Введение
Ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А (ГМГ– КоА)–редуктазы (статины) заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости. Первым ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы, природным препаратом, полученным в результате ферментации грибков, является ловастатин, который применяется уже более 20 лет. Результаты ангиографических исследований, включающих большие группы больных с гиперлипидемиями (ГЛП) показали эффективность ловастатина в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. При этом выявлены важные различия между лицами, принимавшими ловастатин и плацебо. В группах лечения у меньшего числа больных ишемической болезнью сердца (ИБС) отмечено прогрессирование атеросклероза, реже требовались хирургические вмешательства, направленные на восстановление коронарного кровотока, снизилось количество смертельных и несмертельных инфарктов миокарда [1,2]. У лиц без ИБС применение ловастатина в течение почти 5 лет снижало число инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, процедур реваскуляризации миокарда [3].
Ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А (ГМГ– КоА)–редуктазы (статины) заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости. Первым ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы, природным препаратом, полученным в результате ферментации грибков, является ловастатин, который применяется уже более 20 лет. Результаты ангиографических исследований, включающих большие группы больных с гиперлипидемиями (ГЛП) показали эффективность ловастатина в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. При этом выявлены важные различия между лицами, принимавшими ловастатин и плацебо. В группах лечения у меньшего числа больных ишемической болезнью сердца (ИБС) отмечено прогрессирование атеросклероза, реже требовались хирургические вмешательства, направленные на восстановление коронарного кровотока, снизилось количество смертельных и несмертельных инфарктов миокарда [1,2]. У лиц без ИБС применение ловастатина в течение почти 5 лет снижало число инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, процедур реваскуляризации миокарда [3].В последние годы на российском фармацевтическом рынке появились многочисленные копии (генерики) статинов. Считается. что гиполипидемическая эффективность, переносимость и безопасность генериков соответствует этим характеристикам оригинальных статинов. При этом стоимость генериков значительно ниже, что имеет важное экономическое значение, особенно для населения стран с низким уровнем доходов. Однако информация по этим препаратам в отечественной и международной литературе встречается крайне редко.
Цель исследования – изучить эффективность и безопасность Медостатина (ловастатин) (Медокеми, Кипр) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (ГЛП типа IIа) и комбинированной ГЛП, при которой наблюдается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (ГЛП типа IIб).
Пациенты и методы
В исследование было включено 20 больных (7 мужчин и 13 женщин) с первичной ГЛП типов IIа и IIб по классификации ВОЗ в возрасте 45–66 лет, у которых уровень общего ХС плазмы крови (ОХС) составлял не более 9 ммоль/л, а триглицеридов (ТГ) – не более 4 ммоль/л. Не включались больные с вторичными ГЛП (дисфункцией щитовидной железы, декомпенсированым сахарным диабетом и другими эндокринными расстройствами, хроническими заболеваниями почек с диспротеинемией, почечной и печеночной недостаточностью), с заболеваниями печени в активной стадии или повышением активности (в 2 раза выше верхних границ нормы) печеночных ферментов невыясненной этиологии, а также больные с острыми состояниями (инфекциями, обострением хронических заболеваний в период менее 1 месяца до начала исследования, тяжелыми травмами, хирургическими вмешательствами в период менее 2 месяцев от начала исследования), злоупотребляющие алкоголем, с гиперчувствительностью к статинам в анамнезе, беременные и лактирующие женщины, больные, принимающие следующие препараты: фибраты, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, варфарин, кетоконазол или итроконазол, больные с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ).
Средний возраст включенных в исследование составлял 60 лет, лиц в возрасте 60–66 лет было более 50%: 12 человек. Из всех включенных в исследование ИБС имели 16 больных, из них 6 перенесли инфаркт миокарда (более чем за 6 месяцев до начала исследования), 5 (25%) больным было проведены операция аортокоронарного шунтирования или коронарной ангиопластики. 15 из 20 больных имели стенокардию напряжения 1–3 функциональных классов, при этом большинство пациентов имели стенокардию 1–2 функциональных классов, лишь у 2–х больных была стенокардия 3 функционального класса. Примерно две трети больных (13 из 20) имели АГ (в основном гипертоническую болезнь 2 стадии). Типичное для пациента артериальное давление было от 110/70 до 150/90 мм рт.ст.
Более половины включенных в исследование пациентов (12 из 20) имели отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС или ГЛП. 13 из 20 больных никогда не курили, 2 из 20 (10%) – курильщики, остальные курили ранее. Не употребляют алкоголь 7 из 20 больных (35%), остальные употребляют в умеренных количествах не чаще 2–х раз в неделю.
Большинство включенных в исследование больных (14 из 20) имели сопутствующие заболевания, чаще всего желудочно–кишечного тракта: у 4 больных был хронический холецистит, в основном некалькулезный, у 1 язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 2 – хронический гастрит. Мочекаменная болезнь была у 5 пациентов, у 2 – аутоимунный тиреоидит, состояние эутиреоза, у 1 – бронхиальная астма. Все эти заболевания в момент назначения Медостатина были в стадии ремиссии.
Все пациенты соблюдали гиполипидемическую диету. Медостатин назначали не ранее чем через месяц после отмены гиполипидемических медикаментозных средств. Во время исследования те больные, кому было необходимо, продолжали прием сердечно–сосудистых препаратов, назначенных по поводу ИБС и/или АГ. 15 из 20 пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100–160 мг в сутки, 11 – b-блокаторы, 8 – нитраты, 7 – ингибиторы АПФ, меньшее число пациентов принимали антагонисты кальция, мочегонные препараты. 14 из 20 больных (70%) принимали не менее 3–х лекарственных препаратов ежедневно. Дозировки этих лекарственных средств на протяжении периода исследования не изменялись.
Из 20 включенных в исследование больных 7 ранее никогда не принимали гиполипидемических медикаментозных средств. Остальные 13 пациентов принимали ранее статины (ловастатин, симвастатин, церивастатин и аторвастатин), двое – фибраты. Из них лишь у одной больной симвастатин не оказал гиполипидемического эффекта, на фоне приема симвастатина у двух больных отмечено повышение уровней аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз (АСТ и АЛТ).
Медостатин назначали в дозе 20 мг (10 пациентов) и 40 мг (10 пациентов) в сутки. Контроль за состоянием больных проводился амбулаторно после 6 и 12 недель терапии и включал в себя:
– взятие анализа крови [ОХС, ТГ, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС–ЛВП), АСТ, АЛТ, гаммаглутамил транспептидаза (ГГТ), креатинфосфокиназа (КФК), глюкоза, билирубин, креатинин],
– физикальный осмотр (измерение АД, пульса, веса),
– регистрацию текущей медикаментозной терапии,
– опрос о побочных действиях Медостатина.
Биохимические и клинические исследование показателей крови проводили в отделе клинической химии ИКК PKHПК (рук. – д.м.н., проф. В.Н.Титов). ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald.
При статистическом анализе данных использовался пакет программ SAS (SAS Inst., USA). Для сравнения групп по качественным признакам применялся точный критерий Фишера (двусторонний). Для сравнения групп по количественным признакам применялся непарный критерий Стъюдента. Для анализа динамики изменений количественных признаков до и после лечения применялся критерий Вилкоксона или Стъюдента.
Результаты исследования
Для анализа эффективности проведенного лечения были сопоставлены две группы больных (I группа – принимавшие 20 мг Медостатина и II группа – принимавшие 40 мг Медостатина). I и II группы больных до начала исследования были однородны по возрасту, полу, наличию ИБС, фенотипам ГЛП, а также по следующим биохимическим показателям: общему ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (таблица 1). Данные в таблицах 1, 2 и 3 представлены как M (S), M – среднее, S – стандартное отклонение.
В таблицах 2 и 3 представлена динамика средних уровней липидов и атерогенных индексов после 6 и 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг (I группа) и 40 мг (II группа).
В таблицах 2 и 3 представлена динамика средних уровней липидов и атерогенных индексов после 6 и 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг (I группа) и 40 мг (II группа).
После 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг в отношении средних уровней ОХС и ХС ЛПНП сохранились те же изменения, которые наблюдались через 6 недель терапии, т.е. статистически достоверно снизились по сравнению с исходным значением средние уровни ОХС: на 25.9% и ХС ЛПНП на 37,7%. После 12 недель лечения Медостатином в дозе 40 мг по сравнению с данными через 6 недель эффект снижения средних уровней ОХС и ХС ЛПНП был менее выражен, соответственно 26,0% и 33,4%. Как и через 6 недель лечения, статистически значимых различий этих показателей в I и II группах не выявлено (табл. 3).
С учетом целевых уровней ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л для больных с ИБС (4) при лечении Медостатином в дозе 20 мг после 6 недель их достигли 5 больных (50%), после 12 недель – 6 больных (60%), при лечении Медостатином в дозе 40 мг после 6 недель – 6 больных (60%), после 12 недель их количество не изменилось.
Средние уровни ТГ в двух группах также снизились через 6 недель приема Медостатина: при лечении 20 мг отмечено статистически незначимое снижение среднего уровня ТГ на 12,4%, а при лечении 40 мг – на 22,8%, изменения были статистически достоверными (табл. 2). При этом индивидуальные проценты изменений уровней ТГ в I группе значительно колебались: от – 55,6% до 25,4%. Во II группе в основном отмечено снижение уровня ТГ у каждого пациента: от 13,1 до 61,5%, и только у двух больных ТГ повысились на 3,1 и 7,1%.
Средний уровень ТГ после 12 недель лечения Медостатином в дозе 20 мг по сравнению с исходным практически не изменился. На фоне лечения Медостатином в дозе 40 мг после 12 недель, как и после 6 недель, средний уровень ТГ статистически достоверно снизился (табл. 3). При этом у всех больных ГЛП типа IIа уровни ТГ оставались в пределах нормы в течение всего периода исследования, а у одного больного ГЛП типа IIб из каждой группы отмечено некоторое повышение уровня ТГ после 12 месяцев лечения Медостатином.
После 6 недель средний уровень ХС ЛПВП при лечении Медостатином в дозе 20 мг практически не изменился, при лечении в дозе 40 мг снизился с 1,34 (0,23) ммоль/л до 1,25 (0,22) ммоль/л, оставаясь при этом выше нижней границы нормы, изменения были статистически не значимы (табл. 2). Индивидуальные изменения этого показателя в большей степени колебались в I группе: от –41,6% до 54,8%, в меньшей степени во II группе: от –26,9% до 10,4%.
После 12 недель лечения Медостатином средний уровня ХС ЛПВП по сравнению с исходным практически не изменился как при приеме 20, так и приеме 40 мг препарата (табл. 3). И в I, и во II группе были отмечено как снижение, так и повышение этого показателя у некоторых больных. Однако у большинства пациентов изменения ХС ЛПВП за период наблюдения были незначительными.
Атерогенный индекс, рассчитанный как отношение ОХС к ХС ЛПВП (АИ1), в среднем за период лечения Медостатином в дозе как 20, так и 40 мг снизился у всех больных. Также снизился и атерогенный индекс, рассчитанный как отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП (АИ2) (табл. 2,3).
Безопасность
Толерантность
Переносимость Медостатина в дозе 20 и 40 мг в течение 12 недель в основном была хорошей. Все 20 включенных в исследование больных его закончили. 17 из 20 больных субъективно не отмечали каких–либо побочных эффектов за 12–недельный период лечения. Во время приема Медостатина в дозе 20 мг одна больная отмечала диарею на первой неделе лечения, одна больная – запоры на первой неделе приема Медостатина в дозе 40 мг, выше указанные побочные явления прошли самостоятельно без отмены или снижения дозы препарата. У одного больного наблюдались единичные кожные высыпания во время всего периода лечения Медостатином в дозе 20 мг, сопровождавшиеся неинтенсивным зудом, которые исчезли через 2 недели после отмены препарата.
Влияние терапии на лабораторные показатели
Из 20 больных, получавших Медостатин, у двух больных сохранились на фоне приема Медостатина исходно несколько повышенные уровни ГГТ (не более чем в 2 раза от нормы). У одного больного оставались повышенными также уровни АСТ и АЛТ (исходно и через 6 и 12 недель не более чем в 2 раза). В среднем активность ферментов печени (АСТ, АЛТ, ГГТ) оставалась в пределах нормы на протяжении всего периода исследования (табл. 4). Однако после 12 недель лечения Медостатином в дозе 40 мг отмечено статистически достоверное повышение уровней АЛТ и ГГТ, которые при этом не превышали нормальных значений. Данные в таблице 4 представлены через медиану и верхний и нижний квартили [med (eq, uq)].
За период исследования не отмечено отклонений от нормальных значений таких биохимических показателей крови, как глюкоза, креатинин, общий билирубин.
Другие показатели безопасности
В течение 12 недель лечения клинически значимых или статистически достоверных изменений пульса, артериального давления, массы тела у больных получавших Медостатин в дозе 20 и 40 мг не наблюдалось. Не отмечено также ухудшения клинического состояния больных с ИБС, АГ.
Обсуждение
Все ингибиторы ГМГ–КоА редуктазы, в том числе и ловастатин, характеризуются кривой дозо–зависимости с участками плато. Таким образом, наибольшее снижение ХС на милиграмм дозы происходит при использовании малых доз препаратов. Терапия ловастатинов в дозе 20 мг в течение 6–12 недель вызывает снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП соответственно на 20–27% и 22–33%%, в дозе 40 мг соответственно 24–38%% [5,6]. В нашем исследовании мы также наблюдали выраженное снижение ОХС и ХС ЛПНП после 6 недель лечения Медостатином, которое сохранилось и после 12 недель лечения. Однако дозо–зависимого эффекта в отношении этих показателей не было отмечено, при приеме 20 мг Медостатина после 12 недель лечения снижение уровня ХС ЛПНП было более значительным, чем при приеме 40 мг препарата: 37,7 и 33,4% соответственно.
Известно. что эффективность ловастатина в отношении снижения уровней ОХС и ХС ЛПНП не зависит от пола пациента и наличия у него АГ, исходных уровней липидов [7]. Имеются данные о том. что с возрастом гиполипидемический ответ на статины снижается, в основном это относится к симвастатину [8]. Однако в исследовании EXCEL, включающим более 8 тысяч пациентов, при сравнении эффективности у 45– и 65–летних пациентов было обнаружено более выраженное снижение ХС ЛПНП у пожилых больных, особенно у женщин [6]. Эти данные заслуживают внимания вследствие того, что риск ИБС также повышается с возрастом [9]. Этим фактом можно объяснить полученные нами данные о высокой гипохолестеринемической эффективности Медостатина, поскольку в нашем исследовании 50% больных были в возрасте старше 60 лет и женщины составляли примерно 1/3.
Отсутствие эффекта ловастатина в отношении ХС ЛПНП отмечено у 2,1% больных при дозе 20 мг и у 0,2% больных при дозе 80 мг [6]. При лечении 20–80 мг ловастатина достигали желаемого уровня ОХС (5,2 ммоль/л) 78% больных (исходный ОХС 6,2 и выше, у половины больных более – 7,8 ммоль/л), средняя доза препарата составляла 50 мг, в том числе 21% при приеме 20 мг ловастатина [10]. Нами было получены подобные данные, учитывая более низкие исходные значения ОХС и ХС ЛПНП: при лечении Медостатином в течение 12 недель целевые уровни ХС ЛПНП (3,0 ммоль/л) [4] отмечены у 60% больных как при приеме 20 мг, так и приеме 40 мг препарата.
Эффективность ловастатина в отношении снижения уровня ТГ также зависит от дозы препарата. По литературным данным при приеме 20 мг препарата в течение не менее 6 недель статистически значимых изменений ТГ или не было отмечено [5,11] или снижение составляло 10% [6]. При увеличении дозы ловастатина отмечали статистически значимый гипотриглицеридемический эффект: снижение уровней ТГ составляло в среднем при дозах 40 и 80 мг 15–16% и 19–20% соответственно [6,11]. При этом показано, что влияние ловастатина на уровень ТГ зависит от исходного уровня ТГ и ХС ЛПВП и возраста пациента. Значительное снижение уровня ТГ было отмечено у больных с более высоким исходным значением ТГ и ХС ЛПВП. С увеличением начального уровня ХС ЛПВП снижение ТГ менее заметно и наблюдается в группах больных с исходно повышенными значениями ТГ. Так, при начальном уровне ХС ЛПВП менее 0,91 ммоль/л на фоне лечения ловастатином в дозе 20 мг отмечено снижение среднего уровня ТГ на 22,5%, в дозе 80 мг – на 32,5%, соответствующие показатели снижения ТГ при начальном уровне ХС ЛПВП более 1,16 ммоль/л 11,7% и 20,9%. У пожилых пациентов отмечено более выраженное снижение уровней ТГ [6]. В нашем исследовании мы также отметили дозо–зависи мый эффект Медостатина на уровни ТГ. В дозе 20 мг изученный препарат не оказал достоверного влияния на средний уровень ТГ. После 6 недель лечения Медостатином в дозе 40 мг уровень ТГ в среднем достоверно снизился на 22,8% и после 12 недель лечения этот эффект сохранился (23,4%),
Суммируя данные разных авторов относительно влияния ловастатина на уровень ХС ЛПВП, можно сделать вывод, что низкие дозы препарата не оказывают влияния на этот показатель за период не более 3–х месяцев: после 6–12 недель приема ловастатина в дозе 20 мг изменений уровня ХС ЛПВП не наблюдалось [5]. После 48 недель лечения ловастатином в дозе 20 мг отмечали достоверное повышение среднего уровня ХС ЛПВП на 7%. Положительное влияние ловастатина на уровень ХС ЛПВП усиливается при повышении дозы препарата: при приеме 40 и 80 мг отмечали после 6–48 недель лечения достоверное повышение среднего значения этого показателя на 9–10% и 10–18% соответственно [6,12]. При этом повышение ХС ЛПВП является более выраженным при исходно повышенных уровнях ТГ и низких (менее 0,91 ммоль/л) уровнях ХС ЛПВП. Низкие значения ХС ЛПВП и повышенные ТГ характерны для больных с гиперинсулинемией, инсулинрезистентностью, ожирением и, следовательно, высоким риском развития и прогрессирования ИБС. В этих случаях положительный эффект в отношении ХС ЛПВП и ТГ может усиливать успех лечения у тех больных, которым ловастатин был назначен для снижения ХС ЛПНП [6]. Нами не было отмечено статистически значимых изменений уровня ХС ЛПВП, что, возможно связано. с применением невысоких доз Медостатина и малым количеством включенных пациентов.
Ловастатин, как и другие статины, большинством больных переносятся хорошо. Наиболее частым побочным явлением при приеме ловастатина, как и других препаратов этой группы, является повышение уровней печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ), которое отмечается в 05–2% случаев и зависит от дозы препарата. Трехкратное превышение нормальных уровней печеночных ферментов отмечено на фоне лечения ловастатином у 0,1% лиц, принимавших 20 мг, у 0,9% принимавших 40 мг и у 1,5% принимавших 80 мг препарата [13]. Связано ли это повышение с гепатотоксичостью статинов, точно не определено, однако случаи прогрессирования печеночной недостаточности в результате приема статинов встречаются крайне редко [14]. Обычно повышение печеночных ферментов протекает бессимптомно и может быль отмечено уже после 6 и 12 недель лечения статинами. По–видимому, этот эффект связан напрямую с механизмом действия статинов, ингибированием редуктазы 3–гидрокси–3–метилглютарил коэнзима А. Это побочное явление чаще отмечается у больных, одновременно принимающих другие гепатотоксичные препараты или у лиц, регулярно употребляющих алкоголь во время лечения. Нет данных о поражении печени, которое сохранялось бы и после отмены статинов. Нормализация повышенных уровней ферментов печени часто отмечается после снижения дозы статина, ферменты печени также не всегда повышаются после повторного назначения того же препарата или другого статина. В нашем исследовании мы не наблюдали повышения уровней ферментов печени более чем в 2 раза. Однако после 12 недель лечения ловастатином в дозе 40 мг отмечено статистически достоверное повышение уровней АЛТ и ГГТ, которые при этом не превышали нормальных значений.
Хорошо изучена способность статинов вызывать миопатию. Некоторые больные имеют слабые или умеренные повышения КФК без каких–либо жалоб. Такие повышения могут быть неспецифическими, однако исключить влияния статина при этом нельзя. Очень редко у пациентов, леченных статинами, развиваются миопатии, характеризующиеся мышечной болью, слабостью и связанные с повышением КФК более чем в 10 раз [15]. В таких случаях, если не отменить препарат, его прием может привести к рабдомиолизу, миоглобинурии и некрозу почек [16]. В исследовании EXCEL при лечении ловастатином в дозе 20 мг и 40 мг в 2 приема не наблюдали изменений уровня КФК, миопатия отмечена в 0,06% случаев при приеме 40 мг в 1 прием и в 0,24% случаев при приеме 80 мг препарата [13]. Известно, что миопатии чаще развиваются у больных, имеющих сопутствующие заболевания и/или принимающих одновременно несколько лекарственных препаратов. Большинство зарегистрированных случаев отмечены при сочетанном приеме статинов с другими препаратами. Также показано, что физические нагрузки в сочетании с приемом ловастатина вызывают большее повышение КФК, чем было бы только при нагрузке [17]. Это подтверждает данные о том, что статины усиливают повреждение скелетных мышц (18). В нашем небольшом исследовании мы не отмечали статистически достоверных изменений КФК.
Таким образом, в открытом клиническом исследовании продемонстрирована высокая гипохолестеринемическая активность препарата Медостатин в дозе 20 и 40 мг, а также показана возможность снижения уровня триглицеридов плазмы крови при приеме Медостатина в дозе 40 мг. Мы не наблюдали серьезных нежелательных явлений при лечении Медостатином. Отмеченные побочные эффекты не потребовали отмены препарата, снижения его дозы или назначения дополнительной терапиии. Полученные данные позволяют рекомендовать Медостатин для лечения больных ГЛП IIа и II б типов.
1. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM et al and the MARS Research Group. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the monitored atherosclerosis regression study (MARS). Ann. Intern. Med. 1993; 119: 969–976.
2. Waters D, Higginson L, Gladstone P. et al, the CCAIT Study Group. Effects of monotherapy with an HMG–CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation. 1994; 89, N3: 959–968.
3. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. results of AFACPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279: 1615–1622.
4. Wood D, Backer GD, Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: Recommendation of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis. 1998; 140: 199–270.
5. Grundy SM, Vega CL Influence of mivinolin on methabolism of low density lipoproteins in primary moderate hypercholesterolemia/ J. Lipid Res. 1985; 26: 1464–1475.
6. Shear CL, Franklin FA, Stinnett S. et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. Effect of Patient Characteristics on lovastatin–induced changes in plasma concentrations of lipids and lipoproteins. Circulation. 1992; 85: 1293–1303.
7. Kannel WB, D`Agostino RB, Stefanians M. et al. Efficacy and tolerability of lovastatin in six–mounth study: Analysis by gender, age and hypertensive status. Am. J. Cardiol. 1990; 66 (suppl): 1B–10B.
8. Cheng HY, Rogers Jd, Sweany AE et el. Influence of age and gender on plasma profilies of 3–hydroxy–3–methyl–glutaryl–coenzyme A (HMG–KoA) reductase inhibitory activity following multiple–doses of lovastatin and simvastatin. Pharm.Pes. 1992; 9: 1629–1635
9. Gordon DJ, Rifkind BM Treating high blood cholesterolin the older patient. Am. J. Cardiol. 1989; 63: 48H–52H.
10. Fronlich J., Brun LD, Campeau L et al. Comparison of short term efficacy and tolerability of ljvastatin and simvastatin in management of primary hyperchlesterolemia. Can. J. Cardiol. 1993; 9: 405–412.
11. Jacob BG, Richter WO, Schwandt P. Long–term treatment (2 years) with the HMG CoA reductase ingibitors lovastatin or pravastatin in combination with cholestyramine in patients with severe primary hypercholesterolemia. J. of Cardiovasc.Pharmacol. 1993; 22: 396–400.
12. Helve E and Tikkanen MJ Comparison of lovastatin and probucol in treatment of familial and non–familial hypercholesterolemia: different effects on lipoprotein profiles. Atherosclerosis. 1988: 72: 189–197.
13. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med. 1991; 151: 43–49.
14. Pedersen TR, Tobert JA Benefits znd risks of HMG–CoA reductase inhibitors in prevention of coronary heart desease: a reappraisal. Drug Suf. 1996; 14: 11–24.
15. Gaist D, Chang J, Green I Lipid–lowering drugs and risk of myopathy: a population–based follow–up study. Epidemiology. 2001; 12: 565–569.
16. Pierce LR, Wysowski DK, Gross TP Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin–gemfibrazil combination therapy. JAMA. 1990; 264: 71–75.
17. Murdock DK, Murdock AK, Murdock RW et al. Long–term safety and efficacy of combination gemfibrozil and HMG–CoA reductase inhibitors for the treatment of mixed lipid disorders. Am.Heart J. 1999; 138: 151–155.
18. Thompson PD, Zmuda JM, Domalik LJ et al. Lovastatin increases exercise–induced skeletal muscle injury. Metabolism 1997 46 1206–1210 .
