• Часть 1 см. в №8
• Часть II см. в № 15
• Часть III см. в № 19
• Часть IV см. в № 20

Часть V. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента как антигипертензивные препараты

  В 1975 г. D. Cushman и соавт. был синтезирован каптоприл, первый представитель большой группы лекарственных препаратов, известных под названием ингибиторов ангиотензин I-конвертирующего фермента (АКФ).
    Вскоре были синтезированы два других ингибитора АКФ - лизиноприл и эналаприл. В настоящее время в клинической практике используется уже несколько десятков ингибиторов АКФ.

Мехнизм действия и фармакологические свойства ингибиторов АКФ

   Установлено, что фармакологические свойства ингибиторов АКФ связаны с избирательным подавлением активности цинксодержащей дипептидиловой карбоксипептидазы, которая в литературе известна под двумя различными названиями - АКФ и киназа II (кининаза II). Этот фермент отщепляет два аминокислотных остатка от С-концевого участка молекулы ангиотензина I, в результате чего тот превращается в биологически активный ангиотензин II. Другая функция дипептидиловой карбоксипептидазы заключается в инактивации брадикинина: после отщепления двух аминокислотных остатков от С-концевого участка молекулы брадикинина он утрачивает свою биологическую активность. Следовательно, АКФ и кининаза II - это различные названия одного и того же фермента, которые используются в зависимости от того, идет ли речь о ренин-ангиотензиновой или о калликреин-кининовой системе.
Наряду с ангиотензином I и брадикинином (и другими кининами) АКФ участвует в метаболизме предсердного натрийуретического фактора, субстанции Р, энкефалинов, (b-цепи инсулина, (b-липотропина, адренокортикотропного гормона и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.
    Ингибиторы АКФ одновременно влияют на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем.
    Под влиянием ингибиторов АКФ активность ренин-ангиотензиновой системы снижается, что проявляется уменьшением образования основного эффекторного пептида этой системы - ангиотензина II.
    Ангиотензин II не только является артериальным вазоконстриктором, но и стимулирует секрецию альдостерона и повышает активность симпатико-адреналовой системы. Таким образом, назначение ингибиторов АКФ вызывает артериальную вазодилатацию, а также приводит к уменьшению секреции альдостерона и снижению активности симпатико-адреналовой системы.
    Напротив, активность калликреин-кининовой системы под влиянием ингибиторов АКФ повышается, что проявляется накоплением в тканях и крови брадикинина в результате уменьшения его расщепления до неактивных пептидов. Влияя на содержание брадикинина в тканях и крови, ингибиторы АКФ косвенным образом могут влиять на высвобождение ряда биологически активных веществ, таких как простагландин (ПГ) Е₂ и ПГ I₂, эндотелиальный фактор расслабления и эндотелин-1.
    Установлено, что при лечении ингибиторами АКФ увеличивается высвобождение ПГ E₂ и ПГ I₂ и эндотелиального фактора расслабления, которые оказывают натрийуретической и сосудорасширяющее действие. Одновременно уменьшается образование эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором.
    Таким образом, ингибиторы АКФ одновременно прямо или косвенно изменяют активность ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и симпатико-адреналовой систем, а также влияют на высвобождение альдостерона, ПГ Е₂ и ПГ I₂, эндотелиального фактора расслабления и эндотелина-1.
    Влиянием ингибиторов АКФ на функциональную активность целого ряда нейрогуморальных систем в крови и тканях объясняются их потенциально полезные фармакологические свойства (табл. 1).

Классификация ингибиторов АКФ

   Общепринятой классификации ингибиторов АКФ до сих пор не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация ингибиторов АКФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АКФ. Выделяют препараты, содержащие:

• сульфгидрильную группу;
• карбоксиалкильную группу;
• фосфинильную группу;
• гидроксамовую группу (табл. 2).
  Химическая классификация ингибиторов АКФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая именно химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АКФ.
    Всего три ингибитора АКФ (каптоприл, лизиноприл и церонаприл) обладают биологической активностью.
    Все другие ингибиторы АКФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, рамиприл - в рамиприлат и т.д.
    Таким образом, все ингибиторы АКФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства.
    Фармакокинетика трех активных ингибиторов АКФ неодинакова.
    В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов (причем некоторые из них обладают биологической активностью), гидрофильные ингибиторы АКФ типа лизиноприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде.
    Фармакокинетика пролекарственных форм ингибиторов АКФ также различна. Как пролекарства, так и активные диацидные метаболиты ингибиторов АКФ различаются по степени липофильности. От степени липофильности пролекарственных форм ингибиторов АКФ в значительной степени зависит их всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Наряду с всасываемостью пролекарств системная биодоступность неактивных ингибиторов АКФ определяется скоростью и степенью выраженности их деэстерификации, которая происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в несосудистых тканях.
    Печень - основное место биотрансформации неактивных ингибиторов АКФ в активные диацидные метаболиты. Так, в печени превращается в эналаприлат примерно 40-60 % эналаприла.
    Фозиноприл отличается от эналаприла тем, что в печени он быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат, причем биотрансформация фозиноприла происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в крови. Иными словами, между неактивными ингибиторами АКФ существуют значительные различия в том, насколько легко они деэстерифицируются путем гидролиза, превращаясь при этом в активные диацидные метаболиты.  

Таблица 1
Основные фармакологические свойства ингибиторов АКФ

Таблица 2
Химическая классификация ингибиторов АКФ

  Тяжелые заболевания печени не могут не оказывать влияния на фармакокинетику неактивных ингибиторов АКФ.
    Например, у больных циррозом печени максимальная концентрация квинаприла в плазме крови уменьшается на 70%.
    При тяжелых заболеваниях печени затрудняется не только биотрансформация неактивных ингибиторов АКФ, но и превращение их активных диацидных метаболитов в неактивные соединения. Поэтому трудно бывает предсказать изменения плазменных концентраций различных неактивных ингибиторов АКФ у больных циррозом печени. Так, в отличие от квинаприла плазменные концентрации активного диацидного метаболита трандолаприла - трандолаприлата у больных с патологией печени выше, чем у здоровых. По этой причине у больных циррозом печени рекомендуется увеличивать суточную дозу квинаприла, но уменьшать дозу трандолаприла.
    Теоретически при циррозе печени наиболее безопасны гидрофильные ингибиторы АКФ типа лизиноприла и церонаприла, которые не метаболизируются в печени.
    На практике же следует избегать длительного применения ингибиторов АКФ у больных хроническим гепатитом или циррозом печени, поскольку как липофильные, так и гидрофильные препараты могут оказывать гепатотоксическое действие.
    Почечная экскреция - главный путь элиминации всех трех активных ингибиторов АКФ (каптоприла, лизиноприла и церонаприла) и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АКФ, чем у больных с нормальной функцией почек.
    Среди ингибиторов АКФ выделяется несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом.
   К ингибиторам АКФ с двумя основными путями элиминации относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др. Совершенно очевидно. что при почечной недостаточности ингибиторы АКФ с двумя путями элиминации при длительном применении более безопасны, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.
    С желчью и калом выводится примерно 40-50% активных диацидных метаболитов моэксприла, рамиприлата, рамиприла, спираприла и фозиноприла (т.е. моэксиприлата, рамиприлата, спираприлата и фозиноприлата) и до 2/3 трандолаприлата. Следовательно, из ингибиторов АКФ с двумя путями элиминации у больных с явной или скрытой дисфункцией почек наиболее безопасен трандолаприл. Установлено, что при почечной недостаточности уменьшается экскреция активных диацидных метаболитов трандолаприла и фозиноприла через почки, но увеличивается их выведение с желчью и калом.
    Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АКФ, L. Opie [1] предложил разделить все известные ингибиторы АКФ на три класса. К первому классу он отнес ингибиторы АКФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АКФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. Наряду с каптоприлом к ингибиторам первого класса следует также отнести алацеприл и альтиоприл.
    Ингибиторы АКФ второго класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АКФ являются их диацидные метаболиты.
Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов - основной путь элиминации ингибиторов АКФ второго класса.
Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом, L. Opie выделяет в особый подкласс - IIА.
Примерами ингибиторов АКФ НА подкласса могут служить спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.
Ингибиторы АКФ третьего класса, по L. Opie, - это гидрофильные препараты типа лизиноприла и церонаприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизменном виде.
Таким образом, согласно фармакокинетической классификации L. Opie, доступные в настоящее время ингибиторы АКФ подразделяются на три основные класса:

По нашему мнению, ингибиторы АКФ второго класса следует сразу разделить на два подкласса - IIA и IIВ в зависимости от путей элиминации их активных диацидных метаболитов из организма [2].
Подкласс IIA, по-видимому, может включать липофильные пролекарства, которые после метаболической трансформации выводятся преимущественно почками.
Подкласс IIВ - это подгруппа липофильных пролекарств, активные диацидные метаболиты которых выводятся как путем почечной экскреции, так и с желчью и калом (табл. 3).
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АКФ приведены в табл. 4.
Клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия ингибиторов АКФ. Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности клинического эффекта ингибиторы АКФ можно разделить на три группы:
- препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл);
- препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (например, делаприл, зофеноприл и др.);
- препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (например, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).
Среди ингибиторов АКФ длительного действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36-48 ч после последнего приема препарата внутрь.
Такой сверхдлительный антигипертензивный эффект трандолаприла делает его препаратом выбора для лечения гипертонической болезни у пациентов, которые не хотят или забывают ежедневно принимать предписанные врачом лекарственные препараты.

Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АКФ

   Подавляя активность АКФ, ингибиторы АКФ, с одной стороны, уменьшают образование или высвобождение таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как ангиотензин II, альдостерон, норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелии-1, а с другой стороны, увеличивают содержание в тканях и крови таких вазодилататорных и натрийуретических веществ, как брадикинин, ПГ Е₂ и ПГ I₂, эндотелиальный фактор расслабления, предсердный натрийуретический фактор.
    Таким образом, в основе антигипертензивного действия ингибиторов АКФ лежит изменение равновесия между вазоконстрикторными и вазодилататорными нейрогуморальными системами в пользу преобладания последних.

Побочное действие ингибиторов АКФ

   Ингибиторы АКФ, как правило, хорошо переносятся больными гипертонической болезнью. По переносимости при длительном назначении они в общем превосходят тиазидные диуретики, неселективные b-адреноблокаторы, a₁-адреноблокаторы и агонисты центральных a₂-адренорецепторов.
Таблица 3
Фармакокинетическая классификация ингибиторов

   По некоторым наблюдениям, белые мужчины лучше переносят ингибиторы АКФ, чем негры или белые женщины.
   При приеме всех ингибиторов АКФ могут наблюдаться такие побочные реакции, как артериальная гипотония, сухой кашель, нарушение функции почек и ангионевротический отек.
    Гипотония обычно развивается после приема первой дозы ингибиторов АКФ у больных с выраженной дисфункцией сердечной мышцы, а также у получающих диуретики, нитровазодилататоры или другие антигипертензивные препараты. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АКФ.
    Дисфункция почек при лечении ингибиторами АКФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных артериальной гипертензией. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10-15% по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АКФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.
    Мучительный сухой кашель, по данным литературы, встречается у 1-39% больных, получающих ингибиторы АКФ. Кашель, вызванный ингибиторами АКФ, обычно прекращается в течение нескольких дней после отмены препарата. Отмена ингибитора АКФ на 2-3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностической пробы у больных с сопутствующим хроническим заболеванием бронхолегочной системы.
    Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АКФ.
   В таких случаях лучше заменить ингибитор АКФ другим антигипертензивным препаратом.
    Если кашель сохраняется несмотря на отмену ингибитора АКФ, то речь скорее всего идет об обострении бронхолегочного заболевания и нет необходимости отказываться от применения ингибиторов АКФ.
    Ангионевротический отек (отек Квинке) встречается гораздо реже, чем сухой кашель, - в 0,1-0,5% случаев, однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. По этой причине ингибиторы АКФ не рекомндуется назначать больным гипертонической болезнью, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АКФ. По мнению некоторых авторов, ингибиторы АКФ не следует также назначать больным с идиопатическим ангионевротическим отеком в анамнезе.

Таблица 4
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АКФ

Таблица 5
Сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью, участвовавших в исследовании TOMHS[3]

Таблица 6
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в зависимости от применявшихся препаратов [6]

Противопоказания к применению ингибиторов АКФ

Список противопоказаний к назначению ингибиторов АКФ непрерывно уточняется и пополняется. Не рекомендуется использовать ингибиторы АКФ в качестве антигипертензивных препаратов при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина в сыворотке выше 300 мкмоль/л, или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов.
   С большой осторожностью ингибиторы АКФ следует использовать у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (из-за частого сочетания стенозирующего поражения периферических и почечных артерий), умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5,0 до 5,5 ммоль/л), циррозом печени или хроническим активным гепатитом, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).
   У больных с хроническим обструктивным заболеванием легких кашель, нередко вызываемый ингибиторами АКФ, может затруднять своевременную диагностику обострения заболевания.
   У страдающих подагрой ингибиторы АКФ, обладающие урикозурическим действием, могут ускорять рост уратных камней. К тому же следует учитывать нежелательное взаимодействие ингибиторов АКФ с используемыми при лечении подагры аллопуринолом и пробенецидом. Следовательно, при наличии достаточного выбора антигипертензивных препаратов нет необходимости использовать именно ингибиторы АКФ для лечения гипертонической болезни у больных с сопутствующим бронхолегочным заболеванием или подагрой.

Опыт применения ингибиторов АКФ в качестве антигипертензивных препаратов

Как известно, в рандомизированных контролированных исследованиях установлена способность лишь диуретиков и (b-адреноблокаторов снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. В настоящее время получены результаты исследования TOMHS, которые не показали существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами больных, которые получали хлорталидон и ацебутолол, с одной стороны, и ингибитор АКФ эналаприл, а также амлодипин и доксазозин с другой (табл. 5) [3].
   Кроме того, протективное действие ингибиторов АКФ, сравнимое с действием диуретиков и (b-адреноблокаторов, установлено в нескольких ретроспективных исследованиях, проведенных по методу "случай-контроль" [4-6]. Результаты одного из таких исследований представлены в табл. 6.
   Таким образом, наряду с диуретиками и (b-адреноблокаторами ингибиторы АКФ могут использоваться для длительной терапии гипертонической болезни.
   В некоторых ситуациях применение ингибиторов АКФ более предпочтительно, чем применение антигипертензивных препаратов, относящихся к другим фармакологическим группам [7].
   Во-первых, только об ингибиторах АКФ известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. По этой причине ингибиторы АКФ считаются препаратами выбора для длительной терапии гипертонической болезни у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
   Во-вторых, ингибиторы АКФ могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина, значительно уменьшают микроальбуминурию (или протеинурию) и замедляют прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с диабетической нефропатией и некоторыми другими недиабетическими заболеваниями почек. Ренопротективное действие ингибиторов АКФ наиболее хорошо доказано у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Учитывая благоприятное влияние ингибиторов АКФ на почки, эти препараты можно рекомендовать использовать для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с сопутствующим сахарным диабетом. Ингибиторы АКФ особенно показаны больным с инсулинзависимым сахарным диабетом с протеинурией (или микроальбуминурией).
   В-третьих, по некторым данным, ингибиторы АКФ в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью.
   Поэтому у больных гипертонической болезнью с выраженной гипертрофией левого желудочка препаратами первого ряда являются ингибиторы АКФ, которые при необходимости можно использовать в комбинации с диуретиками или антагонистами кальция.
   Тактика лечения гипертонической болезни ингибиторами АКФ
Высокая эффективность и превосходная переносимость ингибиторов АКФ делают их пригодными для длительной терапии гипертонической болезни. Ингибиторы АКФ могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
   Антигипертензивная эффективность и переносимость различных ингибиторов АКФ примерно одинаковы. Поэтому при выборе ингибитора АКФ для длительной терапии следует обращать внимание на доступность препарата для больного (в первую очередь по цене) и удобство назначения. Для длительной терапии лучше всего использовать ингибиторы АКФ с длительным антигипертензивным действием (табл. 7).
Таблица 7
Начало и продолжительность антигипертензивного действия, суточные дозы и кратность приема ингибиторов АКФ