Эффективность и безопасность симвастатина и его дженериков

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 282
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Цветкова О.А. Эффективность и безопасность симвастатина и его дженериков // РМЖ. 2007. №4. С. 282

Заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта широко варьирует в разных странах. В России показатели смертности являются одними из самых высоких. Так как основной ущерб здоровью населения России наносят ИБС и цереброваскулярная болезнь, основные усилия по профилактике и лечению в первую очередь должны быть направлены на эти две группы болезней, в развитии которых первое место занимает атеросклероз [1].

В настоящее время доказано, что факторами повышенного риска заболеваний, связанных с атеросклерозом, являются нарушения в спектре и уровнях липидов плазмы крови человека. Актуальной проблемой в медицине остается поиск высокоэффективного антиатеросклеротического препарата. На современном рынке среди препаратов, которые реально могут оказывать влияние на атеросклеротический процесс и развитие ИБС, ведущие позиции принадлежат препаратам из группы статинов [21]. Статины являются наиболее перспективным классом гиполипидемических средств – препаратами первой линии, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС, атеросклероза и его осложнений, оттеснив на второй план остальные традиционные средства – никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. В 2005 г. был проведен проспективный мета–анализ по 90056 пациентам, участвовавшим в 14 рандомизированных исследованиях. Убедительно показана связь снижения уровня ХС ЛПНП в плазме на 1,0 ммол/л с различными клиническими исходами сердечно–сосудистых заболеваний [17].
В России гиполипидемическая терапия остается неиспользованным резервом в решении задач первичной и вторичной профилактики атеросклероза [2]. По данным статистики, около 1 млн. больным в России показано проведение вторичной профилактики атеросклероза статинами, в то же время, по самым оптимистичным прогнозам, статины получают всего 14000 человек. В настоящее время наиболее эффективными гипохолестеринемическими препаратами являются ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы (статины): аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин [5]. Причем лидером по объему продаж среди статинов в России является симвастатин, в то время как в США наибольший объем продаж приходится на аторвастатин [24].
Статины подавляют активность фермента ГМГ–КоА–редуктазы в клетках печени и таким образом снижают синтез холестерина (ХС) в гепатоцитах. В результате синтезируется больше белка для рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ранее подавляемого внутриклеточным ХС. Количество рецепторов значительно увеличивается, что приводит к повышенному извлечению из крови ЛПНП, и их предшественников – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.к. рецепторы распознают апо В и апо Е, которые присутствуют в обоих липопротеидах. Это ведет к уменьшению содержания как ХС ЛПНП, так и общего холестерина (ОХС) в крови. Статины умеренно повышают уровень антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Механизм этого эффекта препаратов остается до конца не изученным, высказывают предположения о прямом действии на синтез ЛПВП [4].
Терапия статинами эффективно понижает 5–летнюю заболеваемость сердечно–сосудистыми заболеваниями [19,20]. Отмечено пропорциональное снижение на 12% общей смертности при снижении уровня ХС ЛПНП, выраженном в ммоль/л (RR 0,88; 95% доверительный интервал 0,84–0,91; р<0,0001). Снижение смертности от проявлений ИБС составило 19% (0,81; 0,76–0,85; р<0,0001), также выявлено незначимое снижение смертности от других сердечно–сосудистых заболеваний (0,95; 0,83–1,03; р=0,2) и смертности от прочих причин (0,95; 0,90–1,01; р=0,1). Отмечено снижение частоты развития инфаркта миокарда или коронарной смерти (р<0,0001), потребности в реваскуляризации миокарда (0,76; 0,73–0,80; р<0,0001), инсульта с летальным исходом или без него (0,83; 0,78–0,88; р<0,0001), а в совокупности – снижение на 21% суммарной частоты этих случаев (0,79; 0,77–0,81; р<0,0001). Пропорциональное снижение частоты развития серьезных сердечно–сосудистых заболеваний значимо зависело (р<0,0001) от достигнутого абсолютного значения уровня ХС ЛПНП. Достигнутый эффект был значим уже в конце первого года и увеличивался в последующем [17]. Суммируя все годы, можно сделать вывод, что благодаря снижению уровня ХС ЛПНП на 1/5 часть от исходного (в ммоль/л) серьезные осложнения не развиваются у 48 пациентов с ИБС из 1000 и у 25 пациентов из 1000 без ИБС в анамнезе. В абсолютных цифрах эффект определяется прежде всего индивидуальным абсолютным риском и абсолютным снижением уровня ХС ЛПНП. Полученные данные заставляют настоятельно рекомендовать длительную терапию статинами со значительным снижением уровня ХС ЛПНП всем пациентам с высоким риском развития серьезных сердечно–сосудистых заболеваний [30].
Статины по химическому строению представляют собой гетерогенную группу. Одни из них, относящиеся к первому поколению (ловастатин, симвастатин и правастатин), были выделены из культуры пенициллиновых грибов рода Aspergillus terrens в виде натуральных или полусинтетических соединений путем ферментации. Второе поколение представлено синтетическим препаратом, рацематом флувастатином. Препараты третьего поколения – аторвастатин и розувастатин – являются чисто синтетическими соединениями, энантиомерами.
По данным экспериментальных и клинико–лабораторных исследований, всем статинам присуща плейотропия – так называемые дополнительные эффекты, не зависящие от их основного механизма действия, главный источник положительного действия их в первые месяцы лечения. Статины усиливают опосредованное эндотелием сосудорасширяющее действие ацетилхолина и ослабляют его прямое сосудосуживающее действие, оказывают антиишемический, антитромботический, противовоспалительный, антипролиферативный эффекты: уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и С–реактивного белка, снижение макрофагов, секреции ими металлопротеиназ, тканевого фактора, подавление эфиров холестерина в макрофагах и образования пенистых клеток, влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, снижение активности тканевого активатора плазминогена [3–5,12].
Многочисленные исследования показали, что эндотелиальная дисфункция является ранним звеном в развитии атеросклероза. Результаты клинических исследований, изучавших влияние гиполипидемической терапии статинами на функциональное состояние эндотелия у пациентов с гиперхолистеринемией и ИБС, неоднозначны [7,13]. Все ингибиторы ГМК–КоА–редуктазы (статины) изменяют сосудодвигательную функцию эндотелия. Е. Штайн и соавт. установили улучшение ЭЗВД плечевой артерии уже через 4 недели лечения симвастатина [28]. По данным Keller U. и соавт., трехмесячная терапия симвастатином больных ИБС сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов, увеличением ЭЗВД плечевой артерии с 8,3 до 12,9% [21].
Ряд клинических эффектов статинов не может быть объяснен только гиполипидемическим действием. Так, снижение риска острых коронарных синдромов и мозговых инсультов происходит раньше, чем существенно изменяется уровень липидов крови. В исследовании НРS уменьшение заболеваемости и смертности среди лиц, принимавших симвастатин, не зависело от уровня ХС ЛПНП плазмы. Исследование с участием более 20 тыс. пациентов было проведено в Великобритании в 1994–2001 гг. В исследование включали больных с ИБС на фоне низкого и нормального уровня ХС ЛПНП и лиц с повышенным риском развития ИБС на фоне поражения других сосудов и сахарного диабета. Симвастатин в дозе 40 мг/cут. достоверно снизил как уровень ХС ЛПНП, так и риск сердечно–сосудистых осложнений не только у лиц с исходно высоким уровне ХС ЛПНП, но и у лиц с нормальными и даже низкими значениями этого показателя [1]. Данный факт представляется крайне важным. С одной стороны, он позволяет предполагать существенную профилактическую значимость плейотропных, «нелипидных» механизмов действия статинов, с другой стороны, появляется основание переоценить значимость гиперлипидемии/дислипидемии, как единственного критерия назначения статинов с профилактической целью. Эффект симвастатина был более всего выражен у женщин, пожилых лиц, больных сахарным диабетом, лиц с поражением периферических артерий, а также среди лиц, перенесших ранее инсульт [19].
Впервые эффективность статинов при вторичной профилактике ИБС изучена в проспективном рондомизированном исследовании 4S с участием 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе, с повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) плазмы. Прием в течение 5,4 лет симвастатина в дозе 20–40 мг/сут. достоверно снизил общую смертность на 30%, сердечно–сосудистую смертность на 42%, частоту острых коронарных синдромов на 34%, потребность в реваскуляризации миокарда – на 37% [26].
В исследованиях US, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS и др. было продемонстрировано, что длительный (свыше 4 лет) прием статинов приводит к снижению частоты возникновения ИМ на 25–37%, риска смерти от ИБС – на 25–42%, риска хирургического восстановления сосудов (в том числе чрескожной ангиопластики, аорто–коронарного шунтирования) – на 22–37% по сравнению с этими показателями в группах лиц, получавших плацебо. Кроме того, снижалась смертность и от других причин. Считается, что наступление клинического эффекта обусловлено стабилизацией «ранимых» желтых бляшек, подверженных разрыву, вследствие уменьшения липидного ядра бляшки, снижения СРБ (реактанта острой фазы воспаления) и других маркеров воспаления (ИЛ–6, ФНО–a), уменьшения воспаления покрышки бляшки, влияния на агрегационное состояние тромбоцитов и улучшения функциональных свойств эндотелия: вазодилатации, уменьшения локальной констрикторной реакции [27].
Оригинальные препараты, в частности, оригинальные статины – это впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственные средства. Единственным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, в результате чего они недоступны многим больным по цене. Повышение экономичности лечения статинами возможно за счет применения более дешевых препаратов этой группы, так называемых генериков.
По определению ВОЗ, генериками (или дженериками) называют копии оригинальных лекарств, имеющих аналогичный химический состав и профиль безопасности, отвечающих международным требованиям биоэквивалентности. Как правило, после окончания срока действия патента на оригинальный препарат (в России это 20 лет, в международной практике – 25 лет) другие фармацевтические фирмы начинают выпускать воспроизведенные формы препаратов, хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике.
Генерик статинов (Акталипид) – препарат–копия, обладающий всеми положительными свойствами оригинальных представителей этого класса, но ниже по цене на 30–40%.
Анализ результатов исследований с генериками симвастатина показал, что в целом полученные данные воспроизводят известные закономерности, характерные для оригинального симвастатина: коррекция уровня липидов находится приблизительно в сходных пределах, удвоение дозы ведет к 5–6% снижению ОХС и ХС ЛПНП, в меньшей степени снижаются ТГ, а уровень ХС ЛПВП повышается умеренно [2,5,6,9–12,16,23,25– 27,29].
Известно, что наибольший процент побочных действий препаратов наблюдается в первые месяцы клинических исследований, с другой стороны, учитывая то, что статины необходимо принимать практически пожизненно, чрезвычайно важны длительные испытания безопасности генериков статинов.
Основные данные по побочным эффектам оригинального симвастатина были получены на большом контингенте лиц, получавших препарат длительное время в многоцентровых профилактических программах (4S – более 2000, средняя продолжительность – 5,4 года; HPS – более 10.000 больных, средняя продолжительность – 5 лет). Лишь в 0,8% случаев прием симвастатина вызвал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% случаев в группе плацебо), и только в 0,09% случаев среди принимавших симвастатин отмечено существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо) [8].
Многочисленные данные по профилю безопасности при большой продолжительности лечения получены при применении симвастатина, флувастатина, правастатина и аторвастатина. Одно из клинических испытаний, включенных в мета–анализ, выявило возможность возрастания риска рака груди у женщин, получающих статины, но эти данные не были подтверждены в других сходных клинических исследованиях (RR 1,01, 99% CI 0,73–1,40) [17]. Аналогично в другом исследовании очевидное возрастание риска возникновения рака в связи с терапией статинами (симвастина) у людей старше 70 лет не было потверждено последующими исследованиями (RR 1,03, 99% CI 0,91–1,16). Напротив, основываясь на результатах нерандомизированных обсервационных исследований, было высказано предположение, что терапия статинами может снизить частоту возникновения некоторых видов рака (в том числе колоректального и рака простаты), но результаты мета–анализа рандомизированных клинических исследований не подтверждают эти предположения. Хотя результаты этого мета–анализа повышают уверенность в том, что снижение уровня ХС крови при назначении симвастатина не увеличивает смертность от не сердечно–сосудистых заболеваний и от рака в течение в среднем 5 лет, но для того, чтобы установить есть ли противоположные эффекты в более длительный промежуток времени, оправданы последующие продолжительные наблюдения в период, следующий за клиническими испытаниями. Дополнительные доказательства безопасности группы статинов связаны с чрезвычайно низкой частотой случаев рабдомиолиза (за 5 лет: 0,01%, SE 0,01) [20,21]. Однако ни в одно из клинических испытаний из данного мета–анализа не были включены высокие дозы статинов, а так как риск возникновения миопатии дозозависимый, вероятность того, что высокие дозы могут вызвать клинически противоположные эффекты, не может быть исключена полностью [30]. Данные, касающиеся повышения печеночных ферментов, не включались в данный мета–анализ, но результаты других исследований показали, что симвастатин редко является причиной гепатитов. Обобщая, можно сказать, что по сравнению с очевидными преимуществами, потенциальная опасность от снижения уровня ХС крови ничтожно мала [18,20].
При назначении статинов врач должен предоставить больному информацию об оригинальных и воспроизведенных (генериках) лекарствах, обсудить их плюсы и минусы, дать информацию о безопасности и возможных побочных эффектах. Несомненно, большинство врачей и больных, учитывая высокую стоимость оригинальных препаратов предпочтет именно генерики, не уступающие по своей эффективности и безопасности оригинальным препаратам.

Литература
1. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза. //Терапевтический архив. – 199, – №8. – С. 5–9.
2. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П., Симонова Г.И., Довгалевский П.Я., Шальнов М.Р. Эффективность и безопасность применения Симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентровых клинических исследований). //РМЖ. – 2003, – т.11, – №19. С. 1088.
3. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А., Волкова Е.В., Хромова Н.В., Абраменко Л.И., Вахромеева Н.В., Панов А.В., Шляхто Е.В. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца. //РМЖ. – 2002, – т.10, – №19. С. 874.
4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва.2004, 35 с.
5..Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Статины: Достижения и новые перспективы. // РМЖ.– 2001, – т.9, – №18.– С. 15.
6. Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., Медведев Д.С. Обоснование выбора статинов для формулярного списка ЛПУ на основе фармакоэкономического анализа. //РМЖ. – 2003, – т.11, – №5. C. 1.
7. С.С.Казачкина, В.П.Лупанов. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на нее различных сердечно–сосудистых препаратов. //Сердечная недостаточность. – 2003. – т.4. – №6. С. 315–317
8. Ю.А.Карпов, Е.В.Сорокин. Факторы риска ИБС: когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов. Русский медицйинский журнал. –2003. – т.11, – №19. – С. 1041–45)
9. Кухарчук В. В., Бубнова М. Г., Кательницкая Л. И., Никитин Ю. П., Ольбинская Л.И. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гипер–холестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). //Кардиология. – 2003; – №5. С. 42 – 47.
10. Кухарчук В.В., Соловьева Е.Ю.. Раскова Т.А., Берегова М.Г. Эффективность, безопасность, переносимость препарата Медостатин у больных с первичными гиперлипидемиями. //РМЖ. – 2003, – т.11, – №5. C. 254.
11. Либов И.А., Гультикова О.С., Мелешникова Т.Д., Кечкер М.И., Ройтман А.П. Необходимость и возможносмть применения статинов в кардиологической практике. //РМЖ. – 2002, – т. 10, – №10. С. 458.
12. Майрон Д.Дж. и др. Современные перспективы применения статинов. //Международный медицинский журнал. – 2000. №6. – С. 31–38.
13. Мартынов А. И., Шахов Ю. А., Арутюнов Г. П. Лечение атеросклероза: направления исследований и клинические вопросы. //Клиническая фармакология и терапия. – 1997, – № 2. С.71–76.
14. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина – Симвастола. //Клиническая фармакология и терапия. – 2005, – т.14, – №3. С.1–4.
15. Профиль. – 2001, – № 41. С. 39.
16. Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В., Александрова Е.Н., Новиков А.А., Карпов Ю.А., Насонов Е.Л. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на показатели липидного обмена и С–реактивный белок у больных стабильной ИБС. //РМЖ. – 2003, – т.11, – №19 С. 1053.
17. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomisid trials of statins. //Lancet. – 2005. – V. 366, №8. – P. 1267–78.
18. Jones P, Kafonek S, Lauroa I, Hunnighake D, for the CURVES Investigators. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatinm lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia. //Am. J. Cardiol. – 1998, – V.81. P. 582–587.
19. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk: a randomized placebo–controlled trial. //Lancet. –2002; V.360: Р. 7–22.
20. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol –lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo–controlled trial. //Lancet.– 2003; V. 361: Р. 2005–16.
21. Keller R. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic effect of lovastatin, pravastatin and simvastatin. //Lancet. – 1994. – V. 343. – Р.1554–55
22. Knopp R.H. Drug treamentof lipid disorders. New Engl. J Med.– 1999; – Р. 498–511
23. MAAS investigators. Effect os Simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti–Atheroma Stud. //Lancet. – 1994, – V.344. – P. 633.
24. Malhotra H.S., Goa K.L. Atorvastatin: an updated review of its pharmacological properties and use in dislipidemia. //Drugs. – 2001, 61 (12), Р. 1835–81.
25. Rozler MB, MeCarroll KA, Donjvan KR et al. //Radiographies. – 1989,– 9, – P. 487–508.
26. Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). //Lancet. – 1994. – V.344, – Р. 1383–89.
27. Spinar J. Uccinost a bezpecnost lovastatinu u lehke streduetezke hypercholetsterolemie – suvnavaci studie s fluvastatinem. //Kardiologicka Revue. 1999, – № 4, – Р. 155–158.
28. Steain E.E., Knopp R.H. et al. A randomized multicentre trial comparing the efficacy of simvastatin and fluvastatin //J Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 1996. – №1.–Р. 23–30.
29. The European stady group. Efficacy and tolerability of Simvastatin and Pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia (Multicountry Comparative Study) //Amer. J. Cardiol. – 1999, – V. 70, – P. 1281.
30. Thompsen PD, Clarkson P, Karas RH. Statin–associated myopathy. YAMA. – 2003; V.289: – P. 1681–90.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak