Двойная антитромбоцитарная терапия: области клинического применения

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 12.11.2013 стр. 1343
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Двойная антитромбоцитарная терапия: области клинического применения // РМЖ. 2013. №27. С. 1343

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в Российской Федерации; на их долю приходится около 56% всей смертей [1]. Сердечно-сосудистая смертность в России почти в 3,5 раза выше, чем в странах Западной Европы и США. Значительный вклад в сердечно-сосудистую смертность вносят ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ), поэтому повышение эффективности лечения больных данными заболеваниями имеет большое значение [2]. В лечении больных с острыми и хроническими формами ИБС целесообразным является рациональное соотношение применения как медикаментозных, так и инвазивных методов [3, 4]. Восстановление коронарного кровотока, особенно с помощью первичной коронарной ангиопластики со стентированием, является жизнеспасающей процедурой у больных с острым коронарных синдромом (ОКС). Напротив, чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) у больных стабильной стенокардией в первую очередь направлены на устранение рефрактерной к медикаментозной терапии ишемии миокарда и улучшение качества жизни. Однако и в том, и другом случае большое значение имеет схема лекарственной терапии после ЧКВ, решающую роль в которой играет двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ). В данной статье обсуждаются показания к применению и особенности проведения ДАТ у больных с острыми и хроническими формами ИБС.

Тромбоциты, атеротромбоз
и антитромбоцитарные препараты
Тромбоциты играют важную роль как в развитии и прогрессировании атеросклероза, так и в патогенезе ОКС. Коронарное вмешательство, особенно связанное с имплантацией стентов, также сопровождается значительными изменениями функционального состояния тромбоцитов. Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ. Для подавления активации тромбоцитов и предупреждения агрегации применяются антитромбоцитарные или антиагрегантные препараты [5–9].
Ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и образования тромбоксана А2. У большинства больных стабильной ИБС предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска, а также низкой стоимости лечения. АСК остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [8, 9]. Механизм действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов и нарушении синтеза тромбоксана. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут., причем при использовании в составе ДАТ обычно доза составляет 75–100 мг.
Реализация эффектов АДФ происходит через P2Y12–рецепторы, антагонисты которых являются в настоящее время второй по частоте применения группой антиагрегантных препаратов. К необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым – тикагрелор и кангрелор.
Клопидогрел – наиболее известный на сегодняшний день представитель группы тиенопиридинов [5]. Доказательной базой для применения этого препарата у больных стабильной ИБС послужило исследование CAPRIE [10]. В этом исследовании, включившем больных высокого риска (недавно перенесших ИМ, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой), клопидогрел 75 мг оказался эффективнее и имел лучший профиль безопасности, чем АСК в дозе 325 мг в отношении профилактики сосудистых осложнений [10]. Анализ подгрупп показал преимущества клопидогрела только у больных с атеросклеротическим поражением периферических артерий. Поэтому клопидогрел следует считать препаратом второй линии, назначаемым при непереносимости АСК [8, 9] или в качестве альтернативы АСК у больных с распространенным атеросклеротическим поражением.
Клопидогрел, как тиклопидин и прасугрел, относится к пролекарствам. Препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома 450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4. Предполагается, что вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов может быть обусловлена рядом фармакокинетических факторов, в т.ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания, образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома 450), лекарственным взаимодействием.
На фоне лечения антитромбоцитарными препаратами, в первую очередь клопидогрелом, наблюдается вариабельность показателей, характеризующих остаточную реактивность тромбоцитов. В связи с этим вызывает интерес возможность корректировки антитромбоцитарной терапии на основании результатов исследования функции тромбоцитов и фармакокинетики клопидогрела. Установлено, что сохранение реактивности тромбоцитов определяется такими факторами, как пол, возраст, наличие ОКС, сахарного диабета, а также повышенным потреблением тромбоцитов, сопутствующим приемом других лекарств и низкой приверженностью больных к лечению.
Специфичным для клопидогрела является носительство однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциирующихся со снижением всасывания препарата в кишечнике (ген АВСВ1 C3435T) либо его активацией в печени (ген CYP2C19*2). Влияние носительства указанных генетических вариантов на исходы лечения клопидогрелом доказано для больных ОКС, подвергаемых инвазивному лечению; подобных данных для больных стабильной ИБС нет. Поэтому рутинное исследование фармакокинетики клопидогрела и оценка ОРТ у больных стабильной ИБС, в т.ч. подвергаемых плановым ЧКВ, не рекомендованы [6–9].
Прасугрел характеризуется более быстрым в сравнении с клопидогрелом началом терапевтического действия [5]. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изоферментов системы цитохрома 450 в несколько этапов. Не исключена индивидуальная вариабельность эффекта препарата. В исследовании TRITON–TIMI 38 у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ и с запланированным ЧКВ терапия прасугрелом в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно-сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [11]. В настоящее время назначение прасугрела при ОКС ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих высокого риска развития геморрагических осложнений. Назначение прасугрела противопоказано пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе, не рекомендовано в возрастной группе старше 75 лет (за исключением лиц с сахарным диабетом и повторным ИМ), а также при весе менее 60 кг [6]. Не следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном аортокоронарном шунтировании (АКШ). Препарат не изучен у больных ОКС, получавших тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая – 10 мг, которая может быть назначена в комбинации с АСК на срок не менее 12 мес. у больных, перенесших ОКС [6, 7].
Тикагрелор – производное пиримидина (триазолпиримидин), прямой избирательный обратимый ингибитор рецептора Р2Y12-тромбоцитов, не нуждается в предварительном метаболизме и кофакторах [5]. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СУР3А4 с образованием активного метаболита. Активный метаболит образуется в печени с участием цитохрома Р450 3A4. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается 2 раза/сут. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов в сравнении с клопидогрелом. В то же время, восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наряду с влиянием на функцию тромбоцитов тикагрелору свойственны и другие эффекты, которые связывают с его способностью стимулировать рецепторы к аденозину (одышка, паузы в сокращениях желудочков, повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в крови и, возможно, другие).
Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также проблемы, связанные с приемом клопидогрела, изучались в крупномасштабном исследования РLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора с таковыми у клопидогрела при приеме больными ОКС [12] (см. далее).
ДАТ ЧКВ у больных стабильной
стенокардией
Оптимальная медикаментозная терапия стабильной ИБС, включающая АСК, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-блокаторы и другие антиангинальные препараты, улучшает прогноз и позволяет длительное время эффективно контролировать приступы стенокардии [3, 8, 9]. Однако при сохранении приступов стенокардии или наличии эпизодов безболевой ишемии миокарда показано ангиографическое обследование и инвазивное лечение. Если проводится ЧКВ для восстановления коронарного кровотока, терапия антиагрегантами до и после вмешательства имеет ряд особенностей.
Перед имплантацией коронарных стентов, особенно стентов с лекарственным покрытием (СЛП), пациентов следует проконсультировать на предмет необходимости применения длительное время ДАТ, связанных с ней рисков кровотечений, а также использовать альтернативные варианты терапии, если пациенты не желают или не могут соблюдать рекомендуемую продолжительность ДАТ [6].
Если у пациента было проведено ангиографическое исследование и решено выполнить плановое ЧКВ, то он продолжает получать АСК в дозе 75–150 мг/сут., а за 5–7 дней до вмешательства к лечению присоединяют клопидогрел 75 мг 1 раз/сут. Согласно обновленным рекомендациям Американской коллегии кардиоло­гов/Американской ассоциации сердца/Специалистов интервенционной кардиологии (ACC/AHA/SCAI), доза и продолжительность приема АСК зависят как от типа стента, так и от риска кровотечения у данного больного [6]. В ранний срок после стентирования – после имплантации голометаллического стента (ГМС) – 1 мес., СЛП – 3–6 мес. (в зависимости от лекарства) пациенты должны принимать АСК в повышенной дозе 162–325 мг/сут. В последующем ее прием должен быть продолжен на постоянной основе в дозе 75–162 мг/сут. вне зависимости от типа стента. В случае повышенного риска кровотечений разрешается использовать АСК в дозе 75–162 мг/сут. и сразу после стентирования. Рекомендации Европейского кардиологического общества (ESC) по применению ДАТ у больных стабильной ИБС при проведении инвазивного лечения представлены в таблице 1.
В том случае, если принимается решение о выполнении ЧКВ сразу после ангиографического лечения, а больной находился только на терапии АСК, непосредственно в рентгенооперационной дается нагрузочная доза клопидогрела 300 мг, после чего выполняется эндоваскулярное вмешательство.
В обоих случаях после инвазивного лечения больной получает ДАТ АСК и клопидогрелом 75 мг/сут. Тиенопиридин третьего поколения – прасугрел, а также препарат с обратимым механизмом блокады Р2У12-рецептора – тикагрелор, как уже отмечалось ранее, вызывают более сильное ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом, однако клинических исследований, изучавших прасугрел и тикагрелор у больных стабильной ИБС, не проводилось.
Следует отметить, что длительность приема тиенопиридинов является важнейшей профилактической мерой развития тромбоза стента, в т.ч. и позднего. Согласно современным рекомендациям, после имплантации СЛП в случае отсутствия высокого риска кровотечения пациенты должны принимать клопидогрел в дозе 75 мг/сут. в течение по крайней мере 12 мес. С учетом важности приема ДАТ в плане профилактики поздних тромбозов СЛП рекомендуется отложить элективные операции (например, плановую холецистэктомию) до окончания курса приема клопидогрела. После имплантации ГМС пациенты должны принимать клопидогрел в дозе 75 мг/сут. в течение по крайней мере 1 мес., в идеале – до 12 мес., а в случае высокого риска кровотечений срок приема клопидогрела должен составлять минимум 2 нед.
ДАТ при стабильной ИБС без ЧКВ
Применение ДАТ при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. В исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло [13]. Анализ подгрупп этого исследования обнаружил положительный эффект комбинации АСК и клопидогрела лишь у больных ИБС, перенесших ИМ.
В новых американских рекомендациях по лечению стабильной ИБС 2012 г. в разделе «Антитромбоцитарная терапия» отмечается, что АСК 75–162 мг и клопидогрел – 75 мг могут быть назначены у определенных больных с высоким риском осложнений – класс рекомендаций IIб, уровень доказательности Б [8]. В рекомендациях Европейского кардиологического общества 2013 г. указывается, что ДАТ имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано [9].
Тромбоциты и развитие острого коронарного тромбоза
Как уже отмечалось, назначение ДАТ, включающей в себя АСК и ингибитор P2Y12 -рецепторов (клопидогрел), признано обязательным у больных ОКС, а также у лиц, перенесших ЧКВ. Вместе с тем у части больных, несмотря на регулярный прием комбинации этих антитромбоцитарных препаратов, отмечается отсутствие ожидаемого эффекта по предотвращению риска развития тромботических событий, с одной стороны, и наблюдаемых кровотечений, с другой.
Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования РLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора с таковыми у клопидогрела среди больных ОКС [12].
В исследование были включены 18 624 больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ [12]. Исследование было двойным слепым рандомизированным проспективным, продолжительность наблюдения составила 6–12 мес. К основным критериям исключения относились: противопоказания к применению клопидогрела, тромболитическая терапия в течение 24 ч до момента рандомизации, необходимость приема непрямых антикоагулянтов, индексное событие (острое осложнение ЧКВ) или ЧКВ, выполненное до приема первой дозы исследуемого препарата, повышенный риск развития брадикардии, сопутствующее назначение сильных индукторов или ингибиторов изофермента СУР3А4. Пациенты были рандомизированы к приему тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переходом на поддерживающую – по 90 мг 2 раза/сут. или клопидогрела 300–600 мг – нагрузочная доза и 75 мг/сут. – поддерживающая. Все больные получали АСК в дозе 75–100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК в 325 мг также была разрешена для ежедневного приема в течение 6 мес. после имплантации стента. В случаях необходимости проведения АКШ исследуемый препарат отменялся: клопидогрел – за 5 дней, а тикагрелор – за 24–72 ч до операции.
На фоне терапии тикагрелором, в сравнении с клопидогрелом, наблюдалось значительное уменьшение общего количества событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт): 9,8 против 11,7%, снижение риска составило 16%, р<0,001 (рис. 1). У получавших тикагрелор, в сравнении с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития ИМ с 6,9 до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти – с 5,1 до 4%. В то же время, общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5 и 1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела – 23 (0,2%) и 13 (0,1%). Однако общее их количество было незначительным и разница недостоверной. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, ИМ, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин также была достоверно ниже в группе тикагрелора, в сравнении с клопидогрелом: 14,6 против 16,7% и 4,5 против 5,9% соответственно. Положительный эффект тикагрелора был более выраженным у больных с исходно положительным уровнем тропонина, в сравнении с тропонин-негативными пациентами, а также у лиц с окончательным диагнозом ИМ в сравнении с теми, у которых при выписке был диагноз нестабильной стенокардии. Большая эффективность тикагрелора, в сравнении с клопидогрелом, отмечалась в различных подгруппах больных, однако была ниже у пациентов с пониженной массой тела, у лиц, не принимавших гиполипидемическую терапию, а также у жителей Северной Америки.
Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора, в сравнении с клопидогрелом (4,5 против 3,8%, p=0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4 против 7,9%, p-нд).
Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [14]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ и у 50,9% – ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ – у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 ч (0,8–20,1) после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 ч (0,2–1) – при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 дней [3–10]. Общее количество ИМ, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на терапии тикагрелором уменьшилось до 9%, в сравнении с клопидогрелом – 10,7%, т.е. снижение риска составило 16% (р<0,0025). Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6 против 11,5%, р-нд). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем, как при использовании СЛП, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.
При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% – клопидогрела). При этом, среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой – на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки операции.
У 5 216 (28%) из 18 624 пациентов, поступивших в больницу с ОКС, была выбрана неинвазивная тактика лечения.
2 183 (41,9%) пациентам проведена коронарная ангиография в период их госпитализации в клинику, 1065 (20,4%) – ЧКВ и 208 (4%) пациентам – АКШ. В конечном итоге 3 143 (60,3%) пациентам проводилась консервативная терапия до завершения исследования. Частота достижения первичной конечной точки на фоне приема тикагрелора была ниже по сравнению с клопидогрелом (12% (n=295) v 14,3% (346); относительный риск 0,85, 95% ДИ 0,73–1,00; p=0,04). Показатель общей смертности также был ниже (6,1% (147) по сравнению с 8,2% (195); 0,75, 0,61–0,93; p=0,01). Общая частота больших кровотечений (11,9% (272) по сравнению с 10,3% (238); 1,17, 0,98–1,39; p=0,08) и частота больших кровотечений, не связанных с АКШ (4% (90) по сравнению с 3,1% (71); 1,30, 0,95–1,77; p=0,10), была численно выше на фоне приема тикагрелора, по сравнению с клопидогрелом.
Таким образом, у пациентов с ОКС с исходно запланированной неинвазивной стратегией преимущества терапии тикагрелором, по сравнению с клопидогрелом, согласуются с данными, полученными в исследовании PLATO в целом, что указывает на значительные преимущества ингибирования P2Y12- рецепторов тикагрелором независимо от запланированной стратегии лечения.
РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом наблюдались относительно снижения риска развития ИМ, общей и сердечно-сосудистой смертности, но не в отношении инсульта. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась как в ранние (в первые 30 дней), так и в более поздние сроки (с 31 по 360-й день) лечения. Положительный эффект у больных ОКС был очевиден вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной), а также от приема более высоких нагрузочных доз клопидогрела.
Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2–4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин. при приеме 180 мг тикагрелора или 60 мг прасугрела. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома 450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после ОКС и при ЧКВ.
К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.
Тикагрелор несколько чаще, чем клопидогрел, отменялся в связи с развитием нежелательных явлений: у 7,4 и 6% пациентов соответственно (р<0,001). Одышка чаще регистрировалась в группе тикагрелора, чем клопидогрела – 13,8 vs 7,8%, р<0,001. Появление одышки, как правило, носило преходящий характер, не было связано с ухудшением функции сердечно-сосудистой системы и легких. Одышка стала причиной отмены препарата лишь у 0,9% больных, принимавших тикагрелор. При мониторировании ЭКГ у принимавших тикагрелор в первую неделю достоверно чаще отмечались паузы, чем у лечившихся клопидогрелом. Паузы, как правило, наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца. К 30-му дню лечения количество пауз значительно уменьшилось в обеих группах, и разница нивелировалась. С возможной причиной возникновения одышки и пауз связывают нарушение обратного захвата аденозина эритроцитами под действием тикагрелора.
Как уже было отмечено, у 1814 пациентов из США и Канады положительный эффект тикагрелора не был подтвержден. Количество первичных конечных точек у принимавших тикагрелор в сравнении с клопидогрелом было 11,9% vs 9,6%, р-нд. Разница в результатах, полученных у пациентов Северной Америки и других регионов, возможно, объясняется особенностями популяции и неодинаковыми подходами в клинической практике, в частности приемом более высоких доз АСК.
Эксперты Европейского кардиологического общества рекомендовали прием тикагрелора (в нагрузочной дозе – 180 мг и 90 мг 2 раза/сут. – в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной). Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен в случаях отсутствия тикагрелора или прасугрела.
Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших ОКС, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12 -рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут., а прасугрел – за 7 сут. Это не касается лиц с высоким риском ишемических сосудистых событий. В отдельных случаях у получающих терапию клопидогрелом возможно проведение генотипирования и изучения функции тромбоцитов [7].
В рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца/Специалистов интервенционной кардиологии (ACC/AHA/SCAI) отмечается, что у больных с ОКС, подвергшихся ЧКВ, в равной степени допустимо применение тикагрелора, прасугрела и клопидогрела – вначале в нагрузочной, а затем в поддерживающей дозе. Применение тикагрелора не изучалось у лиц, получивших тромболитическую терапию. У больных без ОКС, подвергнутых процедуре ЧКВ, рекомендовано назначение клопидогрела. Не рекомендовано рутинное генотипирование и изучение функции тромбоцитов у всех больных, получающих клопидогрел, хотя в отдельных случаях у пациентов высокого риска и с предполагаемым неадекватным антиагрегантным эффектом клопидогрела такой поход возможен. В данной ситуации в качестве альтернативы клопидогрелу могут назначаться тикагрелор и прасугрел. Доза АСК при его комбинации с тикагрелором не должна превышать 75–100 мг/сут.
Продолжительность терапии блокатором P2Y12 после имплантации стента должна быть следующей: у пациентов, которым был имплантирован стент (ГМС или СЛП) во время ЧКВ по поводу ОКС, терапия блокатором P2Y12 должна продолжаться не менее 12 мес.: варианты включают клопидогрел в дозировке 75 мг/сут. и тикагрелор в дозировке 90 мг 2 раза/сут. Особенности антитромбоцитарной терапии, согласно рекомендациям специалистов Европейского кардиологического общества по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST, представлены в таблице 2 [7].

Заключение
ДАТ, включающая АСК в комбинации с тиенопиридиновыми прозводными (клопидогрел, прасугрел) или тикагрелором, является эффективным методом лечения больных как с ОКС, так и стабильной ИБС, подвергаемых плановым ЧКВ. Выбор второго антиагреганта определяется формой течения ИБС, методом лечения и степенью доказанности в конкретной клинической ситуации, что отражено в современных клинических рекомендациях.

Таблица 1. Рекомендации Европейского кардиологического общества (ESC) по стабильной ИБС 2013 г.: антиагреганты у больных, которым проводится стентирование коронарных артерий
Рис. 1. Исследование PLATO: время до развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт)
Таблица 2. Рекомендации Европейского кардиологического общества (ESC) 2011 г. по применению пероральных антитромбоцитарных препаратов при ОКС без подъема ST

Литература
1. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа-Медика, 2007. 736 с.
2.  Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. М.: Литтерра, 2014. С. 28–36.
3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ИБС: стратегия и тактика лечения. 3-е изд. М.: МИА, 2012. 270 с.
4. Карпов Ю.А., Самко А.Н., Буза В.В. Коронарная ангиопластика и стентирование. М.: МИА, 2010. 312 с.
5. Kei A.A., Florentin M. et. al. Antiplatelet Drugs: What comes next ? // Clin. Applied Thrombosis/Hemostasis. 2011. Vol. 17(1). P. 9–26.
6. Levine G.N. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. P. e44–122.
7. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
8. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. e354–e471.
9. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European SocietyofCardiology.http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/08/28/eurheartj.eht
10. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 1329–1339.
11. Wiviotti S.D. Braunwald E. et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2001–2015.
12. Wallentin L., Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045–1057.
13. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982–1988.
14. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 283–293.
15. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P. at al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO)trial // BMJ. 2011. Vol. 342. P. d3527.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak