Фармакотерапия ишемической болезни сердца: в фокусе цитопротекторы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2011 стр. 248
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Косарев В.В., Бабанов С.А. Фармакотерапия ишемической болезни сердца: в фокусе цитопротекторы // РМЖ. 2011. №4. С. 248

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – заболевание, обусловленное атеросклерозом коронарных артерий, в течение последних десятилетий является главной причиной смертности населения в экономически развитых странах [1]. Ежегодно в Российской Федерации от сердечно–сосудистых заболеваний умирают более 1 млн. человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социально–экономические проблемы в обществе [1–4].

Еще в 1772 г. английский врач У. Геберден (W. Heber­den) в своем докладе Лондонскому Коро­левскому обществу подробно и точно охарактеризовал клиническую картину грудной жабы (геберденова грудная жаба – angina pectoris): «…У тех, кто подвержен ей (грудной жабе), при ходьбе, особенно после еды, возникают болезненные, наиболее неприятные ощущения в груди, которые, кажется, отнимут жизнь, если только усилятся или продолжатся, но стоит остановиться, как эта скованность исчезает. Во всех других отношениях пациенты в начале этой болезни чувствуют себя хорошо и, как правило, отсутствует укороченное дыхание, от которого это состояние полностью отличается». 
В 1909 г. на I Съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда в докладе выдающихся русских терапевтов В.П. Образцова и Н.Д. Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фрамин­гемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка (Результаты Фрамин­гемского исследования. См. на интернет–сайте Нацио­нального института сердца (США) – www.nhlbi. nih.gov/about/framingham, 1998). В группе риска по возникновению ИБС находятся представители некоторых профессиональных групп – водители транспорта, пилоты, сотрудники МЧС и правоохранительных органов.
В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИБС являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия II и III типа, по Фредриксону, при которой в сыворотке крови преобладают b– и пре–b–липопротеиды), артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс. Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.
Хорошо известно, что модификация факторов риска коронарной болезни сердца эффективна в снижении сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости. Нормализация артериального давления, уровня гликемии, устранение дислипидемии, отказ от курения улучшают выживаемость и снижают частоту коронарных инцидентов.
В терапии ИБС используются антиангинальные препараты: нитраты, β–адреноблокаторы, антагонисты кальция. Также в терапии ИБС применяются антитромботические препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел). В настоящее время важное место в фармакотерапии ИБС занимают препараты метаболического и цитопротективного действия [3]. Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ИБС [2,4,5].
Считается, что метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. При этом возможными путями цитопротекции являются:
• торможение окисления свободных жирных кислот (триметазидин);
• усиление поступления глюкозы в миокард (раствор глюкоза–натрий–инсулин);
• стимуляция окисления глюкозы (L–карнитин);
• восполнение запасов макроэргов (фосфокреатин);
• улучшение трансмиокардиального транспорта NAD+/NADH (аминокислоты);
• открытие К+–АТФ–каналов (никорандил).
Наиболее известным препаратом, оказывающим цитопротекцию, является трифосаденин (ТФА), обладающий метаболическим, улучшающим мозговое и коронарное кровообращение и антиаритмическим действием. ТФА является естественным макроэргическим соединением, образуется в организме в результате окислительных реакций и в процессе гликолитического расщепления углеводов, содержится во многих органах и тканях, но более всего – в скелетной мускулатуре, где АТФ при расщеплении выделяет энергию, необходимую для мышечного сокращения. Принимает участие в синтетических процессах – синтезе белка, мочевины, промежуточных продуктов обмена и др. Выполняет роль медиатора в аденозиновых структурах, участвует в передаче импульсов в вегетативных волокнах и ганглиях. ТФА обладает противоаритмическим эффектом, подавляя автоматизм синусного узла и проведение импульсов по волокнам Пуркинье (блокада кальциевых каналов и увеличение проницаемости для ионов калия) [4]. При этом эффект ТФА многими кардиологами ставится под сомнение. 
В середине 80–х годов прошлого века был разработан препарат «Триметазидин», принципиальной особенностью которого является прямое воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода. Триметази­дин является первым (и на сегодняшний день единственным) препаратом метаболического действия, сопоставимым по антиангинальному эффекту с β–блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами [4].
При этом одним из наиболее качественных препаратов триметазидина является Предизин венгерской компании «Гедеон Рихтер», основанной венгерским фармацевтом Гедеоном Рихтером (1872–1944), которая имеет более чем вековой опыт работы на фармацевтическом рынке и завоевала высокий авторитет в мире.
Фармакокинетика. После приема внутрь Предизин быстро и практически полностью абсорбируется в ЖКТ, биодоступность – 90%. Тmax в плазме крови составляет приблизительно 5 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства Предизина. Равно­весное состояние достигается через 60 ч. Видимый Vd составляет 4.8 (л/кг–1), что объясняет хорошую диффузию в тканях. Связывание с белками плазмы крови – около 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Предизин выводится из организма в основном почками (около 60% – в неизмененном виде). T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс Преди­зина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, печеночный клиренс снижается с возрастом.
Механизм действия Предизина связан с:
• ингибированием 3–кетоацил–КоА–тиолазы, приводящим к снижению β–окисления жирных кислот и стимуляции окисления глюкозы;
• оптимизацией функции миокарда в условиях ишемии за счет снижения продукции протонов и ограничения внутриклеточного накопления Na+ и Ca2+;
• ускорением обновления мембранных фосфолипидов и защитой мембран от повреждающего действия длинноцепочечных ацильных производных.
Указанные процессы помогают сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Таким образом, противоишемическое действие Преди­зина осуществляется на уровне миокардиальной клетки за счет изменения метаболических превращений, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки и таким образом сохранить функции кардиомиоцита [4].
Показано, что на фоне применения триметазидина в условиях ишемии подавляется активность 3–кетоа­цил–ко­энзим А–тиолазы. Таким образом, триметазидин является первым представителем 3–КАТ–ингибиторов, которые активизируют иные, более эффективные пути получения энергии, а именно гликолиз (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительное декарбоксилирование (аэробное окисление в цикле Кребса) [6–9].
Предизин оказывает положительное влияние на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде. Так, по данным целого ряда исследований, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии (в частности, гликогена) в сердечной мышце [10], накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена [11–13]; при лечении триметазидином уменьшается внутриклеточный ацидоз, а также снижается содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах [14–16]. Триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии [17,18], снижает пассивную проницаемость мембран [12], а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям [19]. Соответственно уменьшается высвобождение миокардиальных ферментов, таких как креатинфосфокиназа (КФК) и лактатдегидрогеназа [20, 21].
Доказано, что триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, снижает текучесть мембран, уменьшает активность аденилатциклазы тромбоцитов [22,23] и, как следствие, препятствует тромбообразованию в артериях сердца [24]. Применение триметазидина при ишемии миокарда позволяет уменьшить активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы [25–27]. Обсуждается возможная роль триметазидина в регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии миокарда [28, 29]. Доказано, что все основные гемодинамические показатели (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, конечное диастолическое давление в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление) на фоне лечения триметазидином существенно не изменяются [30].
Доказательная база. Триметазидин эффективен при стабильной стенокардии. Так, по данным J. Passeron [31], у больных стабильной стенокардией на фоне терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут в течение 2 нед (n=27) достоверно (р<0,001) уменьшались частота возникновения приступов стенокардии и число принятых таблеток нитроглицерина. В исследовании TEMS (Trime­tazidine European Multicenter Trial) было установлено, что триметазидин и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за неделю (средняя разница между препаратами: 2 приступа; 95% доверительный интервал: –4.4, 0.5), а также увеличивают продолжительность нагрузочной пробы (средняя разница между препаратами: 0 с; 95% доверительный интервал: –33, 34) и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (средняя разница между препаратами: 13 с; 95% доверительный интервал: –24, 51) [32]. При Холтеровском мониторировании ЭКГ было установлено, что при лечении триметазидином (в отличие от пропранолола) статистически достоверно уменьшается число эпизодов ишемии миокарда в ранние утренние часы, т.е. в тот период, когда наиболее велик риск инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти [33].
Триметазидин эффективен при комбинированной фармакотерапии. Так, S. Levy было установлено, что у пациентов, принимавших дилтиазем и триметазидин на протяжении 6 мес, толерантность к физической нагрузке через 1 месяц комбинированной терапии была значимо выше, чем у получавших дилтиазем и плацебо [34]. S.C. Manchanda и соавт. доказано, что триметазидин не только положительно влияет на показатели, характеризующие толерантность к нагрузке, но и существенно уменьшает частоту ангинозных приступов у 64 больных стабильной стенокардией, принимавших дилтиазем [35]. Аддитивная терапия триметазидином достоверно увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов, постоянно принимающих нифедипин [36]. Результаты, полученные в многоцентровом исследовании TRIMPOL I [37] показали, что комбинированная терапия триметазидином и стандартными антиангинальными препаратами (нитраты, β–блокаторы, блокаторы кальциевых каналов) продолжительностью 4 нед значительно увеличивает общую продолжительность нагрузочного теста (тредмил), общую выполненную работу, а также время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и ангинозной боли. Кроме того, на фоне приема триметазидина существенно уменьшается потребность в нитроглицерине.
Эффективен триметазидин и при инфаркте миокарда. В обширном (19725 пациентов) многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании EMIP–FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals) [38] сопоставлен эффект лечения триметазидином и плацебо у больных острым инфарктом миокарда, получавших и не получавших тромболитическую терапию. Установлено, что прием триметазидина сопровождается достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне инфаркта [39].
В исследовании P. Di Pasquale и соавт. [40] 81 больному острым инфарктом миокарда передней локализации, госпитализированному в течение первых 4 ч после появления симптомов, был назначен триметазидин внутрь в дозе 40 мг примерно за 15 мин до тромболизиса и затем в дозе 20 мг каждые 8 ч (n=40) или плацебо (n=41). Установлено, что на фоне приема триметазидина по сравнению с плацебо достоверно уменьшались пиковая концентрация КФК и время ее нормализации, конечный систолический объем левого желудочка, а также частота возникновения реперфузионных аритмий.
Кроме того, о более редком возникновении жизнеопасных аритмий после восстановления коронарного кровотока у больных, получавших триметазидин, со­общается в исследовании C.L. Papadopoulos и соавт. [41]. В числе возможных механизмов, опосредующих рассматриваемый антиаритмический эффект триметазидина, указываются уменьшение электрической нестабильности миокарда [42], а также воздействие на вегетативную регуляцию ритма сердца.
Применяется триметазидин и при сердечной недостаточности. Так, L. Brottier и соавт. осуществлено двойное слепое рандомизированное клиническое испытание, в котором сопоставлялся эффект терапии триметазидином (60 мг/сут) и применения плацебо на протяжении 6 мес у 20 больных с тяжелой (класс III–IV по NYHA) недостаточностью кровообращения. Авторами было установлено, что под влиянием терапии триметазидином достоверно уменьшается одышка. Кроме того, средний объем сердца при приеме триметазидина уменьшился на 7,1%, а на фоне плацебо увеличился на 3,7% (р=0,034). При этом фракция выброса левого желудочка при приеме триметазидина увеличилась на 9,3%, а на фоне плацебо снизилась на 15,6% (р=0,018) [43]. М.Г. Глезер и соавт. установили, что триметазидин достоверно улучшает реакцию сердечного выброса в ответ на изометрическую нагрузку (сжатие кисти) [44].
Целесообразно применение триметазидина перед операцией аорто–коронарного шунтирования. Так,  J.N. Fabiani и соавт. было осуществлено двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, участниками которого стали 19 больных ИБС, готовящихся к плановому аорто–коронарному шунтированию (АКШ) [45]. Установлено, что результатами терапии триметазидином в дозе 20 мг/сут на протяжении 3 нед перед оперативным вмешательством и добавления указанного препарата в кардиоплегический раствор являются достоверно меньшее повышение концентрации малонового диальдегида (маркер перекисного окисления липидов) по сравнению с его исходными значениями в коронарном синусе после восстановления циркуляции крови (на 0,19 и 1,67 мкмоль/л соответственно; p=0,014), а также лучшая сократительная функция левого желудочка. Через 4 ч после АКШ миозин в венозной крови определялся у всех пациентов, получавших плацебо, и лишь у 5 больных, принимавших триметазидин (p=0,036) [46].
Исследование ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy) показало , что применение триметазидина в комбинированной терапии стабильной стенокардии напряжения приводит к значительному улучшению клинических симптомов заболевания и повышению толерантности к физической нагрузке, о чем свидетельствуют: уменьшение числа приступов стенокардии и снижение потребности в дополнительном потреблении короткодействующих нитратов, улучшение показателей тестов с дозированной физической нагрузкой (увеличение общего времени нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до появления приступа стенокардии) [47]. В настоящее время установлено, что триметазидин весьма эффективен в тех случаях, когда ИБС сочетается с другими патологическими состояниями (у больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией, терминальной хронической почечной недостаточностью) [48–50].
Противопоказания и побочные эффекты при наз­начении Предизина немногочисленны. Противо­пока­зания – почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность; период лактации; повышенная чувствительность к какому–либо компоненту препарата. При применении триметазидина возможны (редко) боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, головокружение, головная боль; экстрапирамидные нарушения, кожная сыпь, крапивница, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица. Небла­го­приятных лекарственных взаимодействий при назначении триметазидина не зафиксировано. 
Таким образом, показаниями к применению препарата Предизин являются ИБС: профилактика приступов стенокардии (в комплексной терапии); кроме того, вестибулярные нарушения ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Предизин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности β–адрено­блокаторов, антагонистов кальция и нитратов у следующих категорий больных:
• с впервые выявленной стенокардией напряжения;
• у которых не удается достичь терапевтического эффекта гемодинамическими антиангинальными препаратами;
• у лиц пожилого возраста;
• с дисфункцией левого желудочка;
• с хронической сердечной недостаточностью;
• с сахарным диабетом;
• с синдромом слабости синусового узла;
• у которых традиционные антиангинальные препараты вызывают побочные эффекты;
• у лиц с выраженными побочными эффектами на фоне лечения антиангинальными препаратами.
Кроме того, в многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина (Предизина) у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Препарат не менее эффективен в лечении стабильной стенокардии, чем β–адреноблокаторы или антагонисты кальция, однако наибольшую эффективность он проявляет в сочетании с основными – гемодинамическими антиангинальными препаратами. Все это определяет активное использование препарата Предизин в широкой кардиологической и терапевтической практике.

Литература:
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача–кардиолога. Кардиоваск. тер. и профил. 2006; 1: 73–80.
2. Щукин Ю.В., Рябов А.Е. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. – Самара: Издательство «Волга–Бизнес», 2008. – 44 с.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные заболевания медицинских работников.–Самара.–«Офорт».–2009.–232с.
4. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях.–Самара.–«Офорт».–2010.–140с.
5. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Под ред. В.К.Лепахина. М.: «Эксмо»– 2009.–480с.
6. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase. J Circ Res 2000 86 5 580–8.
7. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine–induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an 23142314evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 42K–49K
8. Spedding M., Tillement J.P., Morin D. et al. Mйdicaments interagissant avec les mitochondries: effets anti–ischйmiques de la trimйtazidine. Therapie 54 (5) 627–35.
9. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron Artery Dis 2001; 12 Suppl 1: S8–11.
10. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs. Pharmacology 1986; 32 (2): 72–.
11. de Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia–reperfusion syndrome. Eur Heart J 1993; 14 Suppl G: 34–40.
12. Maridonneau–Parini I. Effet de la trimйtazidine sur les altйrations membranaires induites par les radicaux libres oxygйnйs dans les globules rouges humains. Presse Med 1986; 15: 1762–4.
13. Perletti G., Monti E., Paracchini L.et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity. Arch Int Pharmacodyn Ther 302: 280–9.
14. Renaud J.F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. Cardiovasc Drugs Ther 1988; 1 677–86.
15. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+,K(+)–ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea–pig ventricular muscles. Eur J Pharmacol 1991; 195: 381–8.
16. Ferrari R. The role of mitochondria in ischemic heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28 Suppl 1: S1–10.
17. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol Cell Biochem 1997; 175: 153–62.
18. Grynberg A. Rфle des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique. Arch Mal Coeur Vaiss 2000; 93: 175–82.
19. Ruiz Meana M., Garcia Dorado D., Julia M. et al. Pre–treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytes. Cardiovasc Res 1996; 32: 587–92.
20. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimйtazidine sur un modиle d’ischйmie myocardique in vitro. Presse Med 1986; 15: 1765–9.
21. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 949–58.
22. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. Eur J Pharmacol 1993; 245: 105–10.
23. Astarie–Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin–induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 401–7.
24. Belcher P.R., Drake–Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 149–57.
25. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 828–33.
26. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart. Eur Heart J 1993; 14 Suppl G: 12–7.
27. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol Merkuriusz Lek 2000; 9: 548–51.
28. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 30K–41K.
29. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection. Rev Port Cardiol 2000; 19 Suppl 5: V21–4.
30. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes? Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 1043–4.
31. Passeron J. Efficacitй de la trimйtazidine dans I’angor d’effort stable de l’insuffisant coronarien chronique. Etude а double insu contre placebo. Presse Med 1986 Oct 16; 15: 1775–8.
32. Detry L., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 279–288.
33. Detry L., Leclerc P. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 1995; 76: 813–11B.
34. Levy S. Intйrкt de l’association de la trimйtazidine (vastarel 20 mg) au diltiazem (tildiem 60 mg) dans l’angor d’effort stable. Etude multicentrique а double insu contre placebo. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1995; 44: 203–12.
35. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353–7.
36. Deroux A., Brochier M., Demange J. et al. Intйrкt thйrapeutique de l’association de la trimйtazidine avec un inhibiteur calcique dans le traitement de l’insuffisance coronarienne chronique. Presse Med 1986; 15: 1783–7.
37. Szwed H., Pachocki R., Domzal–Bochenska M. et al. Efficacitй et tolйrance de la trimйtazidine, antiangoreux mйtabolique, en association avec un antiangoreux hйmodynamique dans l’angor d’effort stable. TRIMPOL I une йtude multicentrique. Presse Med 2000; 29: 533–8.
38. Free radicals, reperfusion and myocardial infarction therapy: European Myocardial Infarction Project – Free Radicals pilot study. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl G): 48–51.
39. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP–FR angiography substudy. Eur Heart J 1997; 18: 171.
40. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short–term and long–term results. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 423–8.
41. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1996; 55: 137–42.
42. Пархоменко А.Е., Брыль З.В., Иркин О.И. и др. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктал) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. Тер Архив 1996 68 (9) 47–52.
43. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 11: 207–12.
44. Глезер М.Г., Соболев К.Э., Еремин Д.А. и др. Materia Medica 1997 №4.
45. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2000; 19 (Suppl 5): V35–9.
46. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33: 486–91.
47. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения. Сердце, 2002; 4.
48. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL–1. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 217–22.
49. Kozakiewicz K., Petelenz T., Chruciel T.L. Effectiveness of trimetazidine in patients with hypertension and the symptoms of coronary disease. Pol Tyg Lek 47 (27–28): 594–6.
50. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijakowski P. et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end–stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication. Pol Arch Med Wewn 1999; 102: 589–94.
51. Клиническая фармакология//Под редакцией В.Г.Кукеса.–М.–«Гэотар–медиа»– 2008–1056с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak