Дислипопротеинемии (ДЛП) и АГ рассматриваются как одни из наиболее важных факторов риска развития ССЗ, что требует адекватного терапевтического вмешательства для осуществления первичной профилактики [7, 8].
Основная цель лечения АГ заключается в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Основные задачи: нормализация уровня АД с целью предупреждения осложнений при отсутствии или минимальном уровне нежелательных лекарственных реакций; коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение); предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней; а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и т. д.
В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), β–адреноблокаторы (БАБ), диуретики [1, 9]. Выбор лекарственного средства зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний.
БМКК, или антагонисты кальция, уже долгое время используются в терапевтической практике и широко известны практическим врачам. В основе механизма действия БМКК на молекулярном уровне лежит торможение поступления Са2+ внутрь клеток через цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа. Эффективность БМКК обусловлена уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД. Имея хорошую переносимость, БМКК обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов: антигипертензивным, антиангинальным (антиишемическим), антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным, достоверно уменьшают риск развития ССО и др. [10–13].
Имеются значительные различия в способности БМКК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые БМКК (амлодипин и др.) оказывают селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к расширению периферических артерий. При этом они не влияют на проводящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда. БМКК метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного действия на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Дигидропиридиновые БМКК являются препаратами первого выбора, в частности, у пациентов с гипертрофией левого желудочка, изолированной систолической АГ, у больных пожилого возраста с АГ, а также у беременных [10, 13, 14].
Основанием для широкого использования БМКК при АГ послужила способность этих препаратов расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление. Кроме того, БМКК обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при АГ:
– способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца;
– обладают нефропротективным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при АГ;
– наличие длительно действующего дигидропиридинового БМКК в составе комбинации антигипертензивных препаратов во многом определяет ее способность корригировать параметры центральной гемодинамики и, по крайней мере частично, восстанавливать демпфирующую функцию стенки аорты и ее магистральных ветвей [15–18].
По силе гипотензивного действия БМКК не уступают другим основным группам антигипертензивных препаратов. Антигипертензивная эффективность БМКК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. БМКК улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают систолическое АД в большей степени, чем диастолическое АД [1, 18–20].
Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеидемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие о влиянии повышенного АД и на уровни липидов. Наличие у пациента АГ и атеросклероза приводит к прогрессированию обоих процессов – отчасти из-за синергии между повышенным АД и другими атерогенными стимулами, активирующими окислительный стресс в стенках артерий. Доказано, что АГ, как и ДЛП, вызывает окислительный стресс в артериальной стенке. Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к повышению синтеза коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками. Регуляция синтеза оксида азота (NO) зависит от сосудистой релаксации и повышения проницаемости для липопротеинов. Высказывалось даже предположение, что супероксид-анион может вызвать развитие гипертензии в некоторых моделях, по-видимому, путем инактивации эндотелием такого вазодилататора, как NO [10, 18].
Атеросклероз приводит к структурным изменениям, в результате которых происходит уменьшение эластичности крупных артерий. Увеличение жесткости рассматривается в качестве основного патофизиологического изменения, способствующего возникновению АГ. Наличие дислипидемии нарушает эндотелиальную функцию из-за уменьшения синтеза NO, что, в свою очередь, может привести к повышению АД. ДЛП может также усиливать действие на эндотелий вазоконстрикторов эндотелина-1 и ангиотензина II, тем самым повышая АД. Повышение уровня липидов в плазме крови, эктопическое накопление липидов и наличие внутриклеточных липидных капель способствуют развитию оксидативного стресса. Взаимодействия реактивного кислорода и азота с белками, липидами и углеводами изменяют структуру и функцию клеточных компонентов. Таким образом, уменьшение продукции NO в сочетании с повышенным ответом сосудосуживающих медиаторов будет повышать АД у пациентов с ДЛП.
Мероприятия по первичной профилактике ССО предусматривают изменение образа жизни и применение не только гипотензивной, но и интенсивной липидснижающей терапии. Актуальность коррекции дислипидемии у больных АГ обусловлена еще и тем, что выраженность действия антигипертензивных препаратов зависит от уровня холестерина (ХС) в плазме крови. В исследовании M. Morgado et al. показано, что контроль АД у пациентов с одновременным приемом антигипертензивных средств и статинов составил 54,9%, что было достоверно выше, чем у пациентов, которые получали только антигипертензивное лечение, – 21,4%. Исследования С. Borghi et al. обнаружили, что у пациентов, получающих сопутствующую антигипертензивную терапию и статины, эффект снижения АД больше, причем это не может быть объяснено исключительно гиполипидемическим эффектом статинов или эффектом антигипертензивных препаратов. Эти результаты показывают, что применение статинов в сочетании с антигипертензивными средствами может улучшить контроль АД у пациентов с неконтролируемой гипертонией и высоким уровнем ХС в сыворотке [23, 24].
В международных рекомендациях расширяется контингент пациентов с АГ, нуждающихся в гиполипидемической терапии (табл. 1) [21, 22].
В клинических исследованиях показано, что помимо гиполипидемического эффекта статины способны оказывать влияние на снижение АД. Антигипертензивный эффект статинов исследователи объясняют несколькими возможными патофизиологическими механизмами: с одной стороны, они оказывают положительное влияние на эндотелий, с другой – изменяют содержание вазоконстрикторных агентов. Статины снижают продукцию изопреноидов, фарнезил-фарнезилового и геранил-геранилового дифосфатов. Уменьшением выработки этих агентов и объясняется дополнительный эффект статинов, связанный с понижением АД [24]. В результате увеличиваются активность эндотелиальной cинтазы NO и выработка NO, уменьшаются высвобождение и циркуляция вазоконстриктора эндотелина-1, что способствует улучшению функции эндотелия, уменьшению оксидативного стресса и воспалительного ответа [25]. Кроме того, доказано, что статины уменьшают чувствительность рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и количество циркулирующего в крови ангиотензина II, альдостерона [26]. В ряде клинических работ также доказано положительное влияние статинов, связанное с уменьшением жесткости крупных артерий при изолированной систолической АГ, хотя влияние статинов на эндотелий считается наиболее значимым в развитии дополнительного гипотензивного эффекта [27, 28].
Актуальность коррекции дислипидемии у больных с АГ обусловлена еще и тем, что выраженность действия антигипертензивных препаратов зависит от уровня ХС в плазме крови. Дополнительное назначение статинов пациентам с АД способствует не только снижению АД, но и достижению его целевого уровня, что может улучшить контроль АД у пациентов с неконтролируемой АГ и высоким уровнем ХС в сыворотке крови. Учитывая различное влияние препаратов на липидный обмен (табл. 2), пациентам с АГ и ДЛП предпочтительно назначать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (иАПФ и БРА) или БМКК [29, 30].
Эффективность липидoснижающей терапии статинами у больных АГ с целью первичной профилактики показана в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ASCOT-LLA, в котором участвовали 19 342 нормотензивных и гипертензивных пациента с предполагаемым 6% риском развития ИБС в десятилетний период. Исследование было досрочно прекращено из-за явного преимущества терапии аторвастатином по сравнению с плацебо. Через 1 год лечения аторвастатином снизились уровни общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в среднем на 24 и 35%, а через 3 года лечения – на 19 и 29% соответственно. Уровень триглицеридов (ТГ) на фоне терапии аторвастатином был снижен на 17% через 1 год лечения и на 14% к концу исследования. Частота достижения первичной конечной точки (нефатальный ИМ и фатальная ИБС) была на 36% ниже в группе аторвастатина, первичной точки, исключая безболевой ИМ, меньше на 38%, общее число сердечно-сосудистых событий, включая процедуры реваскуляризации, было ниже на 21%, общих коронарных событий – меньше на 29%, фатальных и нефатальных мозговых инсультов – меньше на 27%. Общая смертность в группе аторвастатина была недостоверно ниже на 13% [32].
В рандомизированных многоцентровых исследованиях AVALON и RESPOND оценены эффективность и безопасность применения амлодипина и аторвастатина у больных АГ и дислипидемией с высоким сердечно-сосудистым риском (n=847 и n=1660 соответственно). Спустя 8 нед. лечения в группе больных, принимавших сочетанно амлодипин (5 мг/сут) и аторвастатин (10 мг/сут), целевые уровни АД и ХС ЛПНП достигнуты у 45% пациентов, в отличие от пациентов, принимавших указанные препараты по отдельности в тех же дозах (8,3 и 28,6% соответственно) и плацебо (3,5%). После 28 нед. терапии двумя препаратами десятилетний сердечно-сосудистый риск по Фрамингемской шкале снизился более чем в 2 раза (с 15,1 до 6,9%) (исследование AVALON). Аналогичные результаты получены и в исследовании RESPOND: через 8 нед. в группах пациентов, получавших одновременно амлодипин и аторвастатин, отмечено дозозависимое статистически значимое снижение систолического АД, уровня ХС ЛПНП и показателей Фрамингемской системы оценки риска [33–35].
Целесообразность применения комбинированной лекарственной формы амлодипин/аторвастатин показана в крупных многоцентровых клинических исследованиях GEMINI, CUSP, CAPABLE, GEMINI-AALA, JEWEL I, JEWEL II, продемонстрировавших не только успешную коррекцию обоих факторов сердечно-сосудистого риска, но и повышение комплаентности. В ретроспективном когортном исследовании CARPE приверженность пациентов с АГ и дислипидемией (n=4703) лечению амлодипином и аторвастатином в единой таблетированной форме значительно превышала таковую при их приеме по отдельности [36–42].
В исследованиях GEMINI, проводившемся в США и Канаде, и GEMINI-AALA, которое проходило в Азиатско-Тихоокеанском регионе, Африке, Латинской Америке и на Среднем Востоке, изучали 8 фиксированных дозировок амлодипина/аторвастатина при приеме 1 р./сут, которые титровали в сторону повышения или снижения дозы с целью улучшения контроля АД и липидов у 1220 и 1649 пациентов на протяжении 14-недельного периода. Выбор стартовых доз основывался на изначальных значениях АД и ХС ЛПНП и проводился с учетом уже принимаемой на момент включения терапии. Титрацию проводили на 6, 10 и 12-й нед. Помимо АГ и дислипидемии большинство пациентов имели и другие факторы кардиоваскулярного риска, при этом ко II или III группе риска относились 87 и 91% больных. В начале исследования GEMINI около половины всех пациентов получали лечение по поводу АГ и дислипидемии, 13% ранее не лечились, 71% принимали (и продолжали принимать) минимум 1 антигипертензивный препарат (за исключением антагонистов кальция). По окончании лечения более 55% участников исследований GEMINI и GEMINI-AALA достигли целевых значений как АГ, так и ХС ЛПНП. В исследовании GEMINI процент пациентов, достигших обоих целевых значений, был достоверно выше среди пациентов I и II групп риска по сравнению с больными III группы риска (77,2, 76,1 и 37,0% соответственно). Средняя дозировка амлодипина/аторвастатина, используемая на протяжении исследования, составила 7,1 мг / 26,2 мг, при этом лишь у 4% пациентов потребовалось назначение максимальной дозы 10 мг / 80 мг. Согласно анализу дополнительных конечных точек GEMINI и GEMINI-AALA, среднее снижение АД по окончании исследований по сравнению с начальными значениями составило –17,1/–9,5 мм рт. ст. и -20,2/-11,4 мм рт. ст., среднее изменение содержания ХС ЛПНП – -32,7 и -28,6%. В исследовании GEMINI-AALA процент пациентов, достигших целевых значений АД и ХС ЛПНП, был одинаковым во всех этнических группах. В ходе ряда дополнительных ретроспективных анализов данных обоих исследований оценивали эффективность амлодипина/аторвастатина в различных подгруппах пациентов. Один из таких анализов продемонстрировал, что общий десятилетний кардиоваскулярный риск по Фрамингемской шкале снизился на ≈50% во всех этнических группах [36–38, 42].
Программа JEWEL состояла из 2-х идентичных 16-недельных исследований (JEWEL I проводилось в Великобритании и Канаде, JEWEL II – в Европе), общее количество участников – 2219. 8 фиксированных дозировок амлодипина/аторвастатина назначали для достижения целевых значений АД и ХС ЛПНП, указанных в национальных клинических руководствах. В обоих исследованиях треть пациентов имели СД, метаболический синдром был у 47% (по критериям NCEP ATP III) и у 74% (согласно определению Международной диабетической федерации (IDF)). По окончании лечения процент пациентов, достигших целевых значений как АД, так и ХС ЛПНП, составил 62,9% в JEWEL I и 50,6% в JEWEL II. Обе цели лечения были достигнуты у 37% пациентов с СД и у 65,9% пациентов без СД (в целом для JEWEL I и II), однако пациенты с СД имели более жесткие целевые значения АД и липидов. Среди больных с метаболическим синдромом целевые значения как АД, так и ХС ЛПНП были достигнуты у 50,9%, если этот диагноз устанавливали по критериям NCEP ATP III, и у 53,9% при использовании определения IDF. Во всех группах комбинированная терапия фиксированной комбинацией значительно улучшала удовлетворенность лечением по сравнению с предшествующим приемом 2-х отдельных препаратов (p<0,0001).
Исследование CAPABLE было спланировано с целью изучения эффективности фиксированной комбинации амлодипина/аторвастатина у афроамериканцев – этнической группы с самым высоким кардиоваскулярным риском. 8 дозировок амлодипина/аторвастатина, назначаемых 1 р./сут, титровали для улучшения контроля АД и ХС ЛПНП на протяжении 20-недельного периода. После проведенного лечения процент пациентов (n=499), достигших целевых значений АД и ХС ЛПНП, составил 48,3% по сравнению с начальным показателем 0,8% [39–42].
В рандомизированном двойном слепом с двойной плацебо-имитацией клиническом исследовании TOGETHER сравнивалась эффективность фиксированных комбинаций амлодипина/аторвастатина (5 мг / 10 мг и 5 мг / 20 мг) и монотерапии амлодипином (5 и 10 мг) у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией, выполнявших рекомендации по изменению образа жизни. Длительность исследования составила 6 нед. Первичной конечной точкой считалась разница количества пациентов, у которых был достигнут целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) и ХС ЛПНП (<100 мг/дл). К моменту завершения исследования целевые уровни исследуемых показателей в группах комбинированной терапии и монотерапии амлодипином были достигнуты в 67,8 и 9,6% случаев (отношение рисков 19,0; 95% доверительный интервал 9,1–39,6, p<0,001) [43, 44].
Результаты опубликованных исследований позволяют заключить, что фиксированные комбинации амлодипина и аторвастатина являются эффективным средством снижения повышенного сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией. Применение фиксированных комбинаций амлодипина и аторвастатина ассоциируется с лучшей приверженностью к лечению [43, 45, 46].
Востребованность комбинированной гиполипидемической и антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и дислипидемией достаточно высока. На российском рынке известна эффективная фиксированная комбинация – Дуплекор (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»), объединяющая в себе 2 рационально сочетающихся, хорошо известных препарата: амлодипин и аторвастатин. Амлодипин – эффективный современный блокатор кальциевых каналов, который позволяет достичь целевого уровня АД у большинства пациентов с АГ, оказывает пролонгированный гипотензивный эффект без развития постуральной гипотензии благодаря постепенной дилатации периферических, а также коронарных сосудов на протяжении суток. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин – «золотой стандарт» терапии и профилактики атеросклероза, который соединяет в себе высокую гиполипидемическую эффективность и широкий спектр плейотропных эффектов, в числе которых улучшение функции эндотелия сосудов, фибринолитических свойств крови, снижение уровня маркеров воспаления в плазме, уменьшение размера и кальцификации атеросклеротической бляшки. Соединяя в себе разностороннюю эффективность, хорошую переносимость, взаимоусиливающее ангиопротективное действие амлодипина и аторвастатина, а также очевидную простоту использования, Дуплекор хорошо переносится, подходит для постоянного длительного приема и может быть рекомендован пациентам с АГ высокого риска, особенно пожилого возраста.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова и И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 784.
3. Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Выбор комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков в лечении артериальной гипертензии в новой редакции российских рекомендаций: фокус на лечение пожилых пациентов // Фарматека. 2011. № 8. С. 42–49.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 864 с.
5. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и соавт. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003–2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 1. С. 9–13.
6. ABC of Hypertension / edited by D. Gareth Beevers, Gregory H. Lip and Eoin O'Brien. 5th ed. Malden, Mass. // BMJ Books, 2007. P. 88.
7. Павлова О.С. Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией // Мед. новости. 2012. № 1. С. 62–68.
8. Stamler J., Wentworth D., Neaton D. Prevalence and prognostic significance of hypercholesterolemia in men with hypertension: Prospective data on the primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Am J Med. 1986. Vol. 80. Р. 33–39.
9. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // Journal of Hypertension. 2013. Vol. 31. Р. 1281–1357.
10. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
11. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины // Кардиология. 2001. № 4. С. 87–93.
12. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. / В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2-е изд. с дополн. М.: ММА им. И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. 88 с.
13. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии // Consilium medicum. 2006. № 8 (11). С. 113–117.
14. Остроумова О.Д., Максимов М.Л., Копченов И.И. Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин: новые возможности в лечении артериальной гипертонии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. № 9 (1).
15. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. Р. 1213—1225.
16. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2003. Vol. 21. Р. 1011–1053.
17. Parving H.H., Tarnow L., Rossing P. Renal protection in diabetes: an emerging role for calcium antagonists // Cardiology. 1997. Vol. 88 (Suppl. 3). Р. 56–62.
18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996. С. 97–123, 59–272, 425–438.
19. Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светый Л.И. Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 14. № 2. С. 132–137.
20. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп // Consilium medicum. 2004. Т. 06. № 12.
21. Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. № 6. P. 1105–1187.
22. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. P. 2159–2219.
23. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F., Castelo-Branco M. // J. Cardiovasc. Dis. Res. 2011. Vol. 2 (1). P. 44–49.
24. Borghi C., Prandin G., Costa V., Bacchelli S., Degli D., Ambrosioni E. Use of statins and blood pressure control in treated hypertensive patients with hypercholesterolemia // J Cardiovasc Pharmacol. 2000. Vol. 35. Р. 549–555.
25. Wolfrum S., Jensen K., Liao J.K. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 729–736.
26. Ide H., Fujiuya S., Aanuma Y., Agishi Y. // Clin. Ther. 1990. Vol. 12. P. 410–420.
27. Shige H., Dart A., Nestel P. // Atherosclerosis. 2001. Vol. 155. P. 245–250.
28. Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Baguet J.P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39. P. 1020–1025.
29. Kannel W.B., Carter B.L. Initial drug therapy for hypertensive patients with Hyperlipidemia // Am Heart J. 1989. Vol. 118. Р. 1012.
30. Chhatriwalla A.K., Nicholls S.J., Wang T.H., Wolski K., Sipahi I., Crowe T. et al. Low levels of low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure and progression of coronary atherosclerosis // J Am CollCardiol. 2009. Vol. 53. Р. 1110–1115.
31. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Ромашкин А.В., Заседателева Л.В. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии // Сonsilium medicum. 2004. Т. 6. № 9. 32. Sever P., Dahlоf B., Poulter N. et al. The prevention of coronary events and stroke with atorvastatin in hypertensive subjects with average or below average cholesterol levels. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT: LLA) // Lancet. 2003. Vol. 361. Р. 1149–1158.
33. Messerli F.H., Bakris G.L., Ferrera D. et al. AVALON Investigators Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2006. Vol. 8 (8). Р. 571–581.
34. Preston R.A., Harvey P., Herfert O. et al. A randomized, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacodynamic interaction of coadministered amlodipine and atorvastatin in 1660 patients with concomitant hypertension and dyslipidemia: the respond trial // J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47 (12). Р. 1555–1569.
35. Щербак И.Б. Фиксированная комбинация S(-)амлодипин/аторвастатин в лечении пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией // Украинский медицинский журнал. 2012. № 3 (89).
36. Blank R., LaSalle J., Reeves R. et al. Single-pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidemia (the amlodipine/atorvastatin gemini study) // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2005. Vol. 7 (5). Р. 264–273.
37. Erdine S., Ro Y.M., Tse H.F. et al. Gemini-AALA Investigators Single-pill amlodipine/atorvastatin helps patients of diverse ethnicity attain recommended goals for blood pressure and lipids (the Gemini-AALA study) // J. Hum. Hypertens. 2009. Vol. 23 (3). Р. 196–210.
38. Ferdinand K.C., Flack J.M., Saunders E. et al. Amlodipine/Atorvastatin single-pill therapy for blood pressure and lipid goals in African Americans: influence of the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2009. Vol. 11 (10). Р. 585–593.
39. Hobbs Richard F.D., Gensini G., Mancini John G.B. et al. JEWEL Study Group International open-label studies to assess the efficacy and safety of single-pill amlodipine/atorvastatin in attaining blood pressure and lipid targets recommended by country-specific guidelines: the JEWEL programme // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009. Vol. 16 (4). Р. 472–480.
40. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. The use of a single-pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebo-controlled, multicenter study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2009. Vol. 11 (1). Р. 22–30.
41. Patel B.V., Leslie R.S., Thiebaud P. et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen // Vasc. Health Risk Manag. 2008. Vol. 4 (3). Р. 673–681.
42. McKeage K., Siddiqui M.A. Фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина: обзор эффективности в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и в лечении артериальной гипертензии и дислипидемии // American Journal of Cardiovascular Drugs. 2008. Vol. 81. Р. 51–67.
43. Добровольский А.В. Фиксированная комбинация амлодипина и аторвастатина в терапии пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: достижения и перспективы // РМЖ. 2013. № 9.
44. Grimm R., Malik M., Yunis C. et al. TOGETHER Investigators. Simultaneous treatment to attain blood pressure and lipid goals and reduced CV risk burden using amlodipine/atorvastatin single-pill therapy in treated hypertensive participants in a randomized controlled trial // Vasc Health Risk Manag. 2010 May 6. Vol. 6. Р. 261–271.
45. Simons L.A., Ortiz M., Calcino G. Persistence with a single pill versus two pills of amlodipine and atorvastatin: the Australian experience, 2006-2010 // Med J Aust. 2011 Aug 1. Vol. 195 (3). Р. 134–137.
46. Chapman R.H., Yeaw J., Roberts C.S. Association between adherence to calcium-channel blocker and statin medications and likelihood of cardiovascular events among US managed care enrollees // BMC Cardiovasc Disord. 2010 Jun 17. Vol. 10. Р. 29.
