Эффективность, безопасность и комплаенс — три слагаемых успеха в снижении уровня холестерина | Максимов М.Л., Обрезан А.Г., Бурашникова И.С., Шикалева А.А.

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Эффективность, безопасность и комплаенс — три слагаемых успеха в снижении уровня холестерина

string(5) "49307"

Кардиология

16085

23 сентября 2019

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия

СПбГУ, Санкт-Петербург, Россия

ООО ММЦ «СОГАЗ», Санкт-Петербург

KГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань

ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Казань, Россия

Одним из ведущих факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является дислипидемия, которая вносит существенный вклад в общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Статины, в первую очередь розувастатин, относятся к лекарственным средствам первого выбора при гиперлипидемии, обеспечивая клинически значимое снижение атерогенных липопротеидов. Было неоднократно показано, что достижение целевых уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и экономит затраты на здравоохранение. Добавление эзетимиба к розувастатину приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП и является более безопасным в отношении нежелательных лекарственных реакций по сравнению с увеличением дозы статинов в монотерапии. Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином достигают целевого уровня ХС не липопротеидов высокой плотности вследствие того, что оба препарата работают синергично. Фиксированная комбинация увеличивает комплаенс, что придает уверенности в успехе лечения. Сочетание розувастатина с эзетимибом в препарате Розулип^® Плюс можно считать комбинацией выбора у пациентов с дислипидемией высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с клинической и экономической точки зрения.

Ключевые слова: дислипидемия, статины, фиксированная комбинация розувастатина с эзетимибом, эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний, безопасность гиполипидемической терапии, Розулип Плюс.

Efficacy, safety and compliance — three points of success in cholesterol lowering

M.L. Maximov¹, A.G. Obrezan^2,3, I.S. Burashnikova¹, A.A. Shikaleva¹

¹Kazan State Medical Academy, the branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

²St. Petersburg State University

³MMC SOGAZ LLC, St. Petersburg

One of the leading factors in cardiovascular diseases pathogenesis is dyslipidemia, which contributes significantly to the overall mortality, including from its pathology. Statins, and in particular rosuvastatin, are the first-line drugs in hyperlipidemia, providing a clinically significant reduction in atherogenic lipoproteins. It has been repeatedly shown that cholesterol (CS) target levels achievement of low density lipoproteins (LDL) leads to a significant reduction in the cardiovascular complications risk and savings in health care costs. Ezetimibe addition to rosuvastatin leads to a more pronounced decrease in LDL CS and is safer against adverse drug reactions, compared with an increase in the statins dosage in monotherapy. Significantly more patients treated with the rosuvastatin + ezetimibe combination, compared with rosuvastatin monotherapy, a chieve the CS target level of non-high density lipoproteins, due to the fact that both drugs work synergistically. This fixed combination increases compliance and gives the physician more confidence that the patient will continue to follow the prescribed therapy. The combination of rosuvastatin with ezetimibe in the drug Rosulip^® Plus can be considered as the combination of choice from clinical and economic point of view in patients with high and very high cardiovascular risk dyslipidemia.

Keywords: dyslipidemia, statins, fixed combination of rosuvastatin with ezetimibe, treatment efficacy of cardiovascular diseases, lipid-lowering therapy safety, Rosulip Plus.

For citation: Maximov M.L., Obrezan A.G., Burashnikova I.S., Shikaleva A.A. Efficacy, safety and compliance — three points of success in cholesterol lowering. RMJ. 2019;8(I):41–45.

Для цитирования: Максимов М.Л., Обрезан А.Г., Бурашникова И.С., Шикалева А.А. Эффективность, безопасность и комплаенс — три слагаемых успеха в снижении уровня холестерина. РМЖ. 2019;8(I):41-45.

Статья посвящена особенностям комбинированной гиполипидемической терапии.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной более 4,3 млн смертей ежегодно в Европе, что составляет 54% всех случаев смерти среди женщин и 43% — среди мужчин. В 2016 г., по данным ВОЗ, от ССЗ умерли 17,9 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из них 85% смертей произошло в результате инфаркта миокарда и инсульта — нозологий, четко ассоциированных с атеросклеротической болезнью. В России от ССЗ ежегодно умирают около 1 млн 300 тыс. человек, что составляет более чем 55% от числа всех смертей [1–4].

Основными формами ССЗ во всем мире и в России являются артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярные заболевания. Один из ведущих факторов патогенеза этих ССЗ — дислипидемия, которая вносит существенный вклад в общую и сердечно-сосудистую смертность. Стратегию лечения и профилактики дислипидемии составляют изменение образа жизни и назначение липидоснижающей терапии. К основным липидоснижающим препаратам относятся:

ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины: розувастатин, аторвастатин, симвастатин и др.);

производные фиброевой кислоты (фибраты: активаторы липопротеинлипазы);

селективные ингибиторы абсорбции холестерина (ХС) (средства, угнетающие всасывание ХС в кишечнике, например эзетимиб);

препараты никотиновой кислоты (ингибиторы триглицеридлипазы);

секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы);

омега 3-полиненасыщенные жирные кислоты;

ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) [5–8].

Бесспорно, самыми изученными и потому широко назначаемыми гиполипидемическими препаратами являются статины, которые тормозят прогрессирование ССЗ и достаточно результативны в их предотвращении. Они понижают плазменные уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) за счет подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента в синтезе ХС. Подавление внутриклеточного синтеза ХС уменьшает его содержание в клетке. При истощении депо ХС в печени плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах увеличивается, что активирует рецептор-зависимый эндоцитоз холестеринсодержащих липопротеидов из плазмы крови, а также снижение синтеза липопротеидов очень низкой плотности. Конечным результатом этого становится уменьшение в плазме крови количества атерогенных липопротеидов [6–8].

Гиполипидемическая эффективность монотерапии статинами

Статины — одна из наиболее эффективных групп гиполипидемических средств. Тем не менее исследования показывают, что только 20–64% пациентов, принимающих статины, достигают целевых значений уровня ХС ЛПНП (табл. 1) — ключевого предиктора высокого риска развития ССЗ [9–16]. В то же время исследования показывают, что чем ниже достигнутый уровень ХС, тем выше клиническая и экономическая польза от лечения, по крайней мере для определенных групп пациентов с ССЗ [17–19].

Таблица 1. Целевые уровни ХС ЛПНП для больных в зависимости от категории риска ССЗ [5, 20, 21]

По результатам российского многоцентрового эпидемиологического исследования по изучению распространенности факторов риска ССЗ в 13 регионах РФ — «ЭССЕ-РФ» [22], статины принимают только 9,7% больных ИБС от 25 до 64 лет (в группах высокого и очень высокого риска около 7% мужчин и 7,2% женщин регулярно принимают статины), из которых всего 9,2% (14,4% мужчин и 4,8% женщин) достигают целевых значений ХС ЛПНП [22, 23].

Также в исследовании T. Schleyer et al. [17] из 89 267 пациентов в возрасте >45 лет, принимавших статины, 33,7% не достигли рекомендованных целевых значений ХС ЛПНП, а в подгруппе высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (подгруппа с вторичной профилактикой ССЗ, которые имели ССЗ до начала приема статинов или СД с признаками ИБС) не достигли целевых цифр ХС ЛПНП 58,1% пациентов.

В то же время рассчитано, что каждое снижение ЛПНП на 1,0 ммоль/л (38,67 мг/дл) снижает ежегодную частоту основных сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, реваскуляризация и ишемический инсульт, более чем на 20%. Теоретически рассчитанная потенциальная общая экономия затрат при гипотетическом достижении целевых значений ХС ЛПНП у каждого пациента составляет около 37 300 долл. США [17].

В исследовании P.H. Jones et al. [12] у пациентов повышенного риска ССЗ с ИБС или с ИБС в анамнезе при монотерапии статином >90 дней целевых уровней ХС ЛПНП <70 мг/дл достигали 20–26% пациентов, а уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл — 67–77% [12].

Опубликованные результаты метаанализа VOYAGER (An indiVidual patient data metaanalysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin) [24, 25], основанного на данных 32 258 пациентов, демонстрируют наилучшее достижение целевых значений ХС ЛПНП (<70 мг/дл или его снижения на 50%) на розувастатине 10–40 мг (43,8–79,0%) в сравнении с равной или удвоенной дозировкой аторвастатина (16,1–65,2%) или симвастатина (0–39,7%). При анализе выделенной когорты пациентов с СД (8859 (27,5%)) розувастатин оказался наиболее эффективным из трех назначаемых статинов как для снижения уровня ХС ЛПНП, так и для достижения целевого уровня <70 мг/дл для ХС ЛПНП. Он также был более эффективным, чем аторвастатин, в повышении уровня ХС ЛПВП в популяции больных СД (рис. 1) [24, 25]. При этом важно отметить, что конечные точки исходов сердечно-сосудистой патологии при достижении целевого уровня ЛПНП корректировались более существенно.

Рис. 1. Отклонение от базового уровня ХС ЛПНП (А), ХС ЛПВП (Б) и триглицеридов (В) в зависимости от дозы розувастатина, аторвастатина и симвастатина у пациентов в исследовании VOYAGER [25]

Парные сравнения результатов в метаанализе VOYAGER показали статистически значимые преимущества розувастатина 10 мг перед аторвастатином 10–20 мг и симвастатином 10–20 мг; розувастатина 20 мг перед аторвастатином 20–40 мг и симвастатином 20–80 мг; розувастатина 40 мг перед аторвастатином 40–80 мг и симвастатином 40–80 мг [23–25].

В исследовании В.П. Михина и соавт. [26] проведена сравнительная оценка гиполипидемической и плейотропной эффективности розувастатина и аторвастатина у 114 больных артериальной гипертонией с высокой и очень высокой степенью риска ССЗ при длительном амбулаторном применении. За 1 год до включения в исследование больным в амбулаторных условиях был назначен аторвастатин 20 мг/сут, который они получали в течение года, однако целевой уровень общего ХС и ХС ЛПНП не был достигнут. Замена аторвастатина на розувастатин в комплексной терапии больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска сопровождалась дальнейшим снижением атерогенных липидов крови: общего ХС на 24%, ХС ЛПНП на 53% — и сочеталась с уменьшением параметров жесткости сосудистой стенки. Концентрация С-реактивного белка (СРБ) к 6 мес. терапии розувастатином снизилась на 26%, к 12 мес. — на 35% [26].

Из вышесказанного очевидно, что статины, и в особенности розувастатин, являются лекарственными средствами первого выбора при гиперлипидемии, обеспечивая клинически значимое снижение атерогенных липопротеидов, улучшая состояние и прогноз пациентов с ССЗ, и, что далеко не второстепенно, снижая потенциально высокие расходы на здравоохранение.

Эффективность комбинированной гиполипидемической терапии

Однако, учитывая неудовлетворительное количество пациентов, которые достигают целевых значений ХС ЛПНП, становится актуальным вопрос о комбинированной терапии. Больным с высоким риском ССЗ целесообразно назначение статинов в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами, например с секвестрантами желчной кислоты, никотиновой кислотой или ингибитором абсорбции ХС для эффективного снижения уровня ХС ЛПНП [20, 27, 28].

Учитывая перечень и органотропность побочных эффектов той или иной группы антиатеросклеротических препаратов (табл. 2), вопрос комбинированной фармакотерапии приходится признать не таким уж и простым.

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции гиполипидемических препаратов [5–8, 29]

Одной из наиболее безопасных и достаточно эффективных комбинаций считается сочетание статинов с эзетимибом. Эзетимиб является представителем относительно нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов. Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ХС не-ЛПВП и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии. Эзетимиб ингибирует всасывание [¹⁴С] —
ХС и не оказывает влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D [5–8, 29, 30], что делает его липидоснижающие эффекты физиологичными.

В фокусе исследования C.M. Ballantyne et al. [31] были эффективность и безопасность терапии розувастатином в дозе 40 мг отдельно или в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг у 469 больных с гиперхолестеринемией и ИБС в анамнезе или клиническими проявлениями атеросклероза с высоким риском развития ИБС. В результате через 6 нед. лечения 94,0% больных на комбинированной терапии розувастатином в дозе 40 мг и эзетимибом в дозе 10 мг достигли целевого уровня ХС ЛПНП (<100 мг/дл) по сравнению с монотерапией розувастатином в дозе 40 мг (79,1%) (p<0,001). Через 6 нед. больше больных в группе очень высокого риска достигли целевого уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл на комбинированной терапии (79,6%) по сравнению с монотерапией (35,0%; p<0,001). Также после 6 нед. терапии среднее снижение уровня вчСРБ было значительно больше при комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом (-46,4%), чем при монотерапии (-28,6%; p<0,001). Терапия хорошо переносилась в обеих группах. Миалгия оказалась наиболее распространенным нежелательным явлением, но большинство побочных явлений были легкой и умеренной степени тяжести. Наиболее частые нежелательные явления: повышение уровня АЛТ в группе комбинированной терапии (6 человек [2,5%]) и миалгия в группе монотерапии (5 пациентов [2,2%]). Процент больных, прекративших терапию вследствие каких-либо нежелательных явлений, был низким (в группе комбинированной терапии — 2,5%, в группе монотерапии — 1,3%) [31].

Схожие данные получены в исследованиях других авторов, где отмечалось дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 13% при терапии эзетимибом в комбинации с максимальной дозой симвастатина (80 мг) и дополнительное снижение более чем на 7% при терапии эзетимибом в комбинации с максимальной дозой аторвастатина (80 мг) [32–34].

Важно подчеркнуть, что состояние больных с высоким риском ИБС улучшается при снижении уровня ХС ЛПНП до целевых значений, и чем больше снижение уровня ХС ЛПНП, тем лучше клинические исходы [35, 36].

В ходе другого открытого рандомизированного многоцентрового исследования [37] анализировали эффективность, безопасность и влияние на биомаркеры метаболизма ХС и липопротеидов при комбинированной терапии розувастатином (в дозе 10 или 20 мг) и эзетимибом (в дозе 10 мг) по сравнению с высокодозовой комбинированной терапией симвастатином (40 или 80 мг) и эзетимибом (10 мг) у 833 больных высокого риска (пациенты с ИБС или эквивалентным риском развития ИБС). Снижение уровня ХС ЛПНП розувастатином 10 мг и эзетимибом 10 мг (59,7%) было значительно сильнее (p=0,002), чем при терапии симвастатином 40 мг и эзетимибом 10 мг. Комбинация розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг снизила уровень ХС ЛПНП на 63,5% относительно исходного уровня, а комбинация симвастатина в различных дозах и эзетимиба снизила уровень ХС ЛПНП на 55,2–57,4% (p<0,001). По сравнению с монотерапией статинами терапия с добавлением эзетимиба показывала дополнительное снижение ХС ЛПНП. Следует отметить, что значительно бóльшая доля больных достигала целевого уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл и <70 мг/дл при применении комбинации эзетемиба 10 мг и розувастатина 20 мг (95,6%) и розувастатина 10 мг (77,0%), чем при применении комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина в дозах 40 и 80 мг (87,4–88,6% и 55,3– 67,7% соответственно) (p≤0,007) (рис. 2) [37].

Рис. 2. Доля больных, достигших целевых значений ХС ЛПНП через 12 нед. (после 6 нед. терапии розувастатином (РОЗ) в дозе 10 или 20 мг и эзетимибом (ЭЗЕ) в дозе 10 мг по сравнению с терапией симвастатином (СИМ) в дозе 40 или 80 мг и эзетимибом (ЭЗЕ) в дозе

Доля больных, достигших целевого уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл, была значительно больше при комбинированной терапии розувастатином в дозе 10 мг и эзетимибом в дозе 10 мг (93,3%) по сравнению с терапией симвастатином в дозе 40 мг и эзетимибом в дозе 10 мг. Монотерапия статинами сократила уровень биомаркеров синтеза ХС и желчных кислот, эзетимиб сократил уровень бета-ситостерола (маркера абсорбции стерола), а при помощи комбинированной терапии удалось достичь дополнительного сокращения массы и активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2, свободного ХС и 7-кетохолестерина. Профили безопасности комбинаций розувастатин+эзетимиб и симвастатин+эзетимиб были сопоставимыми [37].

Таким образом, применение розувастатина в дозе 10 или 20 мг в комбинации с эзетимибом помогло добиться значительного улучшения липидного профиля у пациентов в группе высокого риска по сравнению с применением комбинации симвастатина в дозе 40 или 80 мг и эзетимиба (p<0,001) [37]. Схожей гиполипидемической эффективности комбинации розувастатина и эзетимиба, по-видимому, следует ожидать и при сравнении с комбинацией аторвастатина и эзетимиба [30, 37]. Результаты вышеприведенных исследований демонстрируют, что комбинация розувастатина и эзетимиба более эффективна, чем комбинация других статинов и эзетимиба, и может оказаться верным вариантом дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП у больных с гиперхолестеринемией, трудно поддающейся терапии, с высоким уровнем ХС ЛПНП и не способных достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП на монотерапии.

Статины снижают уровень ланостерола, маркера синтеза ХС, а эзетимиб снижает уровень ситостерола, маркера абсорбции ХС. Наблюдения дополнительного снижения массы и активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 и 7-кетохолестерина наряду с АпоB, ХС не-ЛПВП и ХС ЛПНП предполагают, что комбинированная терапия может обеспечить дополнительную эффективность и улучшить прогноз у больных, у которых высокий уровень атерогенных липопротеидов и биомаркеров метаболизма ХС не снижается на монотерапии статинами [30, 37].

В связи с вышесказанным можно считать своевременным, целесообразным и интересным появление на российском фармацевтическом рынке первой фиксированной комбинации розувастатина с эзетимибом — препарата Розулип^® Плюс. По результатам ранее проведенных исследований и многолетнего применения комбинации розувастатина и эзетрола в реальной клинической практике можно заключить, что фиксированная комбинация розувастатина с эзетимибом эффективна у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с гипертриглицеридемией или без таковой, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т. ч. у пациентов с СД и семейной гиперхолестеринемией. Представляется обоснованным и актуальным клиническое применение комбинации розувастатина с эзетимибом у всех пациентов, получающих статины (в монотерапии или в свободной комбинации с эзетимибом), но не достигающих целевых значений ХС ЛПНП.

Заключение

Важность использования эффективного статина в адекватной дозе для достижения целевых значений уровня ХС у пациентов с высоким риском ССЗ очевидна. Рандомизированными клиническими исследованиями и результатами клинической практики показано, что достижение целевых уровней ХС ЛПНП может привести к значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и экономии затрат на здравоохранение. Добавление эзетимиба к розувастатину приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП и является более безопасным в отношении нежелательных лекарственных реакций по сравнению с увеличением дозы статинов в монотерапии. По сравнению с монотерапией розувастатином комбинация розувастатин+эзетимиб дает больший эффект в достижении целевого уровня ХС не ЛПВП благодаря синергичному действию обоих компонентов. Следует отметить, что фиксированная комбинация увеличивает комплаенс пациентов, что является залогом более успешного лечения. Фиксированную комбинацию розувастатина с эзетимибом — препарат Розулип^® Плюс — можно считать препаратом выбора у пациентов с дислипидемией высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска как с клинической, так и с экономической точки зрения.

1. WHO. Cardiovascular diseases (CVDs). Key facts. (Electronic re-source). URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases- (cvds) (access date: 28.08.2019).
2. ВОЗ. 10 ведущих причин смерти в мире. (Электронный ресурс). URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения: 28.08.2019). [WHO. 10 leading causes of death in the world. (Electronic resource). URL: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (access date: 28.08.2019) (in Russ.)].
3. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003–2010 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(1):9–13. [Oganov R.G., Timofeeva T.N., Koltunov I.E. et al. Arterial hypertension epidemiology in Russia. Results of the federal monitoring in 2003–2010. Cardiovascular therapy and prophylaxis. 2011;10(1):9–13 (in Russ.)].
4. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. Заболеваемость населения по основным классам, группам и отдельным болезням по Российской Федерации 2017. (Электронный ресурс). URL: http://www.gks.ru/free_doc/doc_2017/zdrav17.pdf (дата обращения: 28.08.2019). [Federal State Statistics Service (Rosstat). Health care in Russia. The incidence of the population by main classes, groups and in-dividual diseases in the Russian Federation 2017. (Electronic resource). URL: http://www.gks.ru/free_doc/doc_2017/zdrav17.pdf (access date: 28.08.2019) (in Russ.)].
5. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018;(6):7–122. [Cardiovascular prevention 2017. National guidelines. Russian Journal of Cardiology. 2018;(6):7–122 (in Russ.)].
6. Клиническая фармакология: учебник. Под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. 5-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. [Clinical Pharmacology: A textbook. Eds. V.G. Kukes, D.A. Sychev. 5th ed. M.: GEOTAR-Media; 2017 (in Russ.)].
7. Фармакология. Иллюстрированный учебник. Под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. [Pharmacology. Illustrated text-book. Ed. R.N. Alyautdin. M.: GEOTAR-Media; 2019 (in Russ.)].
8. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса и др. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. [Clinical pharmacology: national guidance Eds. Yu.B. Belousova, V.G. Kukes et al. M.: GEOTAR-Media; 2014 (in Russ.)].
9. Writing Committee, Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on clinical expert consensus documents. J Am Coll Cardiol. 2016;68(1):92–125.
10. Wong N.D., Chuang J., Zhao Y., Rosenblit P.D. Residual dyslipidemia according to low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B among statin-treated U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2009–2010. J Clin Lipidol. 2015;9(4):525–532.
11. Karalis D.G., Victor B., Ahedor L., Liu L. Use of lipid-lowering medications and the likelihood of achieving optimal LDL-cholesterol goals in coronary artery disease patients. Cholesterol. 2012;2012:861924.
12. Jones P.H., Nair R., Thakker K.M. Prevalence of dyslipidemia and lipid goal attainment in statin-treated subjects from 3 data sources: a ret-rospective analysis. J Am Heart Assoc. 2012;1(6): e001800.
13. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Guidance for industry: good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment. (Electronic resource). URL: https://www.fda.gov/media/71546/download (access date: 28.08.2019).
14. Wei M.Y., Ito M.K., Cohen J.D. et al. Predictors of statin adherence, switching, and discontinuation in the USAGE survey: Understanding the Use of Statins in America and Gaps in patient education. J Clin Lipidol. 2013;7(5):472–483.
15. Foley K.A., Simpson R.J., Crouse J.R. et al. Effectiveness of statin titration on low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in pa-tients at high risk of atherogenic events. Am J Cardiol. 2003;92(1):79–81.
16. Nag S.S., Daniel G.W., Bullano M.F. et al. LDL–C goal attainment among patients newly diagnosed with coronary heart disease or diabetes in a commercial HMO. J Manag Care Pharm. 2007;13(8):652–663.
17. Titus S., Siu H., Jane W. et al. Quantifying Unmet Need in Statin-Treated Hyperlipidemia Patients and the Potential Benefit of Further LDL–C Reduction Through an EHR-Based Retrospective Cohort Study. J Manag Care Spec Pharm. 2019;25(5):544–554.
18. Shepherd J. Who should receive a statin these days? Lessons from recent clinical trials. J Intern Med. 2006;260(4):305–319.
19. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435.
20. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2016. Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) по диагностике и лечению дислипидемий. Российский кардиологический журнал. 2017;5(145):7–77. [2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Russ J Cardiol. 2017;5(145):7–77 (in Russ.)].
21. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Кухарчук В.В. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации, VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;(3):5–22. [Yezhov M.V., Ser-gienko I.V., Kukharchuk V.V. et al. Diagnostics and correction of lipid metabolism disorders to prevent and treat atherosclerosis: Russian Recommendations, VI revision. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2017;(3):5–22 (in Russ.)].
22. Шальнова С.А., Деев А.Д., Метельская В.А. и др. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(4):29–37. [Shalnova S.A., Deev A.D., Metelskaya V.A. et al. Awareness and peculiarities of statin therapy in persons with different cardiovascular risk: research of ESSE-RF. Cardiovascular therapy and prophylaxis. 2016;15(4):29–37 (in Russ.)].
23. Смирнова М.Д., Агеев Ф.Т. Статины — старые мифы и новые факты. РМЖ. 2017;20:1421–1428. [Smirnova M.D., Ageev F.T. The statists are old myths and new facts. RMZh. 2017;20:1421–1428 (in Russ.)].
24. Karlson B.W., Nicholls S.J., Lundman P. et al. Achievement of 2011 European lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL–C) goals of either <70 mg/dl or ≥ 50% reduction in high-risk patients: results from VOY-AGER. Atherosclerosis. 2013;228:265–269.
25. Karlson B.W., Barter P.J., Palmer M.K. et al. Comparison of the effects of different statins and doses on lipid levels in patients with diabetes: results from VOYAGER. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22:697–703.
26. Михин В.П., Воротынцева В.В., Жиляева Ю.А. и др. Гиполипидемическая терапия сегодня: новые задачи и возможности статинов. Медицинский совет. 2018;5:48–53. [Mikhin V.P., Vorotyntseva V.V., Zhilyaeva Y.A. et al. Hypolipidemic therapy today: new challenges and opportunities for statins. Medical advice. 2018;5:48–53 (in Russ.)].
27. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227–239.
28. Reiner Z., Catapano A.L., Backer G.D. et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011;32:1769–818.
29. Государственный реестр лекарственных средств. (Электронный ресурс). URL: http://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 28.08.2019). [State register of medicines. (Electronic resource). URL: http://grls.rosminzdrav.ru (access date: 28.08.2019) (in Russ.)].
30. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al. Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107(19):2409–2415.
31. Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T. et al. EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol. 2007;99:673–680.
32. Davidson M.H., McGarry T., Bettis R. et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2002;40:2125–2134.
33. Goldberg A.C., Sapre A., Liu J. et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc. 2004;79:620–629.
34. Ballantyne C.M., Abate N., Yuan Z. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: the Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study. Am Heart J. 2005;149:464–473.
35. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. For the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495–1504.
36. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. For the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435.
37. Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Raya J.L. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study Atherosclerosis. 2014;232:86–93.