ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 20.12.1998 стр. 4
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикина Н.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты // РМЖ. 1998. №24. С. 4

Рассмотрены физиология ренин-ангиотензиновой системы и роль ее повышенной активности в патогенезе гипертонической болезни. Представлена сравнительная характеристика блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа.

The paper considers the physiology of the renin-angiotensin system and the role of its increased activity in the pathogenesis of essential hypertension. It comparatively characterizes antihypertensive angiotensin I receptor antagonists.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский,
Н.В. Заикина - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты

   Повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях, как известно, является важным фактором патогенеза гипертонической болезни (ГБ) и некоторых вторичных форм артериальной гипертензии. Высокая активность ренина в плазме крови, отражающая гиперактивность РАС, является прогностически неблагоприятным показателем при ГБ. Так, у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме риск развития инфаркта миокарда в 3,8 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. Высокая активность ренина в плазме крови сочетается с увеличением вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений в 2,4 раза и смертности от всех причин - в 2,8 раза [1]. До недавнего времени для подавления чрезмерной активности РАС у больных ГБ использовались симпатолитические средства центрального действия (резерпин), агонисты центральных a2-адренорецепторов (метилдопа, клонидин), b-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол и др.) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В 90-е годы появилась новая группа высокоэффективных антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РАС на уровне ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ1-рецепторов) для ангиотензина II. Эти препараты получили название блокаторы АТ1-рецепторов, или антагонисты рецепторов для ангиотензина II.

Физиология ренин-ангиотензиновой системы

   Для лучшего понимания механизмов антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов необходимо остановиться на молекулярных и функциональных аспектах РАС.
   Главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II, который образуется из неактивного ангиотензина I под действием АПФ и некоторых других сериновых протеаз. Действие ангиотензина II на клеточном уровне опосредуется двумя типами мембранных рецепторов - АТ
1 и АТ2. Почти все известные физиологические (сердечно-сосудистые и нейроэндокринные) эффекты ангиотензина II опосредуются АТ1-рецепторами. Например, при ГБ имеют важное значение такие опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II, как артериальная вазоконстрикция и секреция альдостерона, а также стимуляция пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Все эти эффекты ангиотензина II, как полагают, способствуют повышению артериального давления (АД), развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий, которое сопровождается уменьшением их просвета, у больных ГБ.
Таблица 1. Физиологические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1- и АТ2-рецепторами (по C. Johnston и J. Risvanis) [2]

АТ1-рецепторы АТ2-рецепторы
Вазоконстрикция Стимуляция апоптоза
Стимуляция синтеза и секреции альдостерона Антипролиферативный эффект
Реабсорбция натрия в почечных канальцах Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей
Гипертрофия кардиомиоцитов Рост эндотелиальных клеток
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки Вазодилатация
Усиление периферической норадреналинергической активности  
Усиление активности центрального звена симпатической  
нервной системы  
Стимуляция высвобождения вазопрессина  
Снижение почечного кровотока  
Торможение секреции ренина  

   Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, стали известны лишь в последние годы. При ГБ наиболее важное значение имеют те физиологические эффекты ангиотензина II (а также ангиотензина III), которые опосредуются АТ2-рецепторами, а именно вазодилатация и торможение пролиферации клеток, в том числе кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки (табл. 1). Как можно видеть, при стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензин II частично ослабляет свои собственные эффекты, связанные со стимуляцией АТ1-рецепторов.
 

Схема 1. Пути образования двух основных эффекторных пептидов РАС - ангиотензина II и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II в дальнейшем превращается в ангиотензин III и ангиотензин IV, обладающие некоторой биологической активностью, которая опосредуется соответственно АТ3- и АТ4-рецепторами (на схеме не обозначены).

   АТ1-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек опосредуют механизмы отрицательной обратной связи в РАС. Поэтому в условиях блокады АТ1-рецепторов в результате нарушений этих механизмов отрицательной обратной связи увеличиваются синтез ангиотензиногена в печени и секреция ренина клетками ЮГА почек. Иными словами, при блокаде АТ1-рецепторов происходит реактивная активация РАС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, а также ангиотензина I и ангиотензина II.
   Повышенное образование ангиотензина II в условиях блокады АТ
1-рецепторов приводит к тому, что начинают преобладать эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами. Следовательно, последствия блокады АТ1-рецепторов двоякие. Прямые последствия связаны с ослаблением фармакологических эффектов, опосредуемых АТ1-рецепторами. Косвенные последствия являются результатом стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, который в условиях блокады АТ1-рецепторов образуется в повышенном количестве.
   Третий механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ
1-рецепторов объясняется повышенным образованием в условиях блокады АТ1-рецепторов другого эффекторного пептида РАС - ангиотензина-(I-7), обладающего вазодилатирующими свойствами. Ангиотензин-(I-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы. В условиях блокады АТ1-рецепторов повышенный уровень ангиотензина I и ангиотензина II в крови предрасполагает к усиленному превращению их в ангиотензин-(I-7) [3].
   Ангиотензин-(I-7) обладает вазодилатирующим действием и натрийуретическими свойствами, которые опосредуются простагландинами I2, кининами и оксидом азота. Эти эффекты ангиотензина-(I-7) обусловлены его действием на неидентифицированные пока АТ-рецепторы - АТх-рецепторы (схема 1).
   Таким образом, механизмов антигипертензивного действия у блокаторов АТ
1-рецепторов три - один прямой и два косвенных. Прямой механизм связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами. Косвенные механизмы связаны с реактивной активацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет к повышенному образованию как ангиотензина II, так и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II оказывает антигипертензивное действие, стимулируя незаблокированные АТ2-рецепторы, в то время как ангиотензин-(I-7) оказывает антигипертензивное действие, стимулируя АТх-рецепторы (схема 2).

Клиническая фармакология блокаторов АТ1-рецепторов

   Существуют два основных типа АТ-рецепторов - АТ1 и АТ2. Соответственно различают селективные блокаторы АТ1- и АТ2-рецепторов. В клинической практике используются блокаторы АТ1-рецепторов, которые оказывают антигипертензивное действие. В настоящее время применяются или проходят клинические испытания по меньшей мере восемь непептидных селективных блокаторов АТ1-рецепторов: вальзартан, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, тельмизартан и эпрозартан.
   По химической структуре непептидные блокаторы АТ
1-рецепторов можно разделить на три основные группы:
   • бифениловые производные тетразола - лозартан, ирбезартан, кандезартан и др.;
   • небифениловые производные тетразола - эпрозартан и др.;
   • негетероциклические соединения - вальзартан и др. [4].
   Некоторые блокаторы АТ
1-рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (вальзартан, ирбезартан), другие (например, кандезартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ1-блокаторов, как лозартан и тазозартан, есть активные метаболиты, оказывающие более сильное и длительное действие, чем сами препараты. Следовательно, блокаторы АТ1-рецепторы можно разделить на активные препараты и пролекарственные формы АТ1-блокаторов.
   По механизму связывания с АТ
1-рецепторами доступные АТ1-блокаторы разделяются на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. К конкурентным АТ1-блокаторам относятся вальзартан, ирбезартан и лозартан, к неконкурентным - активная форма кандезартана цилексетила (кандезартан) и активный метаболит лозартана (Е-3174).
   Продолжительность антигипертензивного действия блокаторов АТ
1-рецепторов определяется как прочностью их связи с АТ1-рецепторами, так и периодом полужизни препаратов или их активных лекарственных форм и активных метаболитов (табл. 2).
   Наряду с блокаторами АТ1-рецепторов существуют селективные блокаторы АТ2-рецепторов - CGP 42112 и PD 123319. В отличие от АТ1-блокаторов блокаторы АТ2-рецепторов не оказывают антигипертензивного действия и пока не используются в клинической практике.
   Лозартан - первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, который успешно прошел клинические испытания и разрешен к использованию для лечения ГБ и хронической сердечной недостаточности.
   После приема внутрь лозартан всасывается в желудочно-кишечном тракте; концентрация препарата в плазме крови достигает максимума в течение 30 - 60 мин. При первом прохождении через печень лозартан в значительной степени метаболизируется, в результате чего его системная биодоступность составляет 19 - 62% (в среднем 33%). Период полужизни лозартана в плазме крови составляет 2,1 ± 0,5 ч. Тем не менее антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч, что объясняется наличием у него активного метаболита - Е-3174, который в 10 - 40 раз сильнее блокирует АТ
1-рецепторы, чем лозартан. Кроме того, у Е-3174 более длительный период полужизни в плазме крови - от 4 до 9 ч. Лозартан и Е-3174 выводятся из организма как через почки, так и через печень. Через почки выводится примерно 50% всего количества Е-3174.
   Рекомендуемая доза лозартана при лечении артериальной гипертензии - 50 - 100 мг/сут в один прием [5 - 7].

   Вальзартан - высокоселективный блокатор АТ1-рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозартана сродство к АТ1-рецепторам в 10 000 раз выше, чем к АТ2-рецепторам, у вальзартана показатель АТ1-селективности составляет 20 000 - 30 000 : 1. У вальзартана в отличие от лозартана нет активных метаболитов. Период его полужизни в плазме крови составляет около 5 - 7 ч и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана Е-3174. Это объясняет, почему антигипертензивный эффект вальзартана сохраняется в течение 24 ч. Основной путь элиминации вальзартана - выведение с желчью и калом.
   Больным ГБ вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут в один прием [8].
   Ирбезартан - селективный блокатор АТ
1-рецепторов. Как АТ1-блокатор он менее селективен, чем вальзартан. Показатель АТ1-селективности у ирбезартана такой же, как у лозартана - 10 000 : 1. Ирбезартан в 10 раз сильнее связывается с АТ1-рецепторами, чем лозартан, и несколько сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
   Биодоступность ирбезартана составляет 60 - 80%, что значительно выше, чем у других блокаторов АТ
1-рецепторов.

Схема 2. Прямые и косвенные последствия блокады АТ1-рецепторов. Снижение АД при лечении селективными блокаторами АТ1-рецепторов является следствием не только ослабления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ1-рецепторами, но и усиления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ2-рецепторами, и эффектов ангиотензина-(I-7), опосредуемых АТх-рецепторами.

   В отличие от лозартана и вальзартана биодоступность ирбезартана не зависит от совместного приема пищи. Период полужизни ирбезартана в плазме крови достигает 11 - 17 ч. Ирбезартан выводится из организма преимущественно с желчью и калом; с мочой выводится примерно 20% дозы препарата.
   Для лечения ГБ ирбезартан назначают в дозе 75 - 300 мг/сут в один прием [9].
   Кандезартана цилексетил - пролекарственная форма АТ1-блокатора. После приема внутрь кандезартана цилексетила в крови не обнаруживается, поскольку быстро и полностью превращается в активное соединение - кандезартан (CV-11974). Сродство кандезартана к АТ1-рецепторам более чем в 10 000 раз выше, чем сродство к АТ2-рецепторам. Кандезартан в 80 раз сильнее связывается с АТ1-рецепторами, чем лозартан, и в 10 раз сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
   Кандезартан прочно связывается с АТ
1-рецепторами, диссоциация его из связи с АТ1-рецепторами происходит медленно. Эти данные о кинетике связывания кандезартана с АТ1-рецепторами дают основание предполагать, что в отличие от лозартана кандезартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II.
   После приема кандезартана цилексетила максимальная концентрация его активной формы - кандезартана - в плазме крови обнаруживается через 3,5 - 6 ч. Период полужизни кандезартана в плазме крови колеблется от 7,7 до 12,9 ч, составляя в среднем 9 ч. Из организма кандезартан выводится через почки, а также с желчью и калом.
   Средняя доза кандезартана цилексетила для лечения артериальной гипертензии - 8 - 16 мг/сут в один прием [10].
   Эпрозартан - селективный блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он отличается от других АТ1-блокаторов тем, что является небифениловым производным тетразола. Эпрозартан обладает важным дополнительным свойством: он блокирует пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпрозартан (в отличие от вальзартана, ирбезартана и лозартана) тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию a1-адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов. Иными словами, у эпрозартана имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия. Кроме того, эпрозартан, и вальзартан в отличие от лозартана и ирбезартана не оказывают влияния на активность ферментов цитохромной Р-450 системы и не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.
Таблица 2. Сравнительная характеристика основных блокаторов АТ1-рецепторов

Препарат Биодоступность, % Активный метаболит

Период полужизни, ч

препарата активного метаболита
Вальзартан 10 - 35 Нет 5 - 7 -
Ирбезартан 60 - 80 Нет 11 - 17 -
Кандезартана цилексетил ? Кандезартан 3,5 - 4 8 - 13
Лозартан 19 - 62 Е-3174 1,5 - 2 4 - 9
Эпрозартан 13 Нет 5 - 9 -

   Эпрозартан является активной формой блокатора АТ1-рецепторов. Его биодоступность при приеме внутрь составляет около 13%. Концентрация эпрозартана в плазме крови достигает максимума в течение 1 - 2 ч после приема препарата внутрь. Период полужизни эпрозартана в плазме крови составляет 5 - 9 ч. Эпрозартан выводится из организма в основном с желчью и калом в неизмененном виде; примерно 37% принятой внутрь дозы препарата экскретируется с мочой.
   Для лечения артериальной гипертензии эпрозартан назначают в дозе 600 - 800 мг/сут в один или два приема [11].
Таблица 3. Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

• Сердечно-сосудистые (и почечные) эффекты:

  - системная артериальная вазодилатация (снижение АД, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);
   - коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах;
   - обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза (кардиопротекция);
   - подавление гипертрофии гладкой мускулатуры стенки артерий (ангиопротекция);
   - увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее действие);
   - уменьшение внутриклубочковой гипертензии благодаря преимущественной дилатации эфферентных (выносящих) артериол клубочков (ренопротекция);
   - уменьшение микроальбуминурии (и протеинурии);
   - подавление развития нефросклероза.

• Нейроэндокринные эффекты:

   - повышение уровня ангиотензина II, ангиотензина I и активности ренина в плазме;
   - уменьшение секреции альдостерона, аргинин-вазопрессина;
   - снижение функциональной активности симпатико-адреналовой системы;
   - увеличение образования кининов, простагландина I2 и оксида азота;
   - повышение чувствительности тканей к действию инсулина.

   Фармакологические эффекты блокаторов АТ1-рецепторов
   По механизму действия блокаторы АТ
1-рецепторов во многом напоминают ингибиторы АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов и ингибиторы АПФ подавляют чрезмерную активность РАС, действуя на различные уровни этой системы. Поэтому фармакологические эффекты АТ1-блокаторов и ингибиторов АПФ в общем сходны, однако первые, будучи более избирательными ингибиторами РАС, значительно реже дают побочные эффекты.
   Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ
1-рецепторов приведены в табл. 3.
   Показания и противопоказания к назначению АТ
1-блокаторов также во многом совпадают с таковыми для ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов предназначены для длительной терапии ГБ и хронической сердечной недостаточности. Перспективным, как полагают, может оказаться применение АТ1-блокаторов при лечении диабетической нефропатии и других поражений почек, включая реноваскулярную гипертензию.
   Противопоказаниями к назначению блокаторов АТ
1-рецепторов считаются: индивидуальная непереносимость препарата, беременность, грудное вскармливание. Требуется большая осторожность при назначении блокаторов АТ1-рецепторов при стенозирующем поражении обеих почечных артерий или артерии единственной функционирующей почки.

Опыт применения блокаторов АТ1-рецепторов при лечении ГБ

   В последние годы блокаторы АТ1-рецепторов находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что АТ1-блокаторы сочетают высокую антигипертензивную эффективность с превосходной переносимостью. Кроме того, блокаторы АТ1-рецепторов дают клинически значимый протективный эффект. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и подавлять гипертрофию гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию. В сердце и почках АТ1-блокаторы ослабляют развитие фиброзных изменений.
   В большинстве случаев блокаторы АТ
1-рецепторов оказывают значительное и равномерное антигипертензивное действие, которое сохраняется до 24 ч. Поэтому все доступные АТ1-блокаторы рекомендуется принимать один раз в сутки. Если антигипертензивный эффект блокатора АТ1-рецепторов недостаточен, добавляют диуретик.
   Лозартан был первым блокатором АТ
1-рецепторов, который стал использоваться для лечения ГБ. По данным литературы [6, 7, 12], лозартан в дозе 50 - 100 мг/сут снижает систолическое АД в среднем на 10 - 20%, диастолическое - на 6 - 18%. Антигипертензивная эффективность лозартана сравнима с таковой эналаприла, атенолола и фелодипина-ретард и значительно превосходит эффективность каптоприла.
   Опыт клинического изучения эффективности и безопасности лозартана почти у 3000 больных ГБ свидетельствует, что побочные эффекты при его применении встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо (соответственно 15,3 и 15,5%).
   В отличие от ингибиторов АПФ лозартан и другие АТ1-рецепторов не вызывают мучительного сухого кашля и ангионевротического отека. Поэтому АТ1-блокаторы, как правило, рекомендуют использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ.
   Лозартан - единственный АТ
1-блокатор, о котором известно, что он способен увеличивать продолжительность жизни больных с хронической сердечной недостаточностью в большей степени, чем ингибитор АПФ каптоприл [13]. Учитывая данные о профилактической эффективности лозартана при хронической сердечной недостаточности, все блокаторы АТ1-рецепторов рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
   Вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут. В дозе 160 мг/сут вальзартан, по-видимому, более эффективен как антигипертензивный препарат, чем лозартан в дозе 1
00 мг/сут. Как и другие АТ1-блокаторы, вальзартан отличается превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при его длительном применении не отличается от таковой при назначении плацебо (соответственно 15,7 и 14,5%) [8].
   Ирбезартан назначают в дозе 150 - 300 мг/сут. В дозе 300 мг/сут препарат более эффективен, чем лозартан в дозе 100 мг/сут. Частота побочных эффектов при лечении ирбезартаном и назначении плацебо одинакова [14].
   Кандезартана цилексетил, по-видимому, самый сильный из доступных в
настоящее время блокаторов АТ1-рецепторов. Его назначают в дозе 4 - 16 мг/сут. В дозе 16 мг/сут кандезартан в значительно большей степени снижает АД, чем лозартан в дозе 50 мг/сут. Кандезартан, по-видимому, оказывает более продолжительное антигипертензивное действие, чем лозартан. Кандезартан превосходно переносится больными. Из-за развития побочных эффектов препарат пришлось отменить у 1,6 - 2,2% больных ГБ против 2,6% больных, получавших плацебо [15, 16].
   Эпрозартан назначают в дозе 600 и 800 мг/сут в
один прием. При тяжелой гипертензии эпрозартан и эналаприл в одинаковой степени снижали диастолическое АД (в среднем соответственно на 20,1 и 16,2 мм рт. ст.), однако эпрозартан вызывал достоверно большее снижение систолического АД, чем эналаприл (в среднем соответственно на 29,1 и 21,1 мм рт. ст.). Частота побочных эффектов при назначении эпрозартана такая же, как при приеме плацебо.
   Таким образом, блокаторы АТ1-рецепторов представляют собой новый класс антигипертензивных препаратов. Антигипертензивная эффективность АТ1-блокаторов сопоставима с таковой ингибиторов АПФ при гораздо лучшей переносимости.   

Литература:

   1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, et al. Plasma renin activity: A risk factor for myocardial infection in hypertensive patients. Amer J Hypertens 1997;10:1-8.
   2. Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor anta-
   gonists. Amer J Hypertens 997;10:306S-310S.
   3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997;11:91-5.
   4. Bauer JH, Reams GP. The angiotensin II type receptor antagonists. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
   5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Соколова Ю.В. Лозартан - первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. Кардиология 1996;1:84-9.
   6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potassium. A review of its pharmacology. Drugs 1996;51:820-45.
   7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Losartan, an orally active angiotensin (AT
1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
   8. Markham A, Goa KL. Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997;54:299-311.
   9. Brunner HR. The new angiotensin II receptor antagonist, irbesartan. Pharmacokinentec and pharmacodynamic considerations. Amer J Hypertens 1997;10:311S-317S.
   10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: A review of its preclinic
al pharmacology. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):9-17.
   11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, et al. Pharmacological characterization of non-peptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
   12. Сидоренко
Б.А., Носова И.К., Преображенский Д.В. Антагонисты АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Клин. вестник 1997;4:26-8.
   13. Pitt B, Segal R, Marti
nez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with hert failure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
   14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, et al. Dose-related antihypertensive effects of irbesartan in patients with mild-to-moderate hypertension. Amer J Hypertens 1998;11:462-70.
   15. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in co
mparison with losartan. Blood Pressure 1998;7:53-9.
   16. Belcher G, HЯbner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):85-9. 
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak