Доказанная эффективность рамиприла у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 31.01.2014 стр. 144
Рубрика: Кардиология Актуальная проблема

Для цитирования: Дроботя Н.В. Доказанная эффективность рамиприла у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска // РМЖ. 2014. №2. С. 144

Нельзя не признать, что в течение последних нескольких лет тактика ведения больных артериальной гипертензией (АГ) является более гибкой, что нашло отражение в последнем пересмотре Европейских рекомендаций по лечению АГ [1].

Стало менее ортодоксальным отношение к пожилым больным в плане снижения АД и однозначной необходимости достижения его целевого и оптимального уровней; большее разнообразие врачебных маневров предлагается для немедикаментозной и медикаментозной коррекции повышенного АД у лиц молодого возраста; при выборе комбинированной терапии врача не ограничивают жесткими требованиями к сочетаниям антигипертензивных комбинаций (за исключением нецелесообразности одновременного использования препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – РААС).

В то же время неизменным осталось требование к обязательной оценке суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР) у больных АГ, выделению групп высокого и очень высокого риска и определению максимально эффективной, основанной на доказательной базе, стратегии их лечения.

Во всем мире (и Россия не является исключением) АГ по-прежнему остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. По данным российских исследователей, распространенность АГ за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% [2]. Неснижающийся уровень инвалидизации трудоспособного населения и смертности обусловлен не собственно повышенными значениями АД, а высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), прежде всего таких, как инсульт и инфаркт миокарда (ИМ) [3].

Уже в настоящее время вклад АГ в смертность лиц среднего возраста от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет 40%, а в смертность от мозгового инсульта – 70–80% [4]. Следует отметить, что показатель заболеваемости инсультом среди лиц трудоспособного возраста в России за последние 10 лет увеличился более чем на 30% [5]. Эти данные статистики, свидетельствующие о недостаточной эффективности наших усилий, сложно объяснить лишь на первый взгляд.

Своеобразный парадокс АГ заключается в том, что, с одной стороны, она является самостоятельным заболеванием, а, с другой, – одним из основных факторов риска (ФР) развития других ССЗ и их осложнений.

В 2004 г. были опубликованы результаты крупномасштабного международного исследования INTERHEART, в котором участвовали исследователи из 52 стран мира. В этом контролируемом исследовании у 30 тыс. пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной кардиологии, изучали связь острого коронарного синдрома и 9 ФР. Было показано, что АГ наряду с дислипидемией, курением, депрессией/стрессом и сахарным диабетом (СД) входит в пятерку наиболее значимых факторов развития ССЗ [6]. Результаты другого крупномасштабного исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни систолического и диастолического АД тесно коррелируют с показателем смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). При этом во многих исследованиях отмечается высокая частота встречаемости АГ и ИБС.

Вполне естественно, что больные АГ, несмотря на общие этиопатогенетические механизмы развития заболевания, являются весьма гетерогенной группой, в пределах которой особого внимания заслуживают больные высокого и очень высокого риска.

Что представляют собой больные АГ высокого и очень высокого риска с ССЗ и ССО с позиций современных рекомендаций?

В настоящее время характерным для своеобразного «портрета» больного АГ является наличие 3-х и более ФР. Как правило, это возраст, курение, дислипидемия, принадлежность к мужскому полу. Наличия данных ФР достаточно для того, чтобы больной даже с 1-й степенью АГ был отнесен к категории высокого риска.

Стойко повышенное АД рано или поздно начинает сопровождаться связанными с системной гипертензией изменениями в органах и тканях, поражением органов-мишеней (ПОМ). Наиболее часто поражаемыми органами-мишенями являются сердце, почки, головной мозг, сосудистая стенка и сетчатка глаза. У лиц с признаками гипертрофии левого желудочка общая смертность в 4 раза выше, а смертность от сердечно-сосудистых причин – в 7–9 раз выше по сравнению с лицами без ее признаков [7]. Больные АГ с субклиническими признаками ПОМ также, в зависимости от степени АГ, составляют группы больных высокого или очень высокого риска. Высоким риском ССЗ и ССО характеризуются также больные АГ с метаболическим синдромом, СД, хронической болезнью почек 3-й степени.

При наличии клинически манифестированных ССЗ (ИБС, перенесенные инсульт или ИМ), хронической болезни почек 4-й степени и выше, а также СД с ПОМ или ФР больные АГ однозначно относятся к группе очень высокого риска.

В описанных выше ситуациях наряду с мероприятиями, направленными на модификацию образа жизни, следует незамедлительно приступать к медикаментозной терапии. Вполне очевидно, что она должна быть максимально эффективной. И в данной ситуации любой врач может оказаться перед проблемой непростого выбора, поскольку антигипертензивный препарат, в соответствии с современными представлениями, помимо очевидного эффекта снижения АД с достижением его целевых значений, должен отвечать нескольким основным требованиям.

Во-первых, он должен обеспечивать оптимальную органопротекцию. Появившийся в последнее время термин «beyond the blood pressure control» означает, что органопротективный эффект препарата может быть обусловлен не только и не столько его гипотензивным действием, сколько дополнительными свойствами. Логично предположить, что даже представители одного и того же класса антигипертензивных препаратов, характеризуясь общими класс-специфическими эффектами, будут различаться по полноте реализации органопротекции, что следует учитывать при подборе конкретной медикаментозной схемы лечения больного АГ [8].

Другим важнейшим условием рационального подбора антигипертензивного препарата является его способность минимизировать риск ССО, поскольку, как неоднократно отмечалось выше, именно они являются причиной ранней инвалидизации трудоспособного населения стран мира и сохраняющихся высоких показателей смертности от ССЗ.

Наконец, не требует дополнительных аргументов то обстоятельство, что выбор базисного препарата для лечения АГ обязан быть патогенетически обоснованным.

Несмотря на то, что современные европейские и российские рекомендации по лечению АГ не выделяют какой-либо конкретный класс препаратов как приоритетный, тем не менее, предпочтения большинства кардиологов и терапевтов отдаются ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [9].

Представители данного класса являются препаратами первого выбора, исходя из ведущей роли РААС в механизмах формирования АГ и последующей реализации этапов патологического сердечно-сосудистого континуума [10]. Их позиции остаются незыблемыми на протяжении не одного десятка лет, и данный факт лишь подтверждается результатами последнего фармако­эпидемиологического исследования ПИФАГОР III. Как и ранее, в исследованиях ПИФАГОР I и II, частота применения иАПФ у пациентов с АГ достигает 70% и выше [11].

Практически повсеместное назначение иАПФ объясняется разнообразием биологических эффектов этих препаратов, лежащих в основе существенного уменьшения частоты ССО и уровня смертности. Это, прежде всего, положительные сердечно-сосудистые (системная артериальная и венодилатация, регресс гипертрофии левого желудочка, сосудистого ремоделирования, улучшение регионарного кровотока); нейрогуморальные (уменьшение образования ангиотензина II, уменьшение синтеза и секреции альдостерона, снижение активности симпатоадреналовой системы, повышение фибринолитической активности крови, увеличение секреции вазоактивных веществ); почечные (увеличение натрийуреза и диуреза, калийсберегающее действие, снижение давления в клубочковых капиллярах за счет преимущественной вазодилатации выносящих артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов) и дополнительные (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина, антиатерогенные эффекты, подавление оксидативного стресса в тканях, противовоспалительное действие) эффекты.

Следует подчеркнуть, что АПФ как основная точка приложения иАПФ содержится как в крови (плазменное звено РААС), так и в клетках различных тканей организма, в частности, эндотелиальной, нервной (в т. ч. в головном мозге), в сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается: плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевой РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% – на плазму. Соответственно, ангиотензин II может образовываться в результате деятельности и тканевой, и плазменной РААС [12]. При этом именно тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений.

Данные пути избыточной активации РААС у больных АГ имеют принципиальное значение в подходах к выбору иАПФ в клинической практике. Степень сродства (аффинности) разных иАПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна, и в этой связи преимущества имеют иАПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому, например, периндоприл, рамиприл [13].

Кроме того, именно в отношении иАПФ, обладающих высоким сродством к тканевому АПФ, в настоящее время убедительно доказан антиишемический эффект. Результаты клинических исследований показали, что «ответ» на назначение иАПФ практически не меняется с возрастом, и это обстоятельство является дополнительным весомым аргументом в пользу широкого назначения иАПФ больным АГ.

Значительное разнообразие представителей класса иАПФ, наличие у них класс-специфических и собственных (дополнительных) эффектов нередко может затруднить выбор конкретного препарата. В этих ситуациях решение об использовании того или иного лекарственного средства для базисной терапии ССЗ должно приниматься в соответствии с имеющейся доказательной базой его применения, которая основывается, как правило, на результатах рандомизированных контролируемых исследований, их метаанализов, данных обсервационных и других исследований высокого научного качества.

Целый ряд крупных исследований подобного рода позволяет отдать предпочтение рамиприлу, который обладает большой доказательной базой относительно положительного влияния на все этапы сердечно-сосудистого континуума и улучшения прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией [14].

Рамиприл продемонстрировал свою многогранную эффективность в 13-ти крупных исследованиях, включивших более 34 тыс. пациентов (из них 8 – с «твердыми» конечными точками). В 2-х исследованиях (более 11 500 больных) рамиприл продемонстрировал влияние на общую смертность, что показали далеко не все иАПФ. Препарат изучен у больных с АГ и ИБС, ИМ (AIRE, AIREX), СД (AIRE, AIREX, HEART, HOPE, LORAMI, SECURE), СН (HYCAR, PLUR), хронической почечной недостаточностью и протеинурией (DIAB-HYCAR, HOPE, MICRO-HOPE, REIN) [15].

Одно из крупнейших исследований рамиприла – HOPE [16], в которое вошли более 9 тыс. больных высокого риска (ИБС, инсульт, СД), продолжалось 4,5 года. Его результаты позволили установить, что рамиприл достоверно снижает риск общей смертности на 17%; позволяет предотвратить смерть, ИМ и инсульт у 22% больных с риском ССЗ; снижает частоту смерти на 26%, риск нефатального ИМ – на 20%, инсульта – на 32%. Частота операций реваскуляризации была также ниже на 15% в группе рамиприла. У больных высокого риска, получавших рамиприл, риск развития СД снизился на 30% и диабетических осложнений – на 17%. Эффекты рамиприла в равной степени проявлялись у больных с нормальным АД и при АГ.

Важно подчеркнуть, что положительные эффекты рамиприла не связаны непосредственно с его влиянием на уровень АД. Высказывается обоснованное предположение, что эффективность рамиприла в профилактике осложнений обусловлена его так называемым тканевым эффектом, в частности, органо- и вазопротекторным действием [17].

Результаты HOPE оказали значительное влияние на практику лечения и профилактики ССЗ. При дополнительном анализе базы данных исследования были подтверждены многочисленные дополнительные эффекты рамиприла – нефропротективные, антиатеросклеротические, антиаритмические, его безопасность в особых группах больных, что позволило обосновать широкое применение препарата с целью снижения ССР у широкого круга пациентов [18].

В двух других, ставших уже классическими, исследованиях – AIRE (1993) и AIREX (1997) – рамиприл убедительно продемонстрировал улучшение прогноза и увеличение уровня выживаемости у больных с острым ИМ.

Средняя продолжительность многоцентрового рандомизированного исследования AIRE [19], включавшего 2006 пациентов с ИМ и сердечной недостаточностью, составила 15 мес. По истечении этого срока у больных, принимавших рамиприл, в отличие от группы плацебо, общая смертность снизилась на 27%, риск внезапной смерти – на 30%, суммарных случаев (комбинированная конечная точка) смерти, повторного ИМ, инсульта или развития тяжелой СН – на 19%. Следует подчеркнуть, что снижение риска ССО отмечалось уже в течение первых 4-х нед. терапии рамиприлом.

По окончании исследования AIRE за его участниками продолжили наблюдение в рамках исследования AIREХ [20], продолжительность которого составила около 5 лет. Оказалось, что назначение рамиприла с 3–10-го дня от начала ИМ в течение 12,4 мес. позволило повысить уровень выживаемости больных в ранние сроки заболевания и уменьшить риск смерти от всех причин на 36% по сравнению с группой плацебо в отдаленном периоде заболевания. Длительное применение рамиприла позволяло сохранить жизнь 114 больным в течение 5 лет на каждые 1000 пациентов, начавших терапию. Таким образом, назначение рамиприла в первые дни после ИМ позволяет не только существенно снизить смертность больных в раннем периоде (до 30 дней), но и обеспечить хороший отдаленный прогноз.

Достойной альтернативой оригинальным препаратам могут быть качественные эквивалентные дженерики, одним из представителей которых является отечественный препарат Дилапрел (ЗАО «ВЕРТЕКС», Россия).

Несомненными преимуществами Дилапрела как нового препарата в классе иАПФ являются доказанная способность влиять на регресс патологических изменений в органах-мишенях, независимо от степени снижения АД, а также на прогноз у пациентов высокого риска. С точки зрения повышения приверженности больных к проводимой терапии немаловажно наличие у Дилапрела длительного периода полувыведения, что позволяет применять его 1 р./сут, и хорошая переносимость при минимуме побочных эффектов.

Как и оригинальный препарат, он имеет широкий спектр показаний, а именно:

  • эссенциальная гипертензия;
  • хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
  • диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические или клинически выраженные стадии, в т. ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с АГ;
  • снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким ССР;
  • сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сут) после острого ИМ.

Основными противопоказаниями к применению Дилапрела являются повышенная чувствительность к рамиприлу и другим иАПФ, ангионевротический отек, гемодинамически значимый стеноз почечных артерий, артериальная гипотензия (САД<90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, выраженная почечная недостаточность (Clкреатинина <20 мл/мин. при площади поверхности тела 1,73 м2), гемодиализ, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, беременность и период лактации.

Режим дозирования Дилапрела обусловлен конкретной нозологией. Начальная дозировка зависит от уровня АД и предыдущего приема иАПФ. Важно, однако, помнить о том, что целевой дозировкой, вне зависимости от уровня АД, является доза препарата 10 мг/сут, которая обеспечивает реализацию основных эффектов препарата – достижение целевых уровней АД, максимально полную органопротекцию и существенное снижение частоты ССО у пациентов высокого кардиоваскулярного риска.

Безусловно, в настоящее время лечение кардиологических больных, относящихся к группам высокого и очень высокого риска, представляет собой достаточно сложную проблему. В то же время, появление в клинической практике эффективных препаратов нового поколения вселяет надежду на успех (тем более, что именно так переводится название одного из основополагающих исследований, обеспечивших мощную доказательную базу рамиприлу).

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?