локаторы b–адренергических рецепторов широко используются в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. По последним данным, b–блокаторы занимают 4–ю позицию среди наиболее назначаемых в США препаратов, – около 44 миллионов назначений ежегодно. Наряду с их использованием при различных формах ИБС, нарушениях ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), в основном речь идет о применении в качестве антигипертензивной терапии. Популярность b–блокато­ров (Конкор и др.) во многом связана с их доказанной эффективностью в рамках вторичной профилактики у больных после инфаркта миокарда (ИМ), несомненным антиангинальным эффектом, выраженным антиаритмическим действием при тахиаритмиях и в последнее время многочисленными данными об улучшении долгосрочного прогноза у больных с ХСН [1]. А вот целесообразность применения b–блокаторов в качестве препаратов первой линии для лечения неосложненной артериальной гипертонии (АГ) в ряде публикаций была недавно поставлена под сомнение [2–4]. И это при том, что b–блокаторы были одними из первых гипотензивных препаратов, влияние которых на отдаленный прогноз у больных с АГ изучалось еще в плацебо–контролируемых исследованиях, и они входили неизменно в число препаратов для первоочередного назначения при АГ, согласно рекомендациям как международных, так и национальных экспертов по АГ [5,6]. Какая позиция отведена b–блокаторам авторитетными экспертами в новых Европейских рекомендациях по АГ летом 2007 г. [7]?
Механизм антигипертензивного
действия
Несмотря на длительное изучение, механизм антигипертензивного действия b–блокаторов не совсем ясен [8]. Предполагается, что снижение АД опосредуется через различные механизмы: под их влиянием уменьшается сердечный выброс, снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и снижается уровень ренина. b–блокаторы, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не влияют на ЧСС и не снижают фракцию выброса сердца, но вызывают снижение периферического сопротивления и АД, особенно при длительном применении. Блокада периферических b2–адренорецеп­торов в случае неселективных b–блока­торов может привести к повышению периферического сосудистого сопротивления. Однако через несколько недель лечения тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b–адрено­бло­като­ров. b–блокаторы с дополнительными свойствами, например, с вазодилатирующими эффектами, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление.
b–блокаторы и отдаленный прогноз при артериальной гипертонии
Как отмечается в недавнем Согласительном документе экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК) по применению b–блокаторов, препараты этого класса показаны для лечения АГ с самым высоким классом 1 и уровнем доказательности А как для контроля за уровнем АД, так и для предпочтительного назначения в целом ряде клинических ситуаций [1]. В ранее проведенных исследованиях лечение АГ с помощью b–бло­каторов ассоциировалось с улучшением отдаленного прогноза, включая снижение смертности, риска развития инсульта и сердечной недостаточности [1]. По результатам исследования STOP–Hypertension, в группе больных, получавших b–блокаторы, общая смертность и внезапная сердечная смерть была меньше, чем в группе плацебо [9]. В исследовании MAPHY проводили изучение эффективности метопролола и тиазидов: при одинаковом контроле за уровнем АД смертность в группе b–блокаторов оказалась меньше [10]. В других сравнительных исследованиях с диуретиками b–блокаторы не обнаружили своих преимуществ. Так, в исследовании MRC в сравнении с плацебо и диуретиками у больных АГ без сопутствующей ИБС или ХСН атенолол не снижал риска развития сердечно–сосудистых осложнений [11], в то же время время антигипертензивная эффективность бисопролола (Конкора) не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет.
В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол (Кон­кор) сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол (Конкор) оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола (Конко­ра) и атенолола у курильщиков. Бисопролол (Конкор) и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соот­ветственно.
b–блокаторы (метопролол, атенолол или пропранолол) не улучшали клинического течения при АГ в сравнении с диуретиками. По данным мета–анализа 1997 г., b–блокаторы предупреждали развитие инсульта и сердечной недостаточности при сравнении с плацебо, но не с диуретиками [12].
В более поздних исследованиях b–блокаторы были признаны в равной степени эффективными в плане снижения АД и кардиоваскулярного риска в сравнении с антагонистами кальция и ингибиторами АПФ.
Рандомизированное контролируемое исследование TIBBS было посвящено сравнению эффективности Конкора и нифедипина замедленного высвобождения. Было включено 330 пациентов, перенесших по меньшей мере 3 эпизода ишемии миокарда по ЭКГ в течение 48 часов, предшествовавших рандомизации. После 4 недель лечения (Конкором, 161 пациент, или нифедипином замедленного высвобождения, 169 пациентов) среднее число эпизодов ишемии снизилось в обеих группах, однако значимо больше в группе Конкора – 60% против 29%. Кроме того, эффект Конкора был круглосуточным, что позволило снизить частоту ишемии в ранние утренние часы.
В проведенном мета–анализе 2001 г. с включением таких исследований как UKPDS (атенолол против каптоприла), STOP–Hypertension–2 (диуретики или b–блока­торы против ингибиторов АПФ или дигидропиридиновых антагонистов кальция), CAPP (диуретики или b–бло­каторы против каптоприла) и NORDIL (тиазиды или b–блокаторы против дилтиазема), ингибиторы АПФ обеспечивали такую же кардиоваскулярную протекцию, как диуретики или b–блокаторы и антагонисты кальция, в виде дополнительного 13% снижения риска развития инсульта, но при этом риск развития инфаркта был на 19% выше по сравнению с b–блокаторами или диуретиками [13].
В исследовании LIFE проводилось сравнение блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана и атенолола у больных АГ с ЭКГ–признаками гипертрофии миокарда левого желудочка, но без ИМ или инсульта в течение предшествовавших 6 месяцев, не требующих терапии b–блокаторами в связи со стенокардией и без сердечной недостаточности или низкой фракции выброса [14]. Применение лозартана ассоциировалось с более низкой частотой развития инсультов по сравнению с атенололом (5% против 6,7%) при средней длительности лечения 8,4 года. Смертность и частота ИМ были одинаковыми в обеих группах.
Новые данные об эффективности «традиционной» терапии на основе b–блокаторов и тиазидных диуретиков в отношении профилактики кардиоваскулярных осложнений были получены в недавно завершившейся антигипертензивной части исследования ASCOT [15]. В этом исследовании у почти 20 тыс. больных АГ «традиционная» терапия атенололом в виде монотерапии или в комбинации с бендрофлюметиазидом сравнивалась с более современным режимом на основе антагониста кальция амлодипина в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом. Иссле­дование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии в отношении предупреждения основных сердеч­но–со­судистых событий. Подобный результат экспертами объясняется как более худшим контролем за уровнем АД в группе атенолола, так и неблагоприятными метаболическими последствиями на фоне b–блокатора в комбинации с диуретиком. Результаты исследований LIFE и ASCOT в значительной степени активизировали дискуссию о целесообразности назначения b–блока­торов для лечения АГ.
b–блокаторы при артериальной
гипертонии: основные претензии
Основные претензии к b–блокаторам как препаратам первой линии в лечении неосложненной АГ сводятся к двум обстоятельствам: неблагоприятные метаболические последствия при длительном применении и сомнения в существовании церебропротективной активности (профилактика инсульта).
В 2005 г. был выполнен мета–анализ, включавший 16 исследований, в которых эффективность b–блокато­ров сравнивалась с эффективностью других антигипертензивных средств [2]. Из этих исследований по разным причинам три работы не были включены в мета–анализ: в исследовании CAPP отсутствовала точная информация о числе больных, принимавших b–блокаторы; исследование MAPHY, в котором сравнивалось применение метопролола и тиазидных диуретиков, представляло собой вторичный анализ данных в подгруппах больных, участвовавших в исследовании HAPPHY. Оказалось, что применение b–блокаторов по сравнению с гипотензивными препаратами других классов сопровождалось более высокой частотой развития инсульта. Результаты этого ме­та–анализа рандомизированных клинических исследований могут свидетельствовать о нецелесообразности использования этого класса в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ, а также препаратов сравнения при проведении клинических исследований.
В январе 2007 г. был опубликован еще один мета–анализ по оценке эффективности b–блокаторов как препаратов первой линии в лечении АГ (13 исследований с участием 91561 больного), который показал «относительно слабый эффект b–блокаторов по снижению риска развития инсультов и отсутствие влияния на развитие ИБС при сравнении с плацебо или без лечения» и «тренд ухудшения прогноза в сравнении с антагонистами кальция, ингибиторами ренин–ангиотен­зино­вой системы и тиазидными диуретиками» [3]. Было отмечено, что основные доказательства для подобного заключения происходили из исследования, в котором применялся атенолол, и в настоящее время неизвестно, существуют ли какие–то различия между разными представителями класса b–блокаторов, так же как и насколько отличаются эффекты b–блокаторов у молодых и пожилых. В данном обзоре не учитывались вопросы переносимости терапии b–блокаторами относительно их эффективности.
Метаболические последствия
применения b–блокаторов
Метаболическая нейтральность является важным аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при сердечно–сосудистых заболеваниях. Как отмечалось, одной из основных причин ухудшения прогноза в исследовании ASCOT считается увеличение риска развития сахарного диабета и неблагоприятные липидные изменения у больных АГ, получавших лечение на основе атенолола, в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком [15].
У больных АГ и сахарным диабетом 2 типа после приема бисопролола (Конкора) и небиволола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному повышению уровня глюкозы [16]. В одном из исследований у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (р<0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [17].
В течение длительного времени избегали назначения блокаторов b–рецепторов в качестве гипотензивных препаратов у больных сахарным диабетом. Однако в настоящее время установлено, что наличие сахарного диабета 2 типа не является противопоказанием к назначению b–блокаторов. Напротив, в крупномасштабном исследовании по профилактике сердечно–сосудистых осложнений при сахарном диабете UKPDS установлено, что назначение атенолола и каптоприла в качестве гипотензивных препаратов было одинаково эффективным в отношении снижения риска сердечно–сосудистых осложнений, а определяющим фактором была адекватность контроля уровня АД.
b–блокаторы и прогрессирование
атеросклероза
b–блокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: повышение содержания триглицеридов (на 17–30%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Указанные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b–блокаторами. Это подтверждается данными о том, что препараты этого класса, обладающие вазодилатирующими свойствами, не оказывают неблагоприятного влияния на липидный спектр. Напротив, на фоне лечения карведилолом у больных АГ с сахарным диабетом 2 типа было отмечено снижение уровня глюкозы и инсулина натощак, а также уменьшение уровня триглицеридов в плазме крови [18]. Кроме того, в зависимости от степени кардиоселективности блокаторы b–рецеп­торов могут оказывать различное воздействие на активность HMG–CoA–редуктазы и, следовательно, по–раз­ному влиять на синтез холестерина. В эксперименте на фибробластах человека пропранолол увеличивал, метопролол практически не изменял, а бетаксолол уменьшал активность HMG–CoA–редуктазы.
В клинических исследованиях было показано, что на ранних этапах развития атеросклероза лечение b–блокаторами замедляет увеличение показателя толщина интима/медиа сонных артерий, т.е. оказывает противоатеросклеротическое действие [19,20]. Недав­но были опубликованы объединенные данные 4 рандомизированных клинических исследований с применением метода внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) для оценки атеросклеротических изменений в коронарных артериях на протяжении длительного периода времени [21]. Всего проанализированы данные по 1515 больным с ИБС. Оказалось, что у больных, получавших в течение периода наблюдения (от 18 до 24 месяцев) терапию b–блокаторами, при повторном ВСУЗИ объем атеромы оказался достоверно меньше, чем у больных, не получавших такого лечения (табл. 1). Таким образом, было впервые показано, что b–блокаторы могут замедлить прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях. По мнению авторов, эти результаты свидетельствуют о целесообразности применения b–блокаторов у больных со всеми формами ИБС, а не только после перенесенного ИМ, как указывается в рекомендациях.
b–блокаторы: сохранение традиций
Как указывается в методических рекомендациях 2007 г., выгоды от применения b–блокаторов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами оказались под вопросом после завершения двух крупномасштабных рандомизированных исследований: LIFE [14] и ASCOT [15], в которых показано превосходство блокаторов ангиотензивных рецепторов и, соответственно, антагониста кальция над терапией атенололом как в профилактике инсульта (LIFE), так и инсульта и смертности (ASCOT). Результаты этих двух исследований оказали сильное влияние на выполненные мета–анализы [2–4], согласно которым b–блокаторы в качестве инициирующей терапии хуже по сравнению с другими препаратами в профилактике инсульта, по не предупреждении ИМ и смертности. Результаты исследования ASCOT и последующего мета–анализа легли в основу решения британских экспертов, которые советуют назначать b–блокаторы только в качестве препаратов 4–й линии при лечении неосложненной АГ [22]. Можно напомнить, что еще ранее, в 2003 г., специалисты Объединенного национального комитета по контролю за АГ США вывели b–блокаторы из числа препаратов первой линии при лечении АГ, ограничив его только тиазидными диуретиками [23]. Правда, это решение во многом было связано с результатами исследования ALLHAT, оказавшимися успешными для диуретиков [24].
Эксперты ЕОАГ/ЕОК считают, что такие заключения должны приниматься с большой тщательностью с учетом клинической ситуации (7). Следует отметить, что протокол исследований LIFE и ASCOT характеризовался ранним назначением комбинированной терапии, так что большинство больных, рандомизированных в группу атенолола, фактически получали атенолол + тиазидный диуретик. Подобная комбинация часто использовалась в группах больных, получавших хлорталидон в исследовании ALLHAT [24], причем она не оказалась хуже в предупреждении инсульта. В другом исследовании INVEST [25], где изучались две стратегии ведения больных с АГ в сочетании с ИБС, на основе антагониста кальция и b–бло­катора, включенные больные (22576 индивидуумов с АГ и ИБС >50 лет) получали либо верапамил с присоединением трандолаприла и гидрохлортиазида для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.), либо атенолол с присоединением гидрохлортиазида, а затем назначения трандолаприла при необходимости. При одинаковом контроле за уровнем АД через 2 года лечения каких–либо различий в частоте кардиальных и церебральных осложнений не было, что позволило сделать вывод о том, что стратегия ведения больных АГ в сочетании с ИБС на основе верапамил + трандолаприл так же эффективна, как стратегия на основе атенолол + гидрохлортиазид [25]. И, наконец, недавний мета–ана­лиз показывает, что терапия b–блокаторами при сравнении с плацебо на самом деле приводит к достоверному снижению риска инсульта [3]. В этой связи можно предполагать, что по крайней мере частично недостаточная эффективность комбинации «b–блокатор + тиазидный диуретик» в исследовании ASCOT может быть вследствие меньшего снижения АД [15], особенно центрального кровяного давления [26], что было обнаружено в данном исследовании на фоне этого терапевтического режима. В целом, b–блокаторы (Конкор и др.) по–преж­нему имеют довольно большой спектр клинических ситуаций, в которых их применение не только позволяет контролировать АД, но либо уменьшать выраженность клинической симптоматики, либо улучшать прогноз (табл. 2, 3).
b–блокаторы не следует назначать лицам с множественными метаболическими факторами риска, составляющими метаболический синдром, такими как абдоминальное ожирение и нарушение толерантности к глюкозе (табл. 4). Эти ограничения в полной мере относятся к комбинации «b–блокатор–тиазидный диуретик», применение которой постоянно ассоциируется с метаболическими нарушениями и риском развития сахарного диабета: эта комбинация противопоказана лицам предрасположенным к диабету.
Сомнения в целесообразности применения b–бло­ка­то­ров у больных с неосложненной АГ, возникшие в последнее время, связанные с результатами исследований LIFE и ASCOT, а также проведенными мета–ана­лизами, относятся в основном к атенололу и не должны автоматически переноситься на другие представители этого класса препаратов, тем более обладающие дополнительными свойствами [7].
Заключение
Несмотря на то что, по данным последнего ме­та–анализа, церебропротективное действие b–бло­каторов было поставлено под сомнение [2–4], накопленный опыт клинического применения, положительное влияние на прогноз после перенесенного ИМ и антиангинальные эффекты по–прежнему выводят этот класс препаратов на ведущие позиции в лечении больных с сочетанием АГ и ИБС, в том числе после перенесенного ИМ, с наличием сердечной недостаточности [7]. По мнению экспертов ЕОАГ/ЕОК, в настоящее время b–блокаторы являются одним из основных пяти классов антигипертензивных препаратов, т.е. подходят для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения, в монотерапии или в комбинации. b–блокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета.

Литература
1. Task Force Members, Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J. et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341 – 1362.
2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta–blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta–analysis. Lancet 2005; 366: 1545–1553.
3. Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta blockers for hypertension. Cochrane Database Review 2007; 1: CD002003.
4. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Cardiovascular protection using beta blockers. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 563–572.
5. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011 – 1053.
6. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. приложение 4.
7. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. 3–е изд., 2005, М.: МИА. Стр. 435–451.
9. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the swidish trial in old patients with hypertension (STOP–Hypertension). Lancet 19991; 338: 1281–5.
10. Olsson G, Tuomilehto J, Berglund G et al. Primary prevention of sudden cardiovascular death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study. Am J Hypertens 1991; 4: 151–8.
11. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: Principal results. Br Med J 1985;291:97–104
12. Psaty BW, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and meta–analysis. JAMA 1997; 277: 739–45.
13. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction. A meta–analysis. Lqncet 2001; 358: 1305–15.
14. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. For LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
15. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
16. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al. Comparizion of the new cardioselective beta–blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc. Drug Ther. 2003; 17(3): 257–263.
17. Poirier L, Cleroux J, Nadeau A, et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19(8): 1429–1435.
18. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non–insulin–dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126:955–959.
19. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H, Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima–media thickness: main results from the Beta–Blocker Cholesterol–Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001;103: 1721–1726.
20. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J, Schmidt C, Olofsson S–O, Bondjers G. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima–media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3–year randomized study. Stroke 2002; 33: 572–577.
21. Sipahi I, Tuzcu E M, Wolski KE, et al. Beta–blockers and progression of coronary atherosclerosis: pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med 2007; 147 (1): 10–18.
22. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care NICE/BHS. June 2006. www.nice.org.uk.CG034.GL.
23. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of hogh blood pressure. Hypertension 2003;42:1206–1252.
24. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
25. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
26. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. CAFE investigators; Anglo–Scandinavian cardiac outcomes trial investigators; CAFE steering committee and writing committee. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the conduit artery function evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213–1225. RT