Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) входят в число основных препаратов для лечения АГ [4]. Препараты блокируют рецепторы ангиотензина II 1 типа, препятствуя реализации большинства его нежелательных эффектов. Эпросартан – БРА с особой химической структурой, который, проявляя типичные свойства этого класса, обладает рядом дополнительных эффектов, что делает его весьма персепективным для широкого клинического применения [5]. В июне 2005 г. завершилось рандомизированное многоцентровое исследование MOSES, продемонстрировавшее преимущества эпросартана по сравнению с блокатором кальциевых каналов (БКК) нитрендипином в отношении снижения риска сердечно–сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ после перенесенного инсульта [6].
Профилактика повторного
инсульта в исследовании MOSES
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) – самое частое ССО у больных АГ>60 лет. В ретроспективном анализе клинических исследований у 59550 больных АГ за период с 1991 по 2000 г. частота инсультов (4,2%, 2533 случая) значимо превосходила частоту коронарных событий (3,24%, 1927 случаев) [7]. Адекватный контроль АД исключительно важен для предупреждения как первичных, так и повторных нарушений мозгового кровообращения [8,9]. Ряд сравнительных испытаний гипотензивных препаратов и мета–анализов указывают на БКК, как на наиболее эффективные средства профилактики инсульта [Turnbull, 2003; Angeli et al., 2004].
Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором БРА эпросартан сравнивался с БКК нитрендипином [6]. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином за счет дополнительных протекторных свойств БРА, которые реализуются независимо от снижения АД. Нитрендипин был выбран в качестве препарата сравнения на основании результатов испытаний Syst–Eur и Syst–China у пациентов с изолированной систолической АГ, где частота цереброваскулярных событий на фоне терапии нитрендипином по сравнению с плацебо снизилась на 34–38%.
В исследование MOSES было включено 1405 пациентов с АГ и ОНМК/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Пациенты были рандомизированы в группы эпросартана 600 мг/сут. или нитрендипина 10 мг/сут. Для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст. к терапии могли добавляться другие препараты на усмотрение лечащего врача (рис. 1). В исследовании был достигнут одинаковый уровень АД в обеих группах (рис. 2). Первичная конечная точка представляла собой комбинацию общей смертности и частоты всех сердечно–сосудистых и цереброваскулярных осложнений, в т.ч. повторных. В группе эпросартана было выявлено 206 конечных точек, в группе нитрендипина – 255 (рис. 3), что соответствует снижению числа первичных конечных точек на 21% в пользу эпросартана (р=0,014). Количество цереброваскулярных событий также было достоверно ниже в группе эпросартана (на 25%, р=0,02) (рис. 4). Общая смертность и количество первичных цереброваскулярных событий достоверно не различались между группами, при этом в группе эпросартана было выявлено значимое снижение риска первого сердечно–сосудистого эпизода на 31% (р=0,031), в основном за счет уменьшения числа инфарктов миокарда (ИМ) и новых случаев сердечной недостаточности (СН).
Возможные механизмы протективного действия БРА у больных АГ
Преимущество эпросартана по сравнению с нитрендипином может иметь несколько объяснений [6]. Прежде всего это может означать преимущество всего класса препаратов за счет лучшего действия на патофизиологические факторы, ответственные за развитие первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения [10]. Однако прежде чем утверждать это, необходимо исключить возможные другие причины наблюдаемых эффектов. Межгрупповые различия в уровне АД, равно как и недостаточная эффективность нитрендипина в качестве препарата сравнения, были исключены еще в ходе исследования по данным клинических измерений и суточного мониторирования АД (СМАД). Целевой уровень АД был достигнут у 75,5% больных в группе эпросартана и у 77,7% больных в группе нитрендипина, среднегрупповые значения АД составили 133,2/80,4 мм рт.ст. и 132,7/80,2 мм рт.ст. соответственно. Количество пациентов с целевыми значениями АД по окончании исследования также было одинаковым в обеих группах, различия в суточном профиле АД были исключены по данным СМАД. Не было отличий и в частоте назначения комбинированной гипотензивной терапии с целью достижения целевых уровней АД.
Несмотря на отсутствие сведений об эффективности БКК для вторичной профилактики ОНМК, данные мета–анализов свидетельствуют о том, что БКК не менее (и даже более) эффективны для профилактики первичных ОНМК, чем препараты других классов. Необходимо отметить, что факторы риска, ответственные за развитие первичных и повторных нарушений мозгового кровообращения, существенно не отличаются. Выбор в качестве препарата сравнения нитрендипина, показавшего свою эффективность в профилактике ОНМК в крупных исследованиях Syst–Eur и Syst–China, также не вызывает сомнений.
Вместе с тем в исследовании MOSES присутствовали межгрупповые различия по частоте назначения гипотензивных препаратов других классов в составе комбинированной терапии, поскольку выбор дополнительного препарата (препаратов) был оставлен на усмотрение лечащего врача. Диуретики и b–адреноблокаторы назначались одинаково часто, БКК чаще назначались в группе эпросартана (14,4%, против 7,5% в группе нитрендипина), а ингибиторы АПФ чаще применялись в группе нитрендипина (11,3% и 21,0%, соответственно). Результаты исследования, разумеется, невозможно объяснить только влиянием этих различий, хотя с уверенностью исключать их возможный вклад в наблюдаемые эффекты тоже нельзя.
БРА и профилактика инсульта
Эффективность БРА в профилактике нарушений мозгового кровообращения у больных АГ ранее была изучена в 4 рандомизированных многоцентровых клинических испытаниях: LIFE, SCOPE, VALUE, ACCESS.
В исследовании LIFE изучали влияние лозартана и атенолола у больных АГ >55 лет с признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на ЭКГ [11]. При минимальных различиях по уровню АД между группами на фоне терапии лозартаном количество сердечно–сосудистых событий уменьшилось на 13%, в основном за счет снижения частоты инсультов на 25% (р=0,001).
В исследование SCOPE были включены пожилые пациенты (70–89 лет), страдающие АГ, которым назначали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [12]. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, ОНМК и сердечно–сосудистой смертности) – снижение на 10,9% в пользу кандесартана – не достигли порога статистической значимости; только снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04). При этом отмечались значительные различия между группами по уровню АД – на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана.
В исследование VALUE [13] больным АГ старше 50 лет с высоким сердечно–сосудистым риском назначали валсартан либо амлодипин, частота первичной конечной точки составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана. Среди вторичных конечных точек в группе валсартана было достоверно больше случаев ИМ и ОНМК (недостоверно), и несколько меньше новых случаев СН (недостоверно) по сравнению с амлодипином. Межгрупповые различия по уровню АД были статистически значимы и в течение первого месяца лечения составляли 4,0/2,1 мм рт.ст. в пользу амлодипина; в дальнейшем средний уровень АД в группе амлодипина оставался на 1 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана. Этих различий вполне достаточно, чтобы объяснить наблюдаемую разницу в частоте конечных точек на основании популяционных шкал сердечно–сосудистого риска.
В исследовании ACCESS больные АГ с острым ишемическим инсультом были рандомизированы в группы кандесартана или плацебо [14]. Через 12 мес. лечения в группе кандесартана была ниже смертность (2,9% против 7,2% в группе плацебо, р=0,07) и число сосудистых событий (9,8 и 18,7% соответственно). При этом статистически значимых различий по уровню АД между группами не отмечено.
Механизмы «церебропротективного» действия БРА
Предложено несколько дополняющих друг друга механизмов профилактического действия БРА в отношении цереброваскулярных событий. К числу основных относят регрессию ГЛЖ, предотвращение дилатации левого предсердия (ЛП) и профилактику наджелудочковых тахиаритмий, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямую нейропротекцию, опосредованную действием ангиотензина II (AT II) через AT2–рецепторы.
В исследовании LIFE снижение сердечно–сосудистого риска по данным ЭКГ совпадало с регрессией ГЛЖ. Одновременное уменьшение значений индекса Соколова–Лайона и Корнелльского показателя ассоциировалось со снижением частоты первичной конечной точки (сердечно–сосудистая смертность, ИМ, ОНМК), при этом частота инсультов снижалась на 10–20%; данный эффект был значительно более выраженным в группе лозартана. Эти результаты были подтверждены в субисследовании LIFE с эхокардиографическим контролем, где показано снижение риска ОНМК на 24% на фоне снижения массы миокарда ЛЖ. Наблюдаемый эффект может быть опосредован снижением риска мерцательной аритмии (МА) у этих пациентов, поскольку диастолическая дисфункция, ассоциирующаяся с увеличением массы миокарда ЛЖ, способствует дилатации ЛП. У больных, получавших лозартан (ретроспективный анализ данных исследования LIFE), частота развития новых случаев МА была существенно ниже, чем в группе атенолола [15]. Экспериментальные данные указывают и на возможность прямого влияния БРА на электрическое ремоделирование предсердий. Вместе с тем различия в частоте возникновения МА не могут полностью объяснить снижения риска ОНМК в исследовании LIFE, что отражает комплексный характер нарушений, приводящих к инсульту.
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – один из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса. Нарушение функции эндотелия присутствует у больных АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца (ИБС) и является важным прогностическим фактором. Блокирование ренин–ангиотензиновой системы (РАС) с помощью БРА улучшает функцию эндотелия, причем данный эффект не целиком зависит от снижения АД. При исследовании биоптатов ягодичной мышцы у больных АГ до и после 1 года терапии лозартаном либо атенололом нормализация ацетилхолин–зависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось только у пациентов, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД [16].
Сывороточные биомаркеры атеросклероза тесно связаны с функцией эндотелия и другими факторами сердечно–сосудистого риска, особенно у больных ИБС [17]. У 45 больных АГ двухмесячная терапия кандесартаном приводила к уменьшению оксидативного стресса (оценивался по уровню малонового диальдегида крови), снижению уровней маркеров воспаления (фактор некроза опухоли–a, фактор хемотаксиса моноцитов МСР–1) и протромботических факторов (ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа); изменения не зависели от динамики АД [18]. Терапия олмесартаном приводила к снижению уровня С–реактивного белка (СРБ) и МСР–1 [19], а в сравнительном исследовании эпросартана с гидрохлоротиазидом снижение уровней МСР–1 и растворимых молекул клеточной адгезии (sVCAM–1), а также продукции супероксид–аниона наблюдалось только в группе больных АГ, получавших БРА, несмотря на одинаковое снижение АД [20].
В последние годы было установлено, что действие АТ II опосредовано несколькими типами АТ–рецепторов. Большинство нежелательных эффектов реализуются через АТ–рецепторы I типа (АТ1), которые селективно блокируются БРА. При этом АТ II продолжает действовать на АТ2–рецепторы, стимуляция которых активирует натрийурез и апоптоз, способствует вазодилатации и препятствует развитию клеточной гиперплазии, что важно для предотвращения ремоделирования миокарда и сосудов. Экспрессия АТ2–рецепторов в мозговой ткани выше, чем в миокарде, и усилена у больных с нарушениями мозгового кровообращения [21]. В эксперименте стимуляция АТ2–рецепторов защищает мозг от ишемии. На фоне терапии БРА уровень АТ II повышается, что может способствовать реализации его положительных эффектов за счет АТ2–рецепторов. В этом может заключаться существенное преимущество БРА перед ингибиторами АПФ.
Эпросартан: БРА
с двойным механизмом действия
Роль РАС и симпато–адреналовой системы (САС) в патогенезе АГ, метаболического синдрома и поражения органов–мишеней получает все больше подтверждений. Установлена также функциональная взаимосвязь этих систем. С одной стороны, активация САС может приводить к выбросу ренина за счет стимуляции b1–адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата. С другой – АТ II активирует выброс норадреналина из симпатических терминалей через расположенные на них АТ1–рецепторы. Блокирование РАС с помощью БРА или ингибиторов АПФ снижает активность САС у больных АГ и почечной дисфункцией [22]. Эпросартан значительно превосходит другие БРА по способности снижать симпатическую активность, что было продемонстрировано у людей и на экспериментальных животных [23]. В сравнительном эксперименте с лозартаном эпросартан в терапевтических концентрациях подавлял выброс норадреналина из симпатических терминалей, в то время как лозартан в этом отношении был неэффективен даже в концентрации, в 10 раз превосходящей терапевтическую [24].
Эти экспериментальные данные недавно нашли подтверждение в клиническом исследовании [25]. Эпросартан по сравнению с валсартаном значительно больше снижал гемодинамическкие параметры после адренергического и ноадренергического стресса.
Клиническая эффективность эпросартана была подтверждена в рандомизированных испытаниях, в т.ч. в сравнении с ингибиторами АПФ и другими БРА [5]. У больных с мягкой и умеренной гипертонией эпросартан по эффективности не уступает эналаприлу [26], а у больных с тяжелой АГ значительно превосходит эналаприл по эффективности (снижение систолического АД на 29,1 мм рт.ст. по сравнению с 21,1 мм рт.ст. в группе эналаприла). В сравнительных исследованиях было показано, что эпросартан снижает АД так же эффективно, как лозартан [27] и телмисартан [28].
Заключение
БРА – один из наиболее эффективных классов гипотензивных препаратов, обладающих выраженными органопротективными свойствами. Регрессия ГЛЖ, улучшение функции эндотелия, подавление воспаления и ремоделирования в сосудистой стенке, снижение симпатической активности и даже прямая нейропротекция – настолько широк спектр их защитного действия. Эпросартан демонстрирует способность наиболее эффективно противостоять поражению органов–мишеней при АГ, что нашло свое подтверждение в крупном клиническом испытании MOSES. Благодаря выигрышному сочетанию клинически значимых полезных качеств БРА (и, в частности, эпросартан) могут рассматриваться как средства первого выбора для большинства больных АГ.
Литература
1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration.. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002, 360: 1903–13.
2. Wolf–Maier K, Cooper RS, Banegas LR, et al.. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003, 289: 2363–9.
3. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al.. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle–aged women and men: The Framingham Heart Study. JAMA 2002, 287: 1003–10.
4. Chobanian AV, Baskris GL, Black HR, et al.. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003, 289:2560–72
5. Robin GW, Scott LJ.. Eprosartan. A review of its use in the management of hypertension. Drugs 2005, 65: 2355–77.
6. Schrader J, Luders S, Kulchewski A, et al.. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005, 36:1218–26.
7. Kjeldsen SE, Julius S, Hedner T, et al.. Stroke is more common than myocardial infarction in hypertension: analysis based on 11 major randomized intervention trials. Blood Pr 2001, 10: 190–2.
8. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al.. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta–analysis of outcome trials. Lancet 2000, 355, 865–72.
9. PROGRESS Collaborative Group.. Randomised trial of a perindopril–based blood– pressure–lowring regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001, 358: 1033–41.
10. Sierra C, de la Sierra A.. Antihypertensive, cardiovascular, and pleiotropic effects of angiotensin–receptor blockers. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005, 14: 35–41.
11. Dahlof B, Dvereux RB, Kjeldsen SE, et al.. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 995–1003.
12. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al.. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. J Hypertens 2003, 21: 875–88.
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al.. Outcome in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004, 363: 2022–31.
14. Schrader J, Luders S, Kulchewski A, et al.. The ACCESS study. Evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 2003, 34: 1699–703.
15. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al.. Angiotensin II receptor blockade reduces new–onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Lsartan Intervention For Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005, 45: 712–9.
16. Schiffrin EL, Park JB, Intengan HD, et al.. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000, 101: 1653–9.
17. Libby P, Ridker PM, Maseri A.. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002, 105: 1135–43.
18. Koh KK, Ahn JY, Han SH, et al.. Pleiotropic rffects of angiotensin II receptor blocker in hypertensive patients. J Am Cool Cardiol 2003, 42: 905–10
19. Fliser D, Bychholz K, Haller H.. Antiinflammatory effects of andiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004, 110: 1103–7.
20. Rahman ST, Lauten WB, Khan QA, et al. Effects of eprosartan versus hydrochlorothiazide on markers of vascular oxidation and inflammation and blood pressure (renin–angiotensin system antagonists, oxidation, and, inflammation). Am J Cardiol 2002, 89: 686–90
21. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, et al. International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev 2000, 52: 415–72.
22. Struck J, Muck P, Trubger D, et al.. Effects of selective angiotensin II receptor blockade on sympathetic nerve activity in primary hypertensive subjects. J Hypertens 2002, 20: 1143–9.
23. Balt J, Mathy MJ, Pfaffendorf M, et al.. Inhibition of facilitation of sympathetic neurotransmission and angiotensin II–induced pressor effects in the pithed rat: comparison between valsartan, candesartan, eprosartan and embusartan. J Hypertens 2001, 19: 2241–50.
24. Guimaraes S, Pinheiro H, Tavares P, et al. Differential effects of eprosartan and losartan at prejunctional angiotensin II receptors. Naunyn–Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001, 363: 509–14.
25. Arosio E, De Marchi S, Prior M, et al.. Haemodynamic effects of eprosartan and valsartan in hypertensive patients during isometric and mental stress. J Hypertens 2005, 23: 1923–7.
26. Ruilope LM, Jager B, Prichard B. Eprosartan versus enalapril in elderly patients with hypertension: a double–blind randomized trial. Blood Pr 2001, 10: 223–9.
27. Garcia Puig J, Mateos F, Buno A, et al. Effect of eprosartan and losartan on Eric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertens 1999, 17: 1033–9.
28. De Rosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 1 diabetic patients: a randomized, double–blind, placebo–controlled 12–month study. Hypertens Res 2004, 27: 457–64.
