Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 14.09.2001 стр. 789
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ. 2001. №18. С. 789

Российский Университет дружбы народов



Артериальная гипертония (АГ) является самым распространенным хроническим заболеванием, для лечения которого имеется большое количество эффективных лекарственных средств. Отчетливое уменьшение инсультов, коронарных осложнений, сердечной недостаточности и прогрессирования почечной недостаточности свидетельствуют о несомненных успехах фармакотерапии АГ. Тем не менее хорошо известно, что эффективный контроль АГ достигается крайне редко. Лучший показатель нормализации АД при АГ достигнут в США и составляет всего 27% [1]. В большинстве других регионов он колеблется в пределах 5–10%. В 1989 году данные Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили, с одной стороны, доминирующую роль достигнутого при лечении уровня АД в прогнозе пациентов с АГ, с другой – сохранение повышенных показателей сердечно–сосудистой летальности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позже эти положения было подтверждены и развиты в исследовании НОТ [2]. К числу выдающихся результатов этого исследования относится достижение целевого ДАД < 90 мм рт.ст. более чем у 90% пациентов.

АГ лидирует не только по распространенности, но и по затратам на ее лечение. К примеру, 20–40% всех амбулаторных визитов к врачам связаны с АГ [3]. В связи с этим современный этап исследования эффективности гипотензивных препаратов предполагает анализ фармакоэкономических показателей. Недавно завершившиеся фармакоэкономические исследования выявили, что существенные затраты по лечению АГ связанны с недостаточным снижением АД, низкой приверженностью пациентов к лечению и особенно феноменом «терапевтической турбулентности или неразберихи», который заключается в прерывании и смене режимов и доз лечения [3,4]. Перспективным подходом для улучшения эффективности, переносимости и оптимизации фармакоэкономических показателей является использование низкодозовых фиксированных комбинаций антигипертензивных средств.

Комбинированный режим применения гипотензивных средств всегда присутствовал в арсенале средств для лечения АГ. Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ неоднократно пересматривались. Первые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов появились в начале 1960-х годов. Они были представлены следующими составами: резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; a–метилдопа + гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики. В 70-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации с использованием диуретика, как правило, в высокой дозе, с b–адреноблокаторами или препаратами центрального типа действия. С появлением новых классов препаратов популярность комбинированной терапии уменьшилась. В середине 80-х годов доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась на поздних этапах лечения. Монотерапия гипотензивными препаратами в максимальных дозах сопровождалось, как правило, в разной степени выраженной активацией контррегуляторных или компенсаторных механизмов. Применение диуретиков, особенно в высоких дозах, приводило к активации симпатоадреналовой и ренин–ангиотензиновой систем с возможной активацией вазопрессина; вазодилататоров к активации симпатоадреналовой системы и задержке жидкости и т.д. В настоящее время маятник вернулся в исходное положение, что означает общее признание необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ.

Новый виток в истории комбинированной гипотензивной терапии ознаменован появлением фиксированных комбинаций, не содержащих диуретика (антагонисты кальция (АК) + ингибиторы АПФ (иАПФ); дигидропиридиновые АК + b–адреноблокаторы). Уже в 1997 году в списке прилагаемых гипотензивных препаратов в докладе ОНК YI [1] было представлено 29 фиксированных гипотензивных препаратов. Однако лишь десятилетие спустя, после появления веских доказательств потребности в комбинированной гипотензивной терапии для достижения целевого АД у абсолютного большинства пациентов с АГ, данный подход вновь переместился на лидирующие позиции. Главным новшеством является применение низкодозовых комбинаций в качестве тактики первого выбора. Этот принцип закреплен в последних рекомендациях по АГ ОНК YI, 1997, ВОЗ–МОАГ, 1999; ДАГ–1, 2000, ANAES 2000 (1,5–7), в соответствии с которыми низкодозовая комбинированная рациональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.

Таким образом, в истории комбинированной гипотензивной терапии можно выделить следующие этапы: I – использование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; II – использование режимов, основанных на диуретиках в высоких или средних дозах, дополняемых b–адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, иАПФ; III – использование комбинаций без диуретиков (b–адреноблокаторы + дигидропиридиновые АК; дигидропиридиновые АК+ иАПФ; недигидропиридиновые АК + иАПФ); IV – использование фиксированных низкодозовых комбинаций, содержащих, как правило диуретики в очень низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25–12,5 мг; индапамид 0,625 мг) [8–10].

Комбинированная гипотензивная терапия: обоснование, общие принципы, тактика

В перекрестных хорошо контролируемых клинических исследованиях была многократно подтверждена существенная индивидуальная вариабельность гипотензивного эффекта разных гипотензивных препаратов. Однако поиск надежных критериев для индивидуального выбора препаратов оказался безуспешным. С другой стороны, впечатляет факт одинаковой гипотензивной мощности всех классов препаратов. В режиме монотерапии он составляет 40–50% по показателю, ответивших на лечение [8–13]. Эти данные еще раз подтверждают гетерогенность синдрома АГ. Возврат к режиму комбинированной терапии на современном этапе многие связывают с результатами мегаисследования НОТ [2]. В частности, потребностью в достижении не просто снижения АД, а достижения его целевого уровня для реального снижения сердечно–сосудистого риска. Для решения этой задачи требуется комбинированная гипотензивная терапия 2/3 пациентам. Однако при ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ, включая таковые по конечным точкам, было установлено частое использование комбинированной терапии. Чем ниже требуемый уровень целевого давления (группы с сахарным диабетом и почечной недостаточностью), тем большее количество препаратов требуется для разрешения этой задачи. Таким образом к числу обосновывающих актуальность комбинированной гипотензивной терапии факторов могут быть отнесены следующие: влияние на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД с доказанным увеличением числа ответивших до 70–80% (против 40–50% при монотерапии); нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения, а нередко со снижением частоты нежелательных явлений; частая потребность в группах высокого риска быстрого, хорошо переносимого снижения АД и/или потребность в достижении низких целевых значений АД; расширение показаний для применения.

Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия целому ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органо–протективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости. В таблице 1 приведены типичные последствия применения основных классов препаратов и возможности их блокады добавлением второго препарата.

 

Долгое время популярный метод ступенчатого назначения препаратов казался далеким от оптимального по фармакоэкономическим показателям, требуя больших временных затрат, более частых визитов пациентов.

Последствия комбинирования двух препаратов одинаковой фармакодинамической направленности могут приводить к различным последствиям c точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммации (1+1=2) и потенциированию (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных препаратов (табл. 2).

 

Существуют разные способы использования комбинированной терапии. Два, три и более препаратов могут назначаться последовательно с постепенным титрованием доз компонентов. По достижении целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Комбинированная терапия не всегда означает усиление гипотензивного потенциала (табл. 3). Ценной альтернативой для использования рациональных комбинаций является использование фиксированных многокомпонентных средств, для создания которых применяются усовершенствованные лекарственные формы.

 

К достоинствам низкодозовых комбинаций гипотензивных препаратов в фиксированной форме относятся: простой и удобный режим приема для пациента; облегчение титрации; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение нежелательных явлений за счет снижения доз применяемых компонентов; уменьшение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены. К недостаткам – фиксированность доз компонентов и трудности в идентификации нежелательных явлений. Дополнительным требованием на этапе преимущественного однократного использования препаратов в сутки является отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий с достижением оптимального значения показателя КОЭМ (коэффициент остаточного эффекта к максимальному). Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов с повышению сердечно–сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме монотерапии требуют двух- или трехкратного применения (некоторые представители классов b–адреноблокаторов, иАПФ и АК).

Высокоэффективной комбинацией, обеспечивающей воздействие на два краеугольных патофизиологических механизма АГ (натрий–объем зависимый и РАС), является комбинация диуретика и иАПФ. Благоприятные клинические последствия описаны в группах низко-, нормо- и высокорениновой АГ, включая группы, известные как нон–респондеры на применение средств блокирующих РАС (например, лица негроидной расы). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы РАС устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения угледовного обмена, которые могут развиться при применении диуретиков в режиме монотерапии. Комбинация весьма перспективна у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией. Зарегистрированы и используются многие фиксированные комбинации этого состава, но особое место в этом ряду занимает препарат Нолипрел.

Преимущества использования Нолипрела

Принципиальным отличием данной комбинации является использование компонентов в дозах существенно меньших по сравнению с применяемыми в режиме монотерапии: периндоприл 2 мг против 4–8 мг и индапамид 0,625 мг против 2,5 мг соответственно. Основные фармакологические параметры препарата приведены в таблице 4.

 

На экспериментальных моделях АГ установлены различные органопротективные свойства периндоприла 2 мг/индапамида 0,625мг [14]. В частности, доказана способность фиксированной комбинации восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, что подтверждено уменьшением экскреции эндотелина 1, повышением активности синтазы оксида азота и восстановлением ацетилхолининдуцированной вазодилатации. Любопытные данные установлены в отношении показателей микроциркуляции в виде нормализации плотности капилляров и артериол. Комбинация продемонстрировала превосходящий компоненты потенциал по регрессу гипертрофии левого желудочка и аорты на модели реноваскулярной гипертонии у крыс. На модели SHR (спонтанно гипертензивных крыс) установлено восстановление нормального соотношения содержания эластина/коллагена и повышение податливости сонных артерий, а также уменьшение показателя толщина/просвет для аорты, сонных и бедренных артерий через 12 недель применения комбинации. У крыс на высокосолевой диете установлено уменьшение экскреции белка на фоне применения периндоприла/индапамида.

Большинство фармакокинетических параметров установлено для компонентов в дозах 4/1,25 мг. Фармакокинетические параметры свидетельствуют об отсутствии клинически значимых изменений профилей компонентов, применяемых в виде фиксированной комбинации по сравнению с раздельным использованием.

Появлению фиксированной комбинации в дозах 2 мг/0,625 мг предшествовали многочисленные плацебо–контролируемые исследования, сравнивающие эффективность разных доз. В итоге было изучено 8 различных по дозировке комбинаций (рис. 1) у 438 пациентов с мягкой/умеренной АГ. Изученный диапазон доз компонентов составил 2/0,625 мг – 8/2,5 мг. Во всех случаях, включая комбинацию 0/1,25 мг, отмечено достоверное большее снижение ДАД по сравнению с плацебо [14,15].

 

Рис. 1. Снижение АД при применении различных доз периндоприла/индапамида

В одном из первых открытых несравнительных клинических исследований, выполненных Forette B. и соав. (1997) была установлена высокая гипотензивная мощность фиксированной низкодозовой комбинации периндоприл 2мг/индапамид 0,625 мг [16]. Так, в группе из 50 пациентов старше 70 лет со средним исходным АД 178/101 мм рт.ст. через 12 недель лечения отмечено снижение показателей АД на 29,5/18,7 мм рт.ст. Доля ответивших на лечение и нормализовавших АД составила соответственно 92% и 70%. Эти данные были подтверждены в двойном слепом рандомизированном исследовании с включением 383 пациентов (средний возраст 72.4 года) с мягкой/умеренной АГ [17]. Применение Нолипрела привело к выраженному снижению АД через 12 недель лечения (22,5/13,2 мм рт.ст. против 12,3/7,3 мм рт.ст. на плацебо). Доля ответивших составила 81,3% и 48,9% в подгруппах с систоло–диастолической и изолированной систолической АГ соответственно. 253 пациента продолжили исследование [21]. Через год нормализация ДАД (< 90 мм рт.ст.) отмечена у 83,6% пациентов с систоло–диастолической АГ и систолической (САГ) (< 160 мм рт.ст.) – у 81,7% пациентов с изолированной систолической АГ (рис. 2). Стабильная нормализация АД (нормальные показатели АД на всех визитах) отмечена в 79.8% случаев. В двойном слепом сравнительном исследовании с атенололом 50 мг при участии 446 пациентов через 12 недель лечения установлено выраженное сопоставимое по степени снижение АД в обеих группах. Однако в подгруппе пациентов старше 65 лет отмечено достоверно большая антигипертензивная активность Нолипрела по сравнению с атенололом [18]. Несомненный интерес представляют результаты сравнительного двойного слепого исследования Нолипрела с антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном [19]. 277 пациентов были рандомизированны в две группы, получавшие либо Нолипрел, либо лозартан 50 мг на протяжении 12 недель. Доля пациентов, как среди ответивших на лечения, так и нормализовавших АД через 12 недель была достоверно больше в группе Нолипрела: 91,7% против 81,8% (р=0,025), 76% против 60% (р=0,009). Данные, полученные при СМАД, также свидетельствуют о большей гипотензивной мощности Нолипрела по сравнению с лозартаном 50 мг (рис. 3). Известно, что антагонисты рецепторов ангиотензина II считаются классом антигипертензиных препаратов с наилучшей (сопоставимой с плацебо), переносимостью. В связи с этим особый интерес представляет факт отсутствия достоверных различий в переносимости Нолипрела и лозартана по результатам обсуждаемого исследования [19, 20].

 

Рис. 2. Эффективность комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг/сутки у пожилых больных АГ

Рис. 3. Динамика показателей СМ АД на фоне лечения периндоприлом 2 мг/индапамидом 0,625 мг и лозартаном 50 мг/сутки

Эффективность и безопасность различных режимов приема препарата изучена у 26 пациентов с почечной недостаточностью [21]. Гипотензивная эффективность была отчетливой как при ежедневном приеме, так и приеме через день. Через 12 недель лечения отмечено снижение АД со 170,4/101,5 мм рт.ст. до 146,5/86,5 мм рт.ст. Уровень креатинина сыворотки при этом достоверно не изменился.

Профиль переносимости Нолипрела не отличался от такового плацебо. Данное утверждение справедливо и в отношении кашля, который является наиболее частым побочным эффектом для иАПФ [22]. Отмечено уменьшение частоты гипокалиемии по сравнению с применением индапамида в режиме монотерапии. В частности, в 12–недельном сравнительном исследовании [22] периндоприла 4 мг/индапамид 1,25 мг против индапамида 2,5 мг с участием 1633 пациентов частота гипокалиемии составила 3,9 против 8,0% (p < 0,01). В плацебо–контролируемом исследовании [22] при 12-месячном применении периндоприла 2 мг/индапамида 1,25 мг более высокая частота умеренной гипокалиемии отмечена в группе плацебо: 1 случай против 13. В этом же исследовании отмечено повышение уровня мочевой кислоты в крови на 20 ммоль/л в группе активного лечения. Однако различия с группой плацебо, в которой показатель повысился на 15,2 ммоль/л, были статистически недостоверными.

Таким образом, Нолипрел является истинно низкодозовой (1/2 и 1/4 от минимальных терапевтических доз компонентов) комбинацией представителей разных классов препаратов иАПФ периндоприла и нетиазидного метаболически нейтрального диуретика индапамида, обладает аддитивным гипотензивным эффектом, обеспечивает контроль на протяжении суток при однократном приеме, в том числе в группах с изолированной систолической АГ, пожилых пациентов, обладает хорошей переносимостью и, следовательно, отвечает всем требованиям современных стандартов по АГ к низкодозовым комбинациям гипотензивных препаратов.

Место комбинированной терапии в современном лечении АГ

Первоначальный выбор тактики медикаментозного лечения АГ играет часто критическую роль в дальнейшей судьбе пациента. Удачный выбор является залогом для высокой приверженности к лечению, неудачный, сопровождающийся неконтролируемой АГ и/или ухудшением самочувствия, нередко снижает таковую. Выбор начального режима для медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В соответствии с ним лечение должно формально начинаться с одного из классов препаратов в минимальной дозе с последующим увеличением дозы или дополнительным назначением второго препарата. Однако такой подход не может считаться всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 4–6 недель и таким образом процесс подбора гипотензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов, а иногда и дополнительных обследований. Нередко установленные показания для преимущественного назначения препаратов (табл. 5) не позволяют сократить этот период.

 

Ранее режим длительной монотерапии настоятельно рекомендовался пациентам с так называемой мягкой АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно–сосудистого риска. У пациентов с высоким и повышенным риском следует чаще прибегать к использованию фиксированных комбинаций в качестве тактики первого выбора. Немаловажен прогноз приверженности пациентов к лечению АГ (табл. 6) Пациентам с прогнозируемой низкой приверженностью к лечению также следует более активно рекомендовать этот режим.

 

Решение о начале терапии с комбинированного режима может быть обосновано спектром сопутствующих заболеваний (табл. 5).

Заключение

Таким образом, в настоящее время мы можем использовать два принципиальных подхода при осуществлении медикаментозного лечения АГ: последовательная монотерапия до выбора эффективного и хорошо переносимого средства или комбинированная терапия в режиме последовательного назначения или первоначального использования препаратов в фиксированной комбинации. Оба подхода имеют свои достоинства и недостатки. Современная, хорошо обоснованная концепция патогенеза АГ привлекла пристальное внимание к комбинированной терапии с использованием в первую очередь фиксированных низкодозовых комбинаций. Комбинированная гипотензивная терапия позволяет увеличить гипотензивную мощность лечебного режима, уменьшить количество нежелательных явлений, а при применении фиксированных комбинаций сократить количество принимаемых таблеток и повысить приверженность пациента к лечению и, следовательно, оптимизировать терапию у большого количества пациентов.

Несмотря на очевидные достижения комбинированной терапии, принципы медицины, основанной на доказательствах, требуют дальнейших крупномасштабных контролируемых исследований для получения ответов на вопросы о влиянии этих относительно новых препаратов на информативные промежуточные суррогатные показатели и конечные точки.

 

 

Литература:

1. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413–2446.

2. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998, 351:1755–1762

3. Ambrosioni E Pharmacoeconomics of Hypertension Management The place of Combination Therapy Pharmacoeconomics 2001; 19 (4); 337– 347

4. Caro JJ, Sppecman Jl, Salas M, et al. Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data. CMAJ 1999; 160; 41–6

5. World Health Organization–International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J Hypertens 1999; 17:151–18

6. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) Клин фармак и фармакотерапия 2000,3, 5–31

7. АNAES Agence Nationale d’Accreditation et d’Evaluation en Sante Recommandations. 2000; 1–17

8. Opie L.H., Messerli F.H. Combination Drug Therapy for Hypertension 1997 Authors Publishing House New York 173 p

9. Kalpan NM. Low dose combinations in the treatment of hypertension: theory and practice. J Hym Hypertens 1999; 13: 707–10

10. Sica DA, Ripley E. Low–Dose Fixed–Combination Antihypertensive Therapy in Hypertension a companion to the Brenner and Rectors’ The Kidney (edited by) Oparil S, Weber M, 2000 Saunders Company p 497–504

11. Waeber B, Bruner HR. Combination antihypertensive therapy: does it have a role in rational therapy? Am J hypertens 1997; 101: 31S–137S

12. Weber MA. Strategies for improving blood pressure control. Am J Hypertens 1998; 11:897–9

13. Chalmers J. The importance of drug combinations for effective control of hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 875–84

14. Myers M, Asmar R, Leenen F. Fixed low–dose combination therapy in hypertension: a dose response study of perindopril and indapamide. J Hypertens 2000; 18: 327–337

15. McClennan KH, Markham A. Perindopril 2 mg/Indapamide 0.625 mg Fixed Low–dose Combination. Drugs 1999; 58 (2); 297–302

16. Forette b, Feldmann L, Laurandin I, et al. Safety and efficacy of fixed–combination of perindopril and indapamide in 50 elderly hypertensive patients [abstract]. Am J Hypertens 1997 Apr; 10 (4 pt 2): 111A

17. Chalmers J, Castaigne A, Morgan T, et al. Long–term efficacy of a new, fixed, very–low–dose angiotesin–converting enzyme–inhibitor/diuretic combination as first–line therapy in elderly hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18: 1–11

18. Mallion JM, Chastang C, Unger P. Efficacy and safety of a fixed low–dose perindopril /indapamide combination in essential hypertension; a randomised controlled study. Servier 1999. (Data on file)

19.Chanudet X, Phong Chau N, Champvallins M. Very–low–dose perindopril 2 mg/indapamide 0.625 mg combination gives higher response and normalization rates than losartan 50 mg in the treatment of essential hypertension [abstract no. P2.43]. J Hypertens 2000; 18 Suppl. 2:S100

20.Chanudet X, Champvallins M De Antihypertensive efficacy and tolerability of low–dose perindopril/indapamide combination compared with losatran in the treatment of essential hypertension Int J Clin Pract 2001; 55(4): 233–239.

21. Meyrier A, Dratwa M, Sennesael J. Fixed low–dose perindopril–indapamide combination in hypertensive patients with chronic renal failure. Am J Hypertens 1998 Sep; 11: 1087–92

22. Safar M, Salzman V, Brault Y, et al. Safety and efficacy of perindopril/indapamide fixed combination in mind–to–moderate hypertension [abstract]. J Hypertens 1996 Jun; 14 Suppl. 1: 225

 

 

Периндоприл + индапамид –

Нолипрел (торговое название)

(Servier)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak