Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью препарата Глюкофаж Лонг – залог успешной профилактики сосудистых осложнений

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 21.02.2013 стр. 194
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Бирюкова Е.В. Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью препарата Глюкофаж Лонг – залог успешной профилактики сосудистых осложнений // РМЖ. 2013. №4. С. 194

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание, связанное с развитием сосудистых осложнений, поэтому его лечение – это серьезная проблема, касающаяся многих людей, к тому же рост заболеваемости позволил говорить о глобальной эпидемии диабета. К моменту диагностики СД 2 у половины пациентов уже присутствуют осложнения, которые приводят к ухудшению качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Наряду с постоянной растущей распространенностью СД 2 свой вклад в рост числа различных сосудистых осложнений и высокую смертность вносят неудовлетворительный контроль, а также часто неадекватные и неэффективные режимы терапии.

В настоящее время СД 2 рассматривается как эквивалент наличия у пациента клинически выраженного сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ), что выдвигает особые требования к долгосрочной кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов [1,11,24]. СД 2 ускоряет развитие атеросклероза, который чаще возникает до появления первых клинических признаков и диагностики гипергликемии. Среди больных СД 2 распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) выше в 2–4 раза, АГ – в 3 раза, а риск развития острого инфаркта в 4–7 раз выше, чем среди лиц без диабета. Кроме того, при СД 2 наблюдается более тяжелое течение атеросклеротического процесса [3,25,26]. К тому же ССЗ по–прежнему остаются лидирующей причиной в структуре смертности больных СД 2: примерно
60–75% смертельных исходов у них вызваны коронарным, 10–25% – церебральным и периферическим атеросклерозом [7]. В исследовании S.M. Haffner и соавт. был сопоставлен риск развития инфаркта миокарда (ИМ) за 7–летний период наблюдения пациентов с СД 2 и без него (n=2332, из них с СД 2 –1059), который составил у лиц без СД и ИМ в анамнезе 3,5%, у больных с СД без клинических проявлений ИБС – 20,2%, у больных с СД, перенесших ранее ИМ, – 45%. Вероятность неблагоприятного исхода у больных с СД 2 так же высока, как у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом [16].
Препятствием к эффективному лечению заболевания является и то обстоятельство, что большинство пациентов с СД 2 имеют избыточную массу; с годами она чаще увеличивается, особенно при применении препаратов сульфонилмочевины. Известно, что ожирение, особенно его висцеральная форма, является значимым, но вместе с тем модифицируемым фактором риска ССЗ, и увеличивает вероятность развития осложнений СД 2 [4].
Как видно, проблема лечения СД 2 по–прежнему остается в центре пристального внимания врачей различных специальностей, что заставляет искать современные подходы к дальнейшему улучшению результатов фармакотерапии заболевания. Выбор инсулинорезистентности (ИР) – фундаментального патофизиологического механизма развития СД 2 – в качестве стратегической мишени лечения позволяет улучшить чувствительность к инсулину. Нельзя не отметить, что масштабные научные исследования продемонстрировали существенную роль ИР в преждевременном развитии и ускоренном прогрессировании ССЗ, связанных с атеросклерозом, а также повышении риска острых макроваскулярных осложнений [3,18,25]. Собственно ИР, вне зависимости от других значимых факторов риска ангиопатий, включая гипергликемию, дислипидемию, курение, значимо увеличивает предрасположенность к развитию ССЗ, способствуют развитию их неблагоприятного прогноза [1,20,26].
ИР играет ключевую роль в развитии СД 2, поэтому неудивительно, что успехи, достигнутые в ее лечении, в значительной мере связаны с использованием лекарственных средств, улучшающих чувствительность к инсулину. К тому же ИР постоянно изменяется под влиянием сахароснижающей терапии, дающей оптимальный результат. Выраженным ингибирующим воздействием на ИР обладают бигуаниды, при этом само по себе устранение глюкозотоксичности тоже улучшает тканевую чувствительность к инсулину [18,22]. Среди препаратов этой группы испытание временем выдержал метформин. Достаточно вспомнить результаты эпохального исследования UKPDS, показавшего снижение частоты микро – и макрососудистых осложнений на фоне приема метформина [33]. На основании результатов UKPDS, а затем и других исследований во всех последних рекомендациях (РАЭ, ADA/EASD, NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания, CDA, Canadian Diabetes Association) метформин рассматривается как средство первой линии в лечении СД 2. Поэтому препарат должен применяться у всех пациентов с СД 2, не имеющих противопоказаний [2,3,20,23]. Кроме того, бигуаниды, как и производные сульфонилмочевины, являются наиболее эффективными среди неинсулиновых сахароснижающих препаратов, снижая HbA1c на 1,5–2%, при этом вариабельность степени снижения гликемии связана с ее исходным уровнем до инициации лечения данными препаратами [5,18,24].
История применения бигуанидов началась очень давно; еще в средние века гуанидин – оригинальное активное начало бигуанидов – первоначально получали из растения Galega officinalis (французская лилия) и успешно применяли для уменьшения частоты мочеиспускания и лечения змеиных укусов [22]. Антигипергликемические эффекты метформина – это результат его воздействия на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей [22]. Хотя преобладающим является влияние метформина на гепатическую продукцию глюкозы, именно комбинация эффектов препарата на уровне всех трех тканей в целом обеспечивает его благоприятный фармакологический профиль.
Метформин снижает гепатическую продукцию глюкозы, в основном подавляя глюконеогенез, что объясняют уменьшением экспрессии гена, индуцирующего этот процесс за счет фосфорилирования цАМФ – коактиватора CREB–протеина [17]. Последствия избыточной продукции глюкозы печенью в ночные часы у больных СД 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в течение дня. Показано, что при глюкозе крови натощак (ГКН), превышающей 6,1 ммоль/л, риск развития сердечно–сосудистых событий в последующие 12,4 года повышен в 1,33 раза [9]. Применение метформина приводит к снижению на 25–30% (в среднем на 3,3–3,9 ммоль/л) уровня ГКН [23]. Кроме того, происходит торможение поступления субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования ключевых ферментов этого процесса – пируваткарбоксилазы, фруктозо–1,6–бифосфатазы и глюкозо–6–фосфатазы. На уровне гепатоцитов метформин селективно стимулирует субстрат инсулинового рецептора IRS–2, что вызывает активацию инсулинового рецептора и увеличение поглощения глюкозы посредством повышения транслокации белка–переносчика глюкозы GLUT–1 [5].
Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50%. В этих тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности. Под его влиянием происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы [5,23].
Снижая концентрацию, окисление СЖК (на 10–17 и 10–30% соответственно) и активизируя их реэстерификацию, метформин приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Лангерганса. Тем самым, не оказывая прямых эффектов на β–клетки, метформин улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению функциональной активности β–клеток. Кроме того, на фоне уменьшения ИР снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. В целом лечение метформином сопровождается благоприятными изменениями в липидном профиле крови больных СД 2: снижением концентрации триглицеридов на 10–20%, ХС ЛПНП – на 10% и повышением концентрации ХС ЛПВП –на 10–20% [5,22,24].
Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ), замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии. Кроме того, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. В результате на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45% [5,22].
Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата. Важно отметить, что предотвращение гипогликемии, учитывая ее опасные последствия, у больных СД 2, имеющих ССЗ, является крайне важным. В целом, по данным исследований, применение метформина приводит к снижению HbA1c на 1,5–2,0% [5,18,24].
СД 2 представляет собой фактор высокого риска ухудшения сердечно–сосудистого прогноза, при этом вероятность развития сердечно–сосудистого события напрямую связана с гипергликемией [7,9,25]. Изучение факторов риска возникновения ССЗ при СД 2 продемонстрировало, что наряду с повышением HbA1c многие значимые факторы – артериальная гипертензия, повышение уровня ХС ЛПНП, низкий уровень ЛПВП, курение и висцеральное ожирение – также способствуют развитию неблагоприятного прогноза. Снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности является одной из основных целей терапии СД 2 [1,3,10].
В этой связи интерес к метформину еще более возрос после появления результатов исследований, в которых изучались его дополнительные свойства, не связанные с антигипергликемическим действием, что, несомненно, повышает возможности фармакотерапии СД 2 [2,8,18,27].
Хорошей иллюстрацией сказанного являются результаты UKPDS, касающиеся общих и сердечно–сосудистых исходов: лечение метформином по сравнению с производными сульфонилмочевины и инсулином в большей степени улучшало прогноз больных СД 2, снижая на 36% риск смерти по любой причине, смертность от СД или инфаркта миокарда на 42 и 39% соответственно.
В последние годы активно обсуждаются возможные составляющие кардиопротективного действия. Подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения. Примечательно, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов [5,22,27]. Ряд других экспериментальных работ свидетельствует об активном вмешательстве метформина в метаболизм липидов сосудистой стенки. Так, препарат ускоряет катаболизм ЛПНП, способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров холестерина в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Наряду с этим метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов, подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие проатерогенные факторы. In vitro было показано ингибирующее влияние метформина на лейкоцит–эндотелиальное взаимодействие, а также экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто–клеточная молекула адгезии 1 и Е–селектин [15,22,30].
Показано, что метформин оказывает влияние на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность. Так, препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [5,22,30]. Результаты недавних исследований свидетельствуют об улучшении процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня и активности ингибитора активатора плазминогена, инактивирующего тканевый активатор плазминогена. Помимо того, метформин тормозит активность VII и XIII фактора свертывания, осуществляющего перекрестное сшивание фибрина [15,30].
Подтверждением кардиопротективного действия метформина служат результаты экспериментальных исследований [3,6,13], в которых отмечены такие эффекты препарата, как нормализация цикла сокращение/ расслабление артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки и торможение процессов неоангиогенеза, восстановление функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность [5,15,21]. Увеличивая после систолы высвобождение кальция из кардиомиоцитов, метформин улучшает диастолическую релаксацию миокарда [8]. В эксперименте с использованием животных моделей острой ишемии показано антиишемическое действие метформина [22]. Так, применение этого лекарственного вещества у крыс приводило к значительному уменьшению площади некроза миокарда при ишемии, индуцированной длительной перевязкой левой коронарной артерии [21]. По–видимому, препарат воздействует на систему микроциркуляции посредством увеличения количества функционирующих капилляров в ишемизированной ткани.
Результаты ряда экспериментальных работ позволили раскрыть и другие механизмы, лежащие в основе кардиопротективного действия препарата. Так, в исследованиях K. Isoda и соавт. показано, что метформин дозозависимо ингибировал высвобождение интерлейкина–6 (ИЛ–6), ИЛ–8, индуцированное ИЛ–1, в ГМК сосудов, макрофагах и эндотелиоцитах человека [19]. Авторы полагают, что в основе этих процессов лежит снижение транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF–каппа B (NF–kB).
Хотя окончательное клиническое значение этих свойств метформина не установлено, тем не менее, дальнейшее их изучение представляет несомненный интерес.
Сердечную недостаточность обычно рассматривают как относительное противопоказание для назначения метформина из–за риска лактатацидоза, тем не менее, в настоящее время есть исследования, изучающие применение препарата у такой категории пациентов. По данным исследований, в которых анализировалась смертность и частота повторных госпитализаций, в том числе у пожилых пациентов с СД 2, терапия метформином снижала смертность на 14% по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [10,11,28]. Кроме того, пациенты, получавшие метформин, имели меньше повторных эпизодов ухудшения течения сердечной недостаточности [28].
Наконец, подавляющее большинство больных СД 2 имеют избыточную массу тела, поэтому первоочередной задачей их лечения является снижение и поддержание нормальной массы тела. После назначения метформина у тучных пациентов с СД 2 часто наблюдается уменьшение массы тела либо отсутствует ее увеличение. Напротив, применение производных сульфонилмочевины обычно вызывает увеличение массы тела на 3–4 кг. Интересный факт: терапия метформином сопровождается снижением висцерального отложения жира, которое является независимым фактором ССЗ [5,22]. Недавние исследования продемонстрировали, что применение метформина сопровождается подавлением выработки орексигенного пептида грелина, повышением концентрации ГПП–1, обладающего анорексигенным действием, что отчасти объясняет некоторые метаболические эффекты [5,14].
 Итак, метформин обладает не только антигипергликемизирующим действием, но и влияет на многочисленные факторы риска ССЗ, имеющиеся у большинства больных СД 2. Терапия метформином одинаково эффективна и безопасна у молодых и пожилых пациентов.
Повысить эффективность терапии метформином на практике помогает использование лекарственной формы препарата с пролонгированным высвобождением Глюкофаж Лонг, которая была разработана для оптимизации лечения больных СД 2. Глюкофаж Лонг позволяет обеспечить такую же пользу, как и при лечении метформином с быстрым высвобождением, и важные дополнительные преимущества в виде уменьшения нежелательных эффектов и возможность приема 1 р/сут., что в целом способствует улучшению переносимости и повышению приверженности к лечению [12,13].
Усовершенствование технологии по производству лекарственной формы Глюкофаж Лонг стало возможным благодаря особой структуре таблетки с системой диффузии через гелевый барьер – GelShield® Diffusion System (рис. 1). В результате обеспечивается длительное равномерное выделение препарата в просвет кишечника, что предупреждает развитие побочных эффектов, возникающих при использовании метформина с быстрым всасыванием и высокими пиковыми концентрациями. Так, активное вещество метформин содержится внутри 2–слойного гидрофильного полимерного матрикса. Наружный, закрытый полимерный матрикс (без метформина) окружает внутренний полимер, содержащий суммарно 500 или 750 мг метформина в таблетке. Во время растворения такой таблетки набухающий барьер утолщается, но не разрушается. В свою очередь, постепенно распадаясь, разрушающийся барьер открывает внутреннее ядро таблетки, что обеспечивает дозированное постепенное высвобождение метформина в ЖКТ. Скорость растворения метформина не зависит от перистальтики, уровня pH, что помогает свести к минимуму вариабельность поступления метформина в ЖКТ как у одного пациента, так и в группах. Диффузионная система GelShield® Diffusion System имеет патентную защиту, поэтому у препарата Глюкофаж Лонг аналогов нет.
В исследовании фармакокинетики разных форм метформина показано, что после однократного приема внутрь 2000 мг препарата в форме пролонгированного высвобождения AUC (площадь под кривой зависимости концентрация–время) аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина с быстрым высвобождением 2 раза/сут. Это свидетельствует о биоэквивалентности данных препаратов.
Поскольку СД 2 – это хроническое заболевание, то его лечение представляет собой непрерывный и длительный процесс. Однако даже при правильно назначенной терапии пациенты не всегда выполняют предписанные назначения. Фармакокинетический профиль метформина с быстрым высвобождением и его прием не менее 2 раз/сут. снижают приверженность пациентов к терапии. Замедленное высвобождение препарата Глюкофаж Лонг увеличивает время достижения TCmax (пиковой концентрации) до 7 ч при снижении ее максимального уровня (TCmax метформина с обычным высвобождением – 2,5 ч) [31]. Как итог: по сравнению с обычным метформином Глюкофаж Лонг дает более длительный эффект, что позволяет назначать его 1 раз/сут., и тем самым повысить приверженность терапии и ее результат.
Лекарственная форма Глюкофаж Лонг имеет на 25% меньше пиковую концентрацию (Cmax), но аналогичную с метформином быстрого высвобождения биодоступность [31]. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах Глюкофаж Лонг показал такую же эффективность в снижении уровня HbA1c, как и метформин быстрого высвобождения [13]. Иначе говоря, сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме 1 раз/сут. сравним с эффектом обычного метформина, назначаемого в несколько приемов в течение дня.
В клинической практике, применяя метформин с быстрым высвобождением, 5–10% пациентов прекращают его прием в связи с негативными гастроинтестинальными явлениями. Фармакокинетика лекарственной формы Глюкофаж Лонг позволяет избежать быстрого подъема концентрации метформина в плазме (соответственно появления нежелательных явлений со стороны ЖКТ) и улучшить переносимость препарата (рис. 2) [31]. Сравнение гастроинтестинальной переносимости метформина с пролонгированным и быстрым высвобождением в ретроспективном анализе медицинских карт пациентов с СД 2 (n=205) в четырех центрах США показало существенное снижение частоты желудочно–кишечных нежелательных явлений у пациентов, переведенных с терапии обычным метформином на форму препарата с пролонгированным высвобождением (рис. 3) [6].
Глюкофаж Лонг выпускается в таблетках по 500 и
750 мг. Лечение инициируют с начальной дозы 500 мг 1 раз/сут. во время ужина. Доза препарата в зависимости от уровня глюкозы в плазме крови может быть увеличена через каждые 10–15 дней на 500 мг до максимальной суточной дозы, которая составляет 4 таблетки по 500 мг или 3 таблетки по 750 мг однократно. Когда гликемический контроль не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой однократно, то можно рассмотреть возможность приема 2 раза/сут. Кроме того, при переходе с препарата Глюкофаж (таблетки с обычным высвобождением активного вещества) его начальная доза должна быть равной суточной дозе препарата метформина Глюкофаж с обычным высвобождением.
В заключение следует отметить, что СД 2 представляет колоссальную проблему для здоровья населения Российской Федерации, ведь рост заболеваемости позволил говорить о глобальной эпидемии заболевания. Повысить результат сахароснижающей фармакотерапии, которая является важной мерой профилактики развития и прогрессирования сердечно–сосудистых заболеваний, позволяет применение лекарственных средств, воздействующих на ИР.

Рис. 1. Структура таблетки Глюкофаж Лонг

Рис. 2. Сравнение частоты гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов, принимавших метформин и Глюкофаж Лонг с момента постановки диагноза

Рис. 3. Сравнение частоты гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов, принимавших метформин и переве- денных с терапии обычным метформином на Глюкофаж Лонг

Литература
1. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце.– 2004. – №1 (13). – С. 36–40.
2. Abbasi F., Chu J.W., McLaughlin T. et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2004. Vol. 53(2). P. 159–164.
3. Ajjan R.A., Grant P.J. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti–diabetic agents // Diab. Vasc. Dis. Res. 2006. Vol. 3(3). P. 147–158.
4. Aronne L.J., Segal R.K. Adiposity and fat distribution outcome measures: assessment and clinical implications // Obes. Res. 2002. Vol. 10(1). P. 14S–21S.
5. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 574–579.
6. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A.et al. Gastrointestinal tolerability of extended–release metformin tablets compared to immediate–release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol. 20. P. 565–572.
7. Bloomgarden Z.T. Cardiovascular disease in diabetes // Diabetes Care. 2008. Vol. 31(6). P. 1260–1266.
8. Chen X.L., Panek K., Rembold C.M. Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular [Ca2+] // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 269–274.
9. Coutinho M., Gerstein H., Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events, a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. P. 233–240.
10. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. 2007. Vol. 335(7618). P. 497.
11. Evans J.M., Ogston S.A., Emslie–Smith A., Morris A. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin // Diabetol. 2006. Vol. 49(5). P. 930–936.
12. Feher M., Al–Murat M., Brake J. et al. Tolerability of prolongedrelease metformin (Glucophage® SR) in individuals intolerant to standard metformin – results from four UK centres // Br. J. Diabetes. Vasc. Dis. 2007. Vol. 7. P. 225–258.
13. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice–daily immediate–release metformin to a once–daily extended release formulation // Clin. Ther. 2003. Vol. 25. P. 515–529.
14. Gagnon J., Sheppard E., Anin Y.I. Metformin directly inhibits ghrelin secretion through AMP–activated protein kinase in rat primary gastric cells // Diab., Obes and Metab. 2012. Vol. 153(8). P. 3646–356.
15. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29. 6S45–6S52.
16. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 229–234.
17. He L., Sabet A, Djedjos S. et al. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein // Cell. 2009. Vol. 15. 137(4). P. 635–646.
18. Hemmingsen B., Lund S., Wetterslev J., Vaag A. Oral hypoglycaemic agents, insulin resistance and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. P. 1–9.
19. Isoda K., Young J.L., Zirlik A. et al. Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor–{kappa}B in Human Vascular Wall Cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26 (3). P. 611–617.
20. Johnson J.A., Simpson S.H., Majumdar S.R., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 2244–2248.
21. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin–resistant rat // Hypertens. 2000. Vol. 35. P. 108–112.
22. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin. An Update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. P. 25–33.
23. Kooy A., de Jager J., Lehert P. et al. Long–term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2009. Vol. 169. P. 616–625.
24. Malesker M.A. Optimizing antidiabetic treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular comorbidities // Pharmacother. 2008. Vol. 28(2). P. 193–206.
25. Mazzone T., Chait A., Plutsky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: Insights from mechanistic studies // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 1800–1809.
26. Meier M., Hummel M. Cardiovascular disease and intensive glucose control in type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence–based strategies // Vasc. Health Risk. Manag. 2009. Vol. 5. P. 859–871.
27. Ouslimani N., Mahrouf M., Peynet J. et al. Metformin reduces endothelial cell expression of both the receptor for advanced glycation end products and lectin–like oxidized receptor 1 // Metabolism. 2007. Vol. 56 (3). P. 308–313.
28. Sakharova O.V., Inzucchi S.E. Treatment of diabetes in the elderly. Addressing its complexities in this high–risk group // Postgrad. Med. 2005. Vol. 118(5). P. 19–26.
29. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29. 6S36–6S43.
30. Scarpello J.H.B., Howlett H.C.S. Metformin therapy and clinical uses // Vasc. Dis. Res. 2008. Vol. 5. P. 157–167.
31. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady–state pharmacokinetics of a novel extended–release Metformin formulation // Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44 (7). P. 721–729.
32. Towler M.C., Hardie D.G. AMP–Activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling // Circulation Research. 2007. Vol. 100. P. 328–341.
33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854–865.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak