность вторичных ДЛ значительно выше, просто мы не всегда можем определить (а следовательно, и устранить) их истинную причину. Ясно одно: сегодня мы должны активно выявлять те состояния и заболевания, которые могут лежать в основе данного синдрома.
Для того чтобы лучше понять возможные механизмы нарушений липидного обмена, обратимся к физиологии обмена холестерина (ХС).
Кратко о физиологии
обмена холестерина
В организме человека существует два основных источника холестерина:
1. экзогенный – ХС из продуктов питания, всосавшихся в кишечнике;
2. эндогенный – ХС, синтезированный в печени из активированной формы уксусной кислоты аце­тил–КоА.
Биодоступность холестерина пищи составляет в среднем 60% [3]. Значительно б|ольшая его часть, по сравнению с пищевым, синтезируется в организме de novo – до 80% [4]. Отмечена конкуренция во взаимоотношениях между процессами поступления с пищей и образования холестерина в организме.
Холестерин пищи и триглицериды упаковываются аполипопротеинами в энтероците и секретируются в лимфатические капилляры в виде хиломикронов (ХМ), которые захватываются печенью.
Холестерин в гепатоците, как синтезированный, так и захваченный из крови, имеет четыре варианта метаболизма:
1. эстерифицируется и хранится в гепатоците;
2. упаковывается в частицы ЛПОНП и секретируется в кровь;
3. секретируется непосредственно в желчь;
4. конвертируется в холаты, которые затем секретируются в желчь.
Липопротеиды представляют собой комплексы производных липидов с белками и являются транспортными формами липидов. Благодаря своей растворимости в водной среде они способны переносить липиды, поступающие в кровь при всасывании из кишечника, а также распределять липиды между тканями. Различное содержание отдельных классов липидов в липопротеидах указывает на преимущественный перенос ими соответствующих липидов. Деление липопротеидов на классы основано на различиях в их плотности.
Частицы ЛПОНП выделяются в кровь из гепатоцитов. Около 50% ЛПОНП вновь захватываются специальными рецепторами в печени, остальная часть превращается в зрелые (полные формы) ЛПНП (липопротеины низкой плотности), которые и являются основными формами транспорта холестерина в крови. Пример­но 70% циркулирующих в крови ЛПНП захватываются рецепторами ЛПНП в печени.
В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты. Из них в кишечнике под воздействием бактериальной микрофлоры в результате реакций деконъюгации происходит образование вторичных желчных кислот. До 90–95% желчных кислот реабсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки. Таким образом, осуществляется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот.
Высокая значимость органов пищеварения в патогенезе атеросклероза подчеркивается в ряде современных работ [5,6]. Показано, что высокие концентрации ЛПВП сыворотки теряют свой защитный эффект против ишемической болезни сердца у мужчин при наличии повышенного содержания в крови печеночных ферментов – трансаминазы и γ–ГТП [6]. В печени холестерин из ЛПВП служит предшественником для синтеза желчных кислот как одного из важнейших путей метаболизма холестерина.
Таким образом, становится очевидным, что проблема атеросклероза во многом связана с органами пищеварения, прежде всего с печенью и кишечником. Однако на практике мы крайне мало уделяем внимания состоянию ЖКТ у больных с ДЛ, в то время как у большинства больных с нарушением липидного обмена выявляется та или иная патология системы пищеварения. Оче­вид­но, в скором времени уровень развития современной науки позволит разобраться во всех тонкостях патогенетических взаимосвязей пищеварения и ДЛ, а на сегодня нам остается признать, что еще много белых пятен в понимании атерогенеза, и возможно, с накоплением информации «желудочно–кишечная» теория ДЛ займет не последнее место.
Предполагаются 3 варианта взаимоотношений болезней ЖКТ и ДЛ.
1. ДЛ как следствие патологии ЖКТ (болезней печени, синдрома избыточного бактериального роста, и т.д.).
2. ДЛ как причина заболеваний ЖКТ (острый и хронический панкреатит, холестероз желчного пузыря, ЖКБ, жировая болезнь печени и т.д.).
3. ДЛ и поражение органов пищеварения – звенья одной цепи патогенетических реакций (например, при метаболическом синдроме).
Очевидно, что такие пациенты с коморбидной патологией требуют особого подхода и тщательного подбора терапии. Однако в реальной клинической практике мы сталкиваемся с определенными трудностями лечения, обусловленными сочетанием ДЛ и патологии ЖКТ. Сегодня невозможно говорить об эффективной гиполипидемической терапии без статинов. С появлением этой группы препаратов принципиально изменился прогноз пациентов с ИБС. Однако именно сочетание дислипидемии с болезнями печени вводит в большинстве случаев неоправданные ограничения в приеме статинов. Многочисленные исследования последних лет доказали безопасность применения этой группы препаратов у большинства пациентов с печеночной патологией, особенно при грамотно подобранной гепатопротекции.
Далее мы коснемся некоторых частных вопросов сочетания ДЛ и болезней ЖКТ, постараемся найти оптимальный путь лечения таких пациентов, основанный на особенностях патогенетических взаимосвязей.
По мнению ряда авторов, единым триггерным фактором прогрессирования патологии системы пищеварения и атеросклероза выступает системное воспаление, тесно сопряженное с развитием как стеатогепатита, стеатопанкреатита, холедохолитиаза, кишечной эндотоксемии, сопутствующих заболеваний и их осложнений, так и атеросклероза, ожирения, сахарного диабета и т.д. [7].
Дислипидемия и дисбиоз кишечника
Известно, что в регуляции липидного обмена существенное значение имеет поддержание качественного и количественного состава микрофлоры кишечника [8]. Нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90% больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями [9]. Также избыточный бактериальный рост и транслокация кишечной флоры приводят к активации системного воспалительного ответа, прочно связанного с патогенезом атеросклероза [10].
Сегодня мы обладаем достаточной информацией, чтобы говорить о непосредственном участии резидентной кишечной микрофлоры в регуляции ХС. Так, бифидо– и лактобактерии уменьшают всасывание холестерина, переводя его в нерастворимый копростапол. Кроме того, показана взаимосвязь изменений кишечного биоценоза и факторов, ассоциированных с ДЛ – ожирения, сахарного диабета [11,12]. В результате избыточной микробной ферментации пищевых волокон и некоторых других субстратов в организм хозяина попадает небольшое количество дополнительной энергии, что может с течением времени способствовать увеличению веса, а следовательно, и прогрессии ДЛ. Интересен и тот факт, что кишечная микрофлора воздействует на гены, регулирующие расход и запасание энергии [13]. Также при избыточном бактериальном росте повышается активность системного воспаления (в ответ на увеличение антигенной стимуляции), которое может способствовать деструкции b–клеток поджелудочной железы и приводить к развитию сахарного диабета, одного из факторов развития вторичной ДЛ.
Таким образом, по своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу.
В 2001 г. Карнейро де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как одном из путей реализации нарушений липидного метаболизма. Снижение детоксикационной функции микрофлоры кишечника отражается на функции печени, также важную роль в поддержании метаболизма холестерина играет способность микроорганизмов деконъюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконъюгирующей активностью) приводит к повышенному обратному всасыванию ЖК (до 100%!) и, как следствие, снижению синтеза ЖК в гепатоцитах и увеличению концентрации холестерина в крови (так как он меньше используется для синтеза желчных кислот печенью) – возникает ДЛ. Из–за почти 100%–ного всасывания желчных кислот в тонкой кишке резко уменьшается их поступление в толстый кишечник, что приводит к различным дисметаболическим нарушениям, в частности, к снижению микробной трансформации холестерина. В этой связи формирование и прогрессирование ДЛ необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микрофлорой пищеварительного тракта [14]. Помимо этого у больных с дисбиозом в кровь поступает повышенное количество эндотоксина грамотрицательной микрофлоры, для связывания которого используются антиатерогенные ЛПВП [15]. Высокий уровень эндотоксинемии приводит к активации перекисного окисления липидов и к окислительному стрессу, что способствует прогрессированию нарушений липидного обмена.
ДЛ и жировая болезнь печени (ЖБП)
В последнее время в качестве одного из наиболее важных факторов развития ДЛ ученые рассматривают нарушение функционального состояния печени, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита.
Печень является основным метаболическим органом и принимает самое активное участие в метаболизме липидов. Известно, что основные процессы атерогенеза также осуществляются на уровне гепатоцита. Сегодня накоплено достаточно оснований, чтобы выделить ЖБП как независимый фактор риска ССЗ [16].
Неалкогольная ЖБП протекает в двух формах: жировой дистрофии и стеатогепатита. ЖБП в 90% ассоциирована с СД 2–го типа, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией [17].
Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной ДЛ, одновременно являясь и органом–мишенью, что приводит к развитию неалкогольной ЖБП.
Холестероз желчного пузыря, ЖКБ и ДЛ
Холестероз – заболевание ЖП, связанное с отложением липидов в его стенке и ассоциированное с нарушением концентрации аполипопротеидов [18]. Сегод­ня его рассматривают как системное проявление ДЛ наравне с атеросклеротическим поражением сосудов. У больных с холестерозом ЖП в крови также выявляют повышение концентрации общего ХС, триглицеридов, ЛПНП [19]. Таким образом, желчный пузырь можно рассматривать как один из органов–мишеней атерогенной дислипидемии. Частое сочетание холестероза ЖП с другими проявлениями атеросклероза может свидетельствовать об общих этиопатогенетических механизмах [20].
Примером состояния, которое является первичным по отношению к ЖКБ и, безусловно, не устраняется после холецистэктомии, является дислипидемия. Нару­шение обмена липидов у пациентов с ЖКБ и холестерозом ЖП реализуется в целом ряде органных поражений: в атеросклерозе, холестерозе ЖП, ЖКБ, стеатогепатозе и стеатогепатите, жировой дистрофии поджелудочной железы, липогенном панкреатите и др. [21]. Все эти заболевания сохраняются и продолжают прогрессировать после холецистэктомии, т.к. у больных удерживается нетронутым центр патогенеза – гипер– и дислипидемия [22].
Острый и хронический панкреатит
и дислипидемия
Поражение поджелудочной железы при ДЛ может протекать в двух формах: хронический стеатопанкреатит и острый панкреатит. Известно, что при изменении липидного профиля (повышение триглицеридов более 5 ммоль/л) резко возрастает риск развития острого панкреатита. Роль гиполипидемической терапии в профилактике панкреатита на сегодняшний день широко обсуждается, и возможно, в скором времени займет достойное место в схемах лечения таких пациентов.
Ведение пациентов с ДЛ
и патологией ЖКТ
Сегодня статины являются незаменимыми средствами для профилактики и лечения сердечно–сосудитых заболеваний, радикально улучшающими прогноз относительно жизни. Однако практикующему врачу хорошо известно, что существует много вопросов касаемо влияния статинов на функцию гепатоцитов и это часто ограничивает их реальное применение. За последние 5 лет многочисленные исследования показали, что данные препараты безопасны у больных с различными хроническими заболеваниями печени [23–25].
Кроме того, известно противовоспалительное действие статинов, и есть несколько небольших исследований, показывающих, что статины могут реально улучшить гистологические характеристики печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [26,27]. На основании этих новых данных можно с уверенностью заключить, что статины являются исключительно безопасными у больных с ЖБП. Однако при выборе статина у таких пациентов необходимо учитывать профиль безопасности препарата. Показано, что гепатотоксичность имеет четкую дозозависимость: чем меньше доза, тем меньше гепатотропное действие. В этом свете выгодно отличается розувастатин (Мертенил), обладающий на сегодняшний день максимальной эффективностью при минимальной дозировке. Так, 10 мг Мертенила эквивалентны 40 мг симвастатина.
Розувастатин (Мертенил) является синтетическим статином IV генерации. В ряде сравнительных исследований розувастатин превосходил все другие статины по гиполипидемической активности. Кроме того, препарат обладает выраженными плеотропными эффектами, в том числе снижает активность системного воспалительного ответа, который, как показано выше, является краеугольным камнем в патогенетической цепочке дисбиоз кишечника – поражение печени – дислипидемия. Результаты последних исследований даже позволяют рекомендовать статины в качестве патогенетической терапии неалкогольной ЖБП.
Мертенил обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его пациентам с сопутствующей патологией. Частота повышения трансаминаз при лечении розувастатином составляет менее 0,2%.
Гиполипидемический эффект препарата обусловлен ингибированием ГМГ–КоА–редуктазы. При этом основной мишенью действия препарата является печень, где происходят основные процессы биосинтеза холестерина. Мертенил увеличивает число рецепторов ДПНП на поверхности гепатоцита, что приводит к повышению захвата ЛПНП из крови, а также снижает синтез в печени ЛПОНП.
Мертенил полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину, но при этом обладает более низкой стоимостью, а следовательно, и доступностью для пациентов. Это единственный препарат розувастатина, зарегистрированный в России, с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг), что позволяет осуществлять оптимальный подбор терапии.
Таким образом, Мертенил выгодно отличается от других статинов высокой липидснижающей активностью, хорошим профилем безопасности, выраженными плеотропными эффектами, что делает его перспективным в применении у пациентов с атерогенной дислипидемией, в том числе с заболеванием печени.
Рекомендации по применению статинов у пациентов с сопутствующей патологией печени
1. В соответствие с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению нарушений липидного обмена [28], пациенты с повышением трансаминаз не более чем в три раза могут продолжать принимать статины (напр., Мертенил), при этом желательно к терапии добавить препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей гепатопротективным, а также самостоятельным гиполипидемическим эффектом, в дозе 10–15 мг/кг массы тела.
2. При повышении трансаминаз более чем в три раза рекомендуется провести лечение, направленное на восстановление функции гепатоцитов (УДХК и др.), а затем вернуться к приему статинов.
Также, учитывая значительную роль кишечника в метаболизме липидов, в комплекс гиполипидемической терапии у больных с ЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре– и пробиотики) [17].

Таблица 1. Клиническая классификация дислипидемий

Литература
1. Самсонова Н.Г., Звенигородская Л.А., Черкашова Е.А., Лазебник Л.Б. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА И АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010 (3) ,3 88–94.
2. Корочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (Обзор литературы) РЖГГК 1,2008, 26–37
3. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А.,Самсонова Н.Г., Черкашова Е.А., Мельникова Н.В. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени Кардиосоматика 1(1), 38–45
4. Немцов В.И. Нарушения состава кишечной микрофлоры и метаболический синдром Клинико–лаборатонрый консилиум, № 1 (32) апрель 2010
5. Tarquini R., Lazzeri C., Boddi M., Non–alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists].G Ital Cardiol (Rome). 2010 Sep;11(9):660–9. Review. Italian.
6. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J., et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;126:1287–1292.
7. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N.. Patients with Elevated Baseline Liver Enzymes Do Not Have Higher Frequency of Hepatotoxicity from Lovastatin than Those with Normal Baseline Liver Enzymes. Am J Med Sci. 2005;329:62–65.
8. Browning J. Statins and hepatic steatosis: Perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology. 2006;44:466–471.
9. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of Statin Therapy on C–Reactive Protein Levels: The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA. 2001;286:64–70.
10. Argo C., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. Statins in liver disease: A molehill, an iceberg, or neither? Hepatology. 2008;48:662–669.
11. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николаенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение: Учеб. пособие. – М.: Рос. гос. мед. Университет, 2000.
12. Lipids // MOH Clinical Practical Guidelines 7. – 2001. – P. 52.
13. Минушкин О.Н., Прописнова Е.П, Холестероз желчного пузыря (обзор) Кремлевская больница 2000; 1:55–57.
14. Иванченкова Р.А. Свиридов А.В. Патогенез холестероза желчного пузыря: обзор. Клин. Мед. 2002; 2:14–19
15. Савельев В.С., Петухов В.А. и др. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме: этиопетогенез ,диагностика и принципы лечения. РМЖ 2002;9: 56–62
16. Мак–Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основы учения о взаимосвязи биохимии с физиологией и патологией. – М.: Мир, 1980.– С. 237–262.
17. Bosner M.S., Lange L.G., StensonW.F. et al. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with dual stable isotopic tracers and negative ion mass spectrometry // J. Lipid Res.– 1999. – Vol. 40. – P. 302–308.
18. Hayden M.R., Tyagi S.C. Isolated low high density lipoproteincholesterol (HDL–C): implications of global risk reduction. Case report
and systematic scientific review // Cardiovasc. Diabetol. – 2005.– Vol. 4. – P. 1.
19. Salonen J.T., Salonen R., Seppdnen K. et al. High density lipoprotein, HDL2 and HDL3 subfractions and the risk of acute myocardial infarction: a prospective population study in Eastern Finnish men // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 129–139.
20. Ley R.E., Backhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 :11070–11075.
21. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444 :1022–1023
22. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet–induced obesity in germ–free mice // Proc Natl Acad Sci US. 2007, Jan 16; 104 (3): 979–984.
23. Brugman S., Klatter F.A., Visser J.T. et al. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio–breeding diabetes–prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? // Diabetologia. 2006, Sep; 49 (9): 2105–2108
24. Ahmad M.S. Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice M.S. Ahmad, S. Krishnan, B.S. Ramakrishna [et al.] Gut. 2000. Vol. 46. P. 493–499
25. Гриневич В.Б. Современные представления о значении кишечного микробиоценоза человека и способы коррекции его нарушений В.Б. Гриневич, М.М. Захарченко Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. 2003.–№3.–С. 13–20.
26. Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. – М. : Анахарсис, 2006. – 448 с
27. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. –М.: Анахарсис, 2004. – 200 с.
28. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, III пересмотр 2007. Кардиоваск. тер. и профилак. (Прил.).


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak