ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 4. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 20.10.1998 стр. 1
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 4. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1998. №20. С. 1

* Часть I см. в № 8, часть II см. в № 15, часть III см. в № 19

Рассмотрены вопросы клинической фармакологии антагонистов кальция, описан механизм их антигипертензивного действия. Особое внимание уделено безопасности длительного использования этих препаратов.
The paper deals with the pharmacology of calcium antagonists, describes their antihypertensive action. Great emphasis is laid on the safety of long-term use of these drugs.

Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

V.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть IV*

Антагонисты кальция как антигипертензивные препараты

   Антагонисты кальция (АК) создавались как лекарственные препараты для лечения стенокардии. В 1962 г. был синтезирован ипровератрил, впоследствии более известный как верапамил. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. появилось первое упоминание о дилтиаземе. Для лечения артериальной гипертензии АК используются с начала 70-х годов, когда стало ясно, что они не только обладают высокой антиангинальной эффективностью, но и способны снижать системное артериальное давление (АД).

Клиническая фармакология АК

   АК - весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. В сердечно-сосудистой системе обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы двух типов: L и Т, соответственно этому в кардиологии используются АК L- и Т-типа.
   АК L-типа обычно разделяют по химической структуре на три основные группы:
   
- производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.);
   - производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.);
   - производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.).

   Фармакологические свойства производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Так, верапамил и дилтиазем обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием, т.е. могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и замедлять предсердно-желудочковое проведение. Поэтому верапамил и дилтиазем иногда описывают как группу "кардиоселективных" или "брадикардических" (heart rate - lowering) АК.
Таблица 1. Сравнительная характеристика влияния на сердечно-сосудистую систему четырех групп АК L- и Т-типа прототипами которых являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и мибефрадил

Параметр Верапамил Дилтиазем Нифедипин Мибефрадил
Периферическая

вазодилатация

­­

­

­­­

­­

ЧСС

ЇЇЇ

ЇЇ

0/­

Ї

Предсердно-желудочковое

проведение

ЇЇЇ

ЇЇ

0

0/Ї

Сократимость миокарда

ЇЇ

Ї

0

0

Примечание: ­­­, ­­, ­- увеличение (усиление); ЇЇ, Ї - уменьшение (ослабление); 0 - отсутствие существенного эффекта.

   Производные дигидропиридина отличаются от верапамила и дилтиазема большей вазоселективностью и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковое проведение. ЧСС обычно не изменяется при лечении нифедипином и другими производными дигидропиридина, но может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема производные дигидропиридина не оказывают влияния на предсердно-желудочковое проведение, а потому неэффективны при пароксизмальной реципрокной тахикардии из атриовентрикулярного соединения.
Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры АК [1,3,6,7]

Препарат

Биодоступность, (%)

Период полувыведения, ч

Время достижения максимальной концентрации в плазме, ч

Объем распределения,л на 1 кг массы тела

Амлодипин

60-80

35-52

6-12

21

Верапамил

10-30

3-7

1-2

1,6-6,8

Дилтиазем

30-4

2-7

1-2

5,3

Исрадипин

17-33

9

1-2

4

Лацидипин

3-52

7-8

1

?

Мибефрадил

70-90

17-25

1-2

130-220

Никардипин

7-30

1-4

1-2

?

Нисолдипин

4-8

6-19

1-2

2,7-5,9

Нитрендипин

15-30

8-18

1,5-2

13,4

Фелодипин

12-16

3-14
(10-36)

1,5
(2-8)

6-18

Примечание: В скобках указаны значения периода полувыведения и время

достижения максимальной концентрации в плазме для ретардной формы

фелодипина, которая только и разрешена для применения.

   Нифедипин и другие производные дигидропиридина иногда называют "вазоселективными" или "вазодилатирующими" (vasodilating) АК. На основании данных контролированных исследований, включавших больных, перенесших острый инфаркт миокарда, принято считать, что вазоселективные АК в отличие от кардиоселективных препаратов не обладают способностью оказывать кардиопротективное действие, т.е. не снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [ 1, 2 ].
   Первым и пока единственным представителем АК Т-типа является мибефрадил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и специализированных клеток синусового узла и атриовентрикулярного соединения. И только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа.

Таблица 3. Относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от используемых препаратов

Лекарственные препараты

Относительный риск

b-адреноблокаторы

1,0

Диуретики

0,7(0,4-1,2)

Ингибиторы АКФ

0,9(0,5-1,7)

АК в целом

0,9(0,5-1,7)

АК короткого действия

1,2(0,7-2,1)

АК длительного действия

0,6(0,2-1,4)

Примечание: За 1,0 принят риск у больных, леченных b-адреноблокаторами.

В скобках указан 95% доверительный интервал

   По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-типа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость [3 - 5] (табл. 1).
   Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90 - 100%) и единственный путь элиминации из организма - метаболизм в печени. В то же время АК отличаются друг от друга по таким важным фармакокинетическим параметрам, как биодоступность и период полувыведения
(табл. 2). Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин и мибефрадил (60-70%), наименьшей-лацидипин и нисолдипин (менее 10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мере определяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 - 52 ч) и наименьший у нифедипина. Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема и нифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 - 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточное антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки. Лацидипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нисолдипина, нифедипина и фелодипина, несмотря на более короткий, чем у амлодипина, период полувыведения, способны обеспечивать равномерное снижение АД на протяжении 24 ч при приеме 1 раз в сутки.
   АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и
b-адреноблокаторы. Хорошей переносимостью объясняется широкое применение АК при лечении гипертонической болезни и хронических форм ишемической болезни сердца. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:
   - реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
   - отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему и нифедипину, из-за которых применение АК противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка, синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II - III степени;
   - желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;
   - метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при
лечении нифедипином);
   - реакции, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием между АК и другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами и др.).
Таблица 4. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных АК, в зависимости от указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе

Препараты

Относительный риск (95% доверительный интервал)

в целом по группе

больные без ССЗ в анамнезе

больные с ССЗ в анамнезе

АК короткого действия 3,98(1,18-13,49) 12,38(1,53-99,87) 3,41(0,86-13,56)
Акдлительногодействия 0,71(0,36-1,42) 1,28(0,76-2,16) 0,89 (0,40-2,00)
Примечание: За 1,00 принят риск у больных, леченных b-адреноблокаторами.

ССЗ сердечно-сосудистое заболевание.

   Превосходной переносимостью характеризуются такие АК, как амлодипин, дилтиазем и мибефрадил. Ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина, по некоторым наблюдениям, переносятся лучше, чем обычные лекарственные формы этих АК.
   Длительное применение АК для лечения артериальной гипертензии нежелательно при систолической дисфункции левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка меньше 35 - 40%), синдроме слабости синусового узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), атриовентрикулярной блокаде II - III степени (если не имплантирован электрокардиостимулятор), критическом аортальном стенозе, синдроме Вольфа - Паркинсона - Уайта с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий, в I триместре беременности и в период лактации.
   Амлодипин, фелодипин, а также, по-видимому, мибефрадил и нисолдипин оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда и наиболее безопасны при лечении артериальной гипертензии у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка.
   По данным экспериментальных исследований, дилтиазем, нифедипин, нитрендипин и фелодипин оказывают тератогенное действие, что делает нежелательным их применение по крайней мере в I триместре беременности.
Таблица 5. Средние терапевтические дозы АК

Препарат

Средние дозы, мг/сут

Кратность приема

Амлодипин

5-10

1

Верапамил-ретард

120-480

1-2

Дилтиазем-ретард

120-360

1-2

Исрадипин

5-10

2

Исрадипин-ретард

5-10

1

Лацидипин

2-6

1

Мибефрадил

50-100

1

Никардипин-ретард

60-120

2

Нисолдипин-ретард

20-40

1

Нитрендипин

10-40

1-2

Нифедипин-ретард

30-60

1

Фелодипин-ретард

5-10

1

   С другой стороны, отсутствие тератогенных свойств у амлодипина, верапамила, лацидипина и нисолдипина обусловливает безопасность этих АК при длительной терапии артериальной гипертензии у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами.

Механизмы антигипертензивного действия АК

   В основе антигипертензивного действия всех АК лежит их способность уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление за счет инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре стенки артерий и артериол. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у АК дигидропиридинового ряда и наименее у кардиоселективных АК. Среди дигидропиридиновых АК высокой вазоселективностью выделяются амлодипипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин [1,7]. Антигипертензивное действие верапамила и дилтиазема может до некоторой степени быть обусловлено уменьшением сердечного выброса в связи с отрицательными ино- и хронотропным эффектами этих кардиоселективных АК.

Опыт применения АК в качестве антигипертензивных препаратов

   Благодаря своей высокой эффективности и превосходной переносимости АК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов появились сомнения в безопасности длительного применения АК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми АК сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) [8,9].
   Ретроспективные исследования типа "случай-контроль" также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении АК и в особенности нифедипином значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами [10,11]. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих АК. Так, по расчетам Н. Jick и соавт. [ 12], относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими АК несколько выше, чем при лечении b-адреноблокаторами. В то же время применение АК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b-адреноблокаторов (табл.3).
   M. Alderman и соавт. [13] обнаружили, что лишь АК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении
b-адреноблокаторов (табл. 4).
   Данные ретроспективных исследований о безопасности АК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНЗ, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных АК длительного действия амлодипином, диуретиком,
b-адреноблокатором и ингибитором АКФ (12,2% против соответственно 11,0, 7,6 и 11,1%) [14].
   В исследовании Systolic hypertension in Europe (Syst - Eur) недавно была продемонстрирована способность дигидропиридинового АК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст. при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [15]. После рандомизации больные в среднем в течение 2 лет получали нитрендипин или плацебо. Нитрендипин назначали в начальной дозе 10 мг/сут, а затем в зависимости от изменения АД повышали до 20 - 40 мг/сут в 2 приема. В основной и контрольной группах допускалось применение других антигипертензивных препаратов - эналаприда до 20 мг/сут и гидрохлортиазида до 25 мг/сут.
   В основной группе под влиянием терапии АД снизилось в среднем на 23/7 мм рт.ст., тогда как в контрольной группе - на 13/2 мм рт.ст. Общая частота мозговых инсультов в основной группе уменьшилась на 42% (р=0,003), частота всех фатальных и нефатальных сердечных осложнений (инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность) - на 26% (р=0,03) и частота всех сердечно-сосудистых осложнений - на 31 % (р< 0,001) по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе.
   Под влиянием активной терапии недостоверно уменьшились смертность от сердечно-сосудистых причин (на 27%; р=0,07) и общая смертность (на 14%; р=0,22).
   Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности АК длительного действия.
   Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных контролированных исследований, эксперты Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) в своем 6-м докладе рекомендуют для длительной терапии гипертонической болезни применять лишь те АК, которые эффективны при назначении 1 или 2 раза в сутки, а именно: амлодипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила дилтиазема, исрадипина, нифедипина, фелодипина и т.д. [16]. Нитрендипин пока в США не зарегистрирован.
   Считается, что АК длительного действия особенно показаны в следующих ситуациях:
   - при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных - в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные длительного действия;
   - после перенесенного инфаркта миокарда - в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, следует использовать ретардные формы верапамила или дилтиазема:
   - у больных с сопутствующей стенокардией - в тех случаях, когда противопоказаны
b-адреноблокаторы, можно использовать любые АК длительного действия;
   - у больных с диабетической нефропатией - в тех случаях, когда ингибиторы AKФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить АК [16].
   Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует принимать во внимание. Они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают антиангинальное (антиишемическое) ренопротективное и антиатерогенное действие.
   АК длительного действия могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Для длительной монотерапии рекомендуется использовать средние терапевтические дозы АК
(табл.5). Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать АК с ингибиторами АКФ или b-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с b-адреноблокаторами можно комбинировать лишь АК дигидропиридинового ряда, тогда как комбинации b-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема или мибефрадила считаются небезопасными. Данные исследования Syst - Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации - АК + ингибитор АКФ + диуретик.
   Итак, в настоящее время АК по-прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь длительнодействующие препараты считаются вполне безопасными. Что касается короткодействующих АК и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии.
   Особенно следует избегать применения короткодействующих АК для лечения артериальной гипертензии у больных, перенесших инфаркт миокарда. Эксперты США не рекомендуют использовать при лечении гипертонических кризов прием короткодействующих сублингвальных форм нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек.
   При гипертонических кризах короткодействующие формы нифедипина (например, коринфар, адалат) следует принимать только внутрь
[16].

Литература:

   1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. -М., 1997.
   2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. - М., 1997.
   3. Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, a T- and L-type calcium channel anta
gonist. -Amer J.Cardiol 1997; 80 (suppl.4B): 4-11
   4. Oparil S, Bernink P, Bursztyn М. et al. Antihypertensive effects of mibefradil in the treatment of mild-to-moderate systemic hyperteusion. Amer J.Cardiol 1997; 80 (suppl.4B):12-9.
   5. Kobrin J, Char
lon V, Lindberg E, Pordy R, Safety of mibefredil, a new once-a-day, selective T-type calcium channel antagonist. Amer J.Cardiol 1997, 80 (suppl.4B): 40-6.
   6. Nayler W.G. Amlodipine Berlin, Springer-Verlag, 1993.
   7. Scholz H. Pharmacologic aspects of calcium channel blockers. Cardiovascul Drugs Therapy, 1997;10:869 - 72.
   8. Borhani NO, Mercuri M, Borhani P. et al Final outcome results of the multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). JAMA 1996;276:785-91.
   9. Omae T, Matsuoka H, Arakawa K. et al A 12-month comparison of ACE inhibitor and Ca antagonist therapy in mild to moderate essential hypertension. Hypertens Res 1995;18:235-44.
   10. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274:620-5.
   11. Pahor M, Juralnik JM, Corti MC. et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J.Amer Geriatria Soc 1995:43:1191-7.
   12. Iick H.,Derby LE, Gurewich V, Vasilakis C. The risk of myocardial infarction assoctated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension. Pharmacotherapy 1996;16:321-6.
   13. Aldermen MN, Cohen H, Rogue R, Madhevan S. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet 1997:349:594-8.
   14. Moser M. Management of hypertension. Amer Family Physician 1996;53:2295-302.
   15. Staessen JA, Fagard R, Thijs. et al. Randomied double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997:350:754-64.
   16. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, defection, evaluation, and treatment of high blood pressure - Bethesda, 1997. 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak