Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 15.10.2007 стр. 1434
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции // РМЖ. 2007. №20. С. 1434

Для повышения приверженности терапии, которая во многом определяется эффективностью и переносимостью антигипертензивного препарата или препаратов, в середине 90–х годов XX века в клиническую практику пришел новый класс – блокаторы или антагонисты ангиотензиновых рецепторов [1]. Они блокируют рецепторы ан­гиотензина II (АII) 1 типа, препятствуя реализации боль­шинства его нежелательных эффектов. Вначале своеобразной визитной карточкой этого класса были низкая частота нежелательных эффектов (равная плацебо!) и удобство применения. Со временем, по мере изучения и накопления клинического опыта, стало понятно, что, максимально защищая органы–мишени (органопротекция), блокаторы ангиотензиновых рецепторов улучшают выживаемость в первую очередь у больных артериальной гипертонией (АГ) осложненного течения: с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением почечной функции, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением.

Как изменились позиции блокаторов рецепторов АII в новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2007 г. [2]?
Риск развития осложнений при АГ: блокаторы ангиотензиновых рецепторов в сравнении
с другими препаратами
За истекший период времени в крупных многоцентровых исследованиях изучалась эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами по влиянию на риск развития кардиоваскулярных осложнений [3–7]. В исследовании LIFE [3] приняли участие 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160–200 мм рт.ст. плюс с наличием ЭКГ–критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали либо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью присоединения в дальнейшем других препаратов для достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5–летнего наблюдения у лозартан–леченых больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13% снижение основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25% различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в группе, получавших лозартан.
В исследование SCOPE были включены больные пожилого возраста (70–89 лет), страдающие АГ, которым назначали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [4]. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, инсультов и сердечно–сосудистой смертности) – снижение на 10,9% в пользу кандесартана – не достигли порога статистической значимости, однако вновь снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04). Следует отметить, что были значительные различия между группами по уровню АД – на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана.
Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором блокатор ангиотензиновых рецепторов эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином [5]. Задачей исследования было проверить гипотезу о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином, за счет дополнительных протективных свойств пре­парата, блокирующего активность ре­нин–ан­гио­тен­зиновой системы, реализуемых независимо от снижения АД. Всего в исследование было включено около 1500 больных АГ с эпизодом цереброваскулярного события в анамнезе, разделенных на 2 группы – эпро­сартана и ни­трен­дипина. При среднем сроке на­блю­дения около 2,5 лет и одинаковом контроле за уровнем АД риск развития кардиоваскулярных событий оказался достоверно меньше у больных, получавших эпросартан; частота инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.
В исследовании JIKEY HEART у более чем 3000 япон­цев с АГ и высоким риском осложнений (сопутствующая ИБС, сердечная недостаточность, сахарный диабет или множественные факторы риска) присоединение к проводимой базовой терапии валсартана способствовало снижению АД со 139/81 до 132/78 мм рт.ст. [6]. За 3 года наблюдения это сопровождалось значительным снижением развития инсульта – на 40% по сравнению с группой больных, у которых АД было только несколько выше, чем 132/78 мм рт.ст., но было достигнуто с присоединением других, кроме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, препаратов.
Одно из самых крупных исследований – VALUE, в котором более 15000 больным АГ>50 лет с высоким сердечно–сосудистым риском назначали либо валсартан, либо амлодипин [7]. При 5–летнем наблюдении частота развития основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана (различие недостоверно). Среди вторичных конечных точек в группе валсартана было достоверно больше случаев ИМ и недостоверно – случаев нарушения мозгового кровообращения, и меньше новых случаев сердечной недостаточности по сравнению с амлодипином. Межгрупповые различия по уровню АД были статистически значимы и в течение первого месяца лечения составляли 4,0/2,1 мм рт.ст. в пользу амлодипина, в дальнейшем средний уровень АД в группе амлодипина оставался на 1 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана. Этих различий вполне достаточно, чтобы полностью объяснить наблюдаемую разницу в частоте конечных точек на основании популяционных шкал сердечно–сосудистого риска. При анализе объединенных данных из нескольких исследований оказалось, что выгоды от применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов в плане снижения риска развития сердечной недостаточности особенно велики у больных с сопутствующим сахарным диабетом, хотя общее количество наблюдений было невелико [8].
По результатам завершившихся исследований некоторыми специалистами было сделано утверждение о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов менее эффективны в профилактике ИМ, чем другие антигипертензивные препараты [9]. Однако эта позиция не получила подтверждения в данных опубликованного недавно всестороннего мета–анализа, который показал одинаковую частоту ИМ в сравнении с другими препаратами [10,11]. В новом мета–регрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialist (BPLTT) оказалось, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют ровно такие же связанные со снижением АД благоприятные эффекты на коронарные события, как и ингибиторы АПФ, однако последние могут иметь небольшое не связанное с АД благоприятное влияние [12]. Поскольку сравнительные исследования клинической эффективности (влияние на отдаленный прогноз) ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в настоящее время не проводятся, большой интерес представляют результаты завершающегося в 2008 г. исследования ONTARGET, в котором одна из групп больных с высоким риском осложнений получает комбинацию рамиприла и телмисартана.
Мерцательная аритмия – новое показание для блокаторов ренин–ангиотензиновой системы
Артериальная гипертония является наиболее важным фактором риска мерцательной аритмии (МА). Ее наличие существенно увеличивает риск развития сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности и приблизительно в 2–5 раз повышает риск развития эмболического инсульта. Установлено, что увеличенная масса миокарда левого желудочка и расширение левого предсердия – независимые предикторы возникновения МА. Больные с АГ и наличием таких изменений требуют проведения интенсивной антигипертензивной терапии. Требуется жесткий контроль за уровнем АД, когда необходимо назначить антикоагулянтную терапию, причем и риск кровотечения и риск развития инсульта повышаются при систолическом АД>140 мм рт.ст. Прове­денный после завершения двух исследований анализ (post–hoc) показал, что на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов меньше частота новых случаев МА [13,14].
У больных с пароксизмами МА в анамнезе, как было показано в двух недавно завершившихся исследованиях, присоединение блокаторов ангиотензиновых рецепторов к амиодарону значительно уменьшает частоту новых эпизодов нарушения ритма сердца [15,16]. Следует отметить, что эти исследования относительно небольшие, поэтому необходимо подтверждение этих результатов в крупном исследовании для окончательной рекомендации назначать блокаторы ангиотензиновых рецепторов для вторичной профилактики МА. В настоящее время можно утверждать, что у больных АГ с эпизодами МА в анамнезе назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов предпочтительнее для антигипертензивного лечения. В другом ме­та–анализе, включавшем опубликованные данные по первичной и вторичной профилактике МА, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижали риск развития новых пароксизмов аритмии у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии и сердечной недостаточностью [17]. По–видимому, блокада ренин–ангиотензиновой системы имеет благоприятные последствия независимо от выбранного препарата [2].
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: профилактика
развития сахарного диабета
В новых Европейских рекомендациях по АГ 2007 г. в разделе «Влияние антигипертензивной терапии на промежуточные конечные точки наряду с сердцем, состоянием сосудистой стенки, мозг и когнитивная функция почки» появилась новая глава: «Развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения АГ» [2]. Дело в том, что почти во всех клинических исследованиях, где риск развития сахарного диабета рассматривался как промежуточная конечная точка, была отмечена значительно большая частота у больных, получавших диуретики и/или b–блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция [2]. Более того, в недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [7] и ингибиторов АПФ [18] ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. В настоящее время неизвестно, обладают ли препараты, влияющие на активность ренин–ангиотен­зиновой системы, дополнительным антидиабетогенным действием или у них просто нет диабетогенного действия как у диуретиков и b–блокаторов и в меньшей степени у антагонистов кальция [2]. Проведенный недавно анализ данных ранее завершившихся (на рубеже 90–х годов XX века) клинических исследований SHEP и MRC показал, что по сравнению с плацебо лечение диуретиками и b–блокаторами ассоциировалось со значительно большей частотой развития сахарного диабета [19]. Огромный по выборке больных (22 клинических исследования с включением более 160 тысяч больных) мета–анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, b–блокаторов и диуретиков [19].
Предполагается, что связанные с проводимым антигипертензивным лечением случаи сахарного диабета не имеют такого же неблагоприятного последствия, как возникшие спонтанно. Для окончательного суждения по этому вопросу необходимо получить новые данные, однако нет сомнения в том, блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются лучшим выбором для профилактики развития новых случаев сахарного диабета у леченых больных АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями [2].
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и нефропротекция
Нефропротективные свойства блокаторов ангиотензиновых рецепторов изучались во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо–контролируемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [1,2]. Следует отметить, что практически во всех исследованиях с плацебо–контролем в группе активного лечения отмечалось несколько большее снижение АД, которое отчасти может быть причиной благоприятных почечных эффектов.
При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности и значительного повышения сывороточного креатинина.
Последнее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с b–блокаторами [20], антагонистами кальция [21] или диуретиками [22]. В настоящее время даже более позитивная роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов находится в фокусе внимания в клиническом исследовании ROADMAP – Randomised Olme­sar­tan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention. В исследовании ROADMAP изучается эффективность нового блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в предупреждении развития микроальбуминурии у более чем 4000 больных сахарным диабетом 2 типа (исходно без микроальбуминурии) по сравнению с плацебо. Снижение риска развития микроальбуминурии должно сопровождаться значительным снижением сердеч­но–сосудистых осложнений, почечных осложнений и смерти. Предполагаемая длительность исследования, которая будет определяться частотой развития осложнений, 5 лет. Препарат олмесартан, шестой представитель класса сартанов (лозартан, ирбесартан, валсартан, кандесартан, эпросартан), имеет доказанную высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость.
Таким образом, в настоящее время одним из наиболее эффективных классов антигипертензивных препаратов по профилактике развития или замедлению прогрессирования почечной дисфункции являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов [2].
Профилактика цереброваскулярных осложнений с помощью блокаторов ангиотензиновых рецепторов
Как уже отмечалось ранее, блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого це­ре­броваскулярного события [3], но и повторных ин­суль­тов [4,5]. В настоящее время рассматривается несколько дополняющих друг друга механизмов профилактического действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов в отношении цереброваскулярных событий: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейропротекция, опосредованная действием ангиотензина II (AT II) через AT2–рецепторы.
Как уже указывалось, благоприятный эффект может быть связан со снижением риска мерцательной аритмии на фоне сартанов, поскольку диастолическая дисфунк­ция, ассоциирующаяся с увеличением массы миокарда левого желудочка, способствует дилатации левого предсердия. У больных в исследовании LIFE, получавших ло­зартан, частота новых случаев фибрилляции предсердий была существенно ниже, чем в группе атенолола [14].
Эндотелиальная дисфункция, которая выявляется у больных АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца, один из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса. Подавление активности ренин–ангиотензиновой системы с по­мощью блокаторов ангиотензиновых рецепторов улучшает функцию эндотелия, причем данный эффект наблюдается помимо снижения АД. При исследовании биоптатов ягодичной мышцы у больных АГ до и после 1 года терапии лозартаном либо атенололом восстановление нарушенной эндотелий–зависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось только у больных, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД. В настоящее время началось большое международное исследование MORE (The Multicenter Olmesartan Arterosclerosis Regression Evaluation study) по оценке влияния нового препарата из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов олмесартана на атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ с повышенным риском сердечно–сосудистых осложнений. Ранее была показана не только высокая антигипертензивная эффективность этого препарата в сравнительных исследованиях с другими сартанами [23], но и антивоспалительная активность (снижение С–реактив­ного белка, фактора некроза опухоли–альфа и интерлейкина–6) у гипертензивных больных с микровоспалением [24]. В исследование MORE включено 165 больных, разделенных на 2 группы: группа олмесартана 20–40 мг и группа атенолола 50–100 мг с присоединением гидрохлортиазида 12,5–25 мг при необходимости для достижения целевого уровня АД<140/90 мм рт.ст. У больных исходно и через 2 года лечения будет проводиться ультразвуковое исследование сонных артерий с определением показателей, характеризующих по со­временным представлениям развитие атеросклеротического процесса (толщина интима/медиа, объем атеросклеротических бляшек). На основании имеющихся результатов экспериментальных исследований предполагается, что олмесартан будет замедлять развитие атеросклероза в сравнении с b–блокатором атенололом при одинаковом снижении АД за счет дополнительных механизмов.
Заключение
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются препаратами первого ряда наряду с ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, диуретиками и b–блокаторами для лечения неосложненной АГ. Если ранее [1] этот класс рекомендовался для преимущественного назначения при АГ, осложненной диабетической нефропатией, микроальбуминурией, протеинурией, ГЛЖ и при появлении кашля на ингибиторы АПФ, то сегодня круг его применения значительно расширился (рис. 1). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают выраженными органопротективными свойствами, что значительно расширяет возможности их применения у больных с АГ. Благодаря выигрышному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений этот класс антигипертензивных препаратов следует рассматривать как средства первого выбора для многих больных с повышенным АД.



Литература
1. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 – 1053.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
4. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875–6.
5. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–1226.
6. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study. Lancet 2007; 369: 1431–1439.
7. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure–lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410–1419.
9. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. Br Med J 2004; 329: 1248–1249.
10. Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction: the importance of dosage. J Hypertens 2006; 24: 1681–1682.
11. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Reboldi GP. Do angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? Eur Heart J 2005; 26: 2381–2386.
12. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure dependent and effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. J Hypertens 2007; 23: 951–958.
13. Aksnes TA, Flaa A, Strand A, Kjeldsen SE. Prevention of new–onset atrial fibrillation and its predictors with angiotensin II–receptor blockers in the treatment of hypertension and heart failure. J Hypertens 2007; 25: 15–23.
14. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new–onset atrial fibrillation and subseguent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712–719.
15. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long–lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: 331–336.
16. Fogari R, Mugellini A, Destro M, et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. J Cardiovasc Phatmacol 2006; 47: 46–50.
17. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, et al. prevention of atrial fibrillation with angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta–analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832–1839.
18. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: 2981–2997.
19. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
20. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006; 29: 595–600.
21. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
22. Vogt L, Navis G, Koster J, et al. on behalt of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double–blind. Placebo–controlled trial. J Hypertens 2005; 23: 2055–2061.
23. Zannad F, Fay R. Blood pressure–lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies. Fundamental&Clinical Pharmacology 2007; 21: 181–190.
24. Fliser D, Buchholz K, Haller H, et al. Antiinflammatory effect of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with micronflammation. Circulation is available at http:// www. Circulationaha.org.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak