Фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида в терапии артериальной гипертонии

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 07.09.2011 стр. 1191
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Добровольский А.В. Фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида в терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2011. №19. С. 1191

Результаты проведенных в последние годы фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что пациентам с артериальной гипертонией (АГ) для достижения оптимального контроля над уровнем артериального давления (АД) в большинстве случаев приходится одновременно принимать два и более гипотензивных препарата. Так, по данным исследования ПИФАГОР II, 82% пациентов принимают более одного лекарственного средства, снижающего АД [1]. Весомыми преимуществами комбинированной терапии являются усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия разных компонентов на патогенетические механизмы развития АГ, уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции (лучшая защита т.н. органов–мишеней) и уменьшение риска и числа сердечно–сосудистых осложнений [4]. Однако не всякое сочетание гипотензивных препаратов может считаться оправданным. В соответствии с Национальными российскими рекомендациями по лечению артериальной гипертонии [6] и рекомендациями Европейского кардиологического общества [8], рациональная комбинация гипотензивных средств должна отвечать следующим требованиям: наличие разных и взаимодополняющих механизмов действия, доказанность бoльшей эффективности комбинированного препарата по сравнению с применением каждого из компонентов по отдельности, а также подтвержденная контролируемыми исследованиями хорошая переносимость лечения.

Следует помнить, что при одновременном назначении нескольких гипотензивных средств увеличивается вероятность несоблюдения режима приема лекарств (особенно у лиц пожилого возраста и у пациентов, страдающих несколькими хроническими заболеваниями, требующими медикаментозной терапии). Альтернати­вой сложным терапевтическим схемам являются фиксированные комбинации лекарственных препаратов. При­ме­нение таких комбинированных лекарственных средств значительно повышает приверженность лечению и, как следствие, увеличивает эффективность гипотензивной терапии [4].
Среди комбинированных гипотензивных лекарственных средств одними из наиболее распространенных являются таблетированные препараты, содержащие ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидный диуретик (чаще всего – гидрохлоротиазид). Составляющие такой комбинации воздействуют на разные звенья патогенеза АГ. Так, в основе антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензиноген–I–превращающего фермента, снижая таким образом активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. Инги­би­торы АПФ уменьшают образование циркулирующего и тканевого ангиотензина–II, благодаря чему ослабевает его вазоконстрикторное и проагрегантное действие (уменьшение высвобождения эндотелина из эндотелия и повышение содержания в крови вазодилатирующих агентов – брадикинина и простациклина), а также снижается секреция альдостерона. Таким образом, в основе антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ лежит не только их воздействие непосредственно на регуляцию сосудистого тонуса и объем циркулирующей крови, но и опосредованно – через улучшение реологических параметров последней, таких как вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов. Тиазидные диуретики снижают реабсорбцию ионов натрия, калия, хлора, магния, а также молекул воды в дистальном отделе нефрона (одновременно задерживается выведение ионов кальция и мочевой кислоты), повышая таким образом количество выделяемой мочи. Считается, что усиленный натрийурез приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, снижает венозный возврат к сердцу, а также уменьшает сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Кроме того, гипотензивный эффект тиазидных диуретиков может быть связан со снижением реактивности сердечно–сосудистой системы на воздействие циркулирующих катехоламинов [2].
Среди многочисленных представителей иАПФ лидирующее положение занимает лизиноприл – лизиновый аналог эналаприловой кислоты [7]. В отличие от больщинства других представителей рассматриваемой фармакологической группы лизиноприл не является пролекарством, не подвергается биотрансформации в печени и выводится почками в неизмененном виде. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью – от 6 до 60% (в среднем – около 25%). У пациентов пожилого возраста отмечают повышение (приблизительно в 2 раза) концентрации лизиноприла в крови и АUС по сравнению с более молодыми пациентами. Полнота абсорбции препарата не зависит от приема пищи. Лизиноприл не липофилен, практически не связывается с белками плазмы, в небольшой степени проникает через гемотоэнцефалический барьер и не аккумулируется в тканях (прежде всего, в жировой ткани). Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 6–7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Период полувыведения составляет 12 ч. Снижение функции почек замедляет элиминацию, но замедление становится клинически значимым только при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин. [5]. Гипотензивное действие начинается через час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки.
Гидрохлоротиазид в настоящее время также явля­ется одним из наиболее широко применяемых тиазидных диуретиков. Препарат довольно быстро, но не полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта, в крови на 40–60% связывается с белками. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Выводится почками. Диуретический эффект препарата развивается уже через 30–60 мин., достигает максимума через 4–6 ч и сохраняется в течение 6–12 ч [3]. Гипотезивное действие гипотиазида становится заметным через 3–4 дня терапии, а оптимальный антигипертензивный эффект в большинстве случаев развивается через 3–4 нед. регулярного приема препарата.
Высокая эффективность лизиноприла при АГ доказана в целом ряде контролируемых исследований. Установлено, что по своему гипотензивному эффекту лизиноприл не уступает или превосходит другие ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, квинаприл) [13,15,40], антагонисты кальция (нифедипин, фелодипин, исрадипин) [16,21,34], b–адреноблокаторы (атенолол, метопролол, небиволол) [10,35,39] и блокаторы рецепторов к ангиотензину–II (кандесартан, вальсартан) [25,31]. Следует отметить, что в подавляющем большинстве вышеназванных исследований указывается на хорошую переносимость лизиноприла и редкость его отмены из–за нежелательных явлений.
В настоящее время считается доказанным, что лизиноприл не только эффективно снижает кровяное давление, но и оказывает протективное действие в отношении органов–мишеней артериальной гипертонии. В частности, в многоцентровом исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood Pressure and Lisinopril Evaluation) было установлено, что применение лизиноприла приводит к регрессу гипертрофии левого желудочка [27,33]. Сходным образом, сравнительное рандомизированное контролируемое исследование ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) продемонстрировало достоверное снижение массы левого желудочка и улучшение диастолической функции на фоне длительной (средний срок наблюдения – 2 года) терапии лизиноприлом [42]. Наконец, в рандомизированном исследовании CALM (Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study) было установлено, что лизиноприл уменьшает экскрецию альбумина с мочой у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом [31].
Современный гипотензивный препарат должен не только эффективно снижать АД, но и положительно влиять на отдаленный прогноз, снижая риск сердечно–сосудистых событий и уменьшая смертность. Так, многоцентровое рандомизированное открытое маскированое исследование STOP–hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) показало отсутствие различий между ингибиторами АПФ (лизиноприл, эналаприл), b–адреноблокаторами (атенолол, метопролол CR, пиндолол), диуретиками (гидрохлоротиазид, амилорид) и антагонистами кальция (фелодипин, исрадипин) по их влиянию на снижение риска развития инфарктов миокарда, инсультов и уменьшение общей летальности у пожилых пациентов с артериальной гипертонией [19]. Результаты широко известного масштабного контролируемого исследования ALLHAT (Antihy­per­tensive and Lipid–Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial) свидетельствуют об отсутствии достоверных различий по способности предотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (инфарктов миокарда и смертей от сердечно–сосудистых причин) и влиянию на общую смертность между лизиноприлом, амлодипином, хлорталидоном и доксазозином [9].
Гипотензивное действие гидрохлоротиазида и его эффективность в плане профилактики сердечно–сосудистых событий также были подтверждены результатами многих контролируемых клинических испытаний. В одном из наиболее ранних плацебо–контролируемых исследований MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) было установлено, что длительная терапия гидрохлоротиазидом достоверно уменьшает частоту развития инфаркта миокарда у больных АГ [32]. Плаце­бо–контролируемое исследование STOP–Hyperten­sion (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) показало, что терапия гидрохлоротиазидом эффективно снижает АД у пожилых пациентов, а также уменьшает риск сердечно–сосудистой, цереброваскулярной и общей смертности [12]. В рандомизированном клиническом испытании HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension trial) было установлено, что гидрохлоротиазид сопоставим с b–адреноблокаторами (атенолол, метопролол) по гипотензивному действию, а также по благоприятному влиянию на общую смертность, частоту коронарных и цереброваскулярных событий [44]. Установлено также, что гидрохлоротиазид столь же эффективно снижает артериальное давление, что и современные препараты из группы блокаторов рецепторов к ангиотензину–II кандесартан (исследование ALPINE [24]) и телмисартан (исследование ARAMIS [28]).
Совместное использование лизиноприла и гидрохлоротиазида (в виде отдельных таблетированных лекарственных форм) для коррекции артериальной гипертонии является высокоэффективным [11,37]. Однако особый интерес представляют исследования, в которых изучалось действие фиксированной комбинации указанных фармакологических агентов. Следует отметить, что такое сочетание является весьма благоприятным с точки зрения клинической фармакологии. Исследова­ния, проведенные на здоровых добровольцах [41] и у пациентов пожилого возраста с АГ и нарушением функции почек [22], показали, что лизиноприл и гидрохлоротиазид, заключенные в одной таблетке, не вступают между собой в лекарственные взаимодействия и не изменяют фармакокинетические характеристики друг друга.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности таких препаратов [26]. В частности, Gerc V. с соавт. было установлено, что таблетированные препараты, содержащие лизиноприл и гидрохлоротиазид, нормализуют АД у 81,5% пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертонией [18]. По данным Vegazo Garcia O. с соавт., фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида более чем в половине случаев позволяет стойко снизить АД до нормального уровня у больных с высокой артериальной гипертонией, плохо контролируемой другими лекарственными препаратами [43].
Установлено, что рассматриваемая комбинация ока­зывает протективное действие в отношении органов–мишеней артериальной гипертонии. Уже через 12 нед. приема фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида уменьшается гипертрофия левого желудочка [17]. Кроме того, на фоне указанной терапии отмечается нормализация показателей липидного и углеводного обмена [43].
Фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает более выраженное гипотензивное действие, чем каждый из компонентов по отдельности [20,23,36]. В нескольких исследованиях проведено сравнение эффективности фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида с другими комбинированными препаратами. Установлено, что препараты, содержащие 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида, сравнимы по гипотензивному действию с лекарственными формами, содержащими 8 мг кандесартана цилексетила и 12,5 мг гидрохлоротиазида [29]. По данным других исследований, комбинация 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида обеспечивает более устойчивый контроль АД в течение суток, чем сочетание 50 мг каптоприла и 25 мг гидрохлоротиазида [30,38], и оказывает сопоставимое гипотензивное действие с фиксированными сочетаниями «атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг» и «верапамил 180 мг (в лекарственной форме с замедленным высвобождением) + трандолаприл 2 мг» [de Leeuw PW, 1997]. Во всех описанных исследованиях переносимость комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом была сравнима с переносимостью других комбинаций антигипертензивных средств.
Таким образом, фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида (на отечественном рынке данное сочетание представлено препаратом «Ко–Ди­ро­тон»® (компания Gedeon Richter)) может использоваться в качестве начальной терапии у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией [6], у лиц с выраженной гипертрофией левого желудочка, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена [4]. Кроме того, рассматриваемый комбинированный лекарственный препарат может с успехом применяться при высокой артериальной гипертонии, рефрактерной к другим гипотензивным средствам. Благоприятный профиль переносимости и возможность назначения 1 раз/сут. делают фиксированную комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида весьма ценным инструментом в руках практикующего кардиолога.

Литература
1 Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II). Качественная клиническая практика 2004;1:17–27.
2 Галявич А.С. Фиксированные комбинации антигипертензивных средств. Соnsilium Medicum 2011 13; 1: 24–27.
3 Гидрохлоротиазид: инструкция и применение. http://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_89.htm
4 Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии. Русский медицинский журнал 2010; 18 (22): 1290–1297.
5 Лизиноприл: инструкция и применение. http://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_1758.htm
6 Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010. Системные гипертензии 2010; 3: 5–26.
7 Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Савенкова А.М., Иванова С.В. Выбор фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида при лечении артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал 2011; 19(4): 196–199.
8 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462–1536.
9 ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981–97.
10 Barenbrock M., Spieker C., Hoeks A.P., et al. Effect of lisinopril and metoprolol on arterial distensibility. Hypertension. 1994; 23(1 Suppl):I161–3.
11 Chrysant S.G. Antihypertensive effectiveness of low–dose lisinopril–hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril–Hydrochlorothiazide Group. Arch Intern Med. 1994; 154(7): 737–43.
12 Dahlof B., Hansson L., Lindholm L.H., et al. Swedish trial in old patients with hypertension (STOP–Hypertension): analyses performed up to 1992; Clin Exp Hypertens 1993;15:925–39.
13 De Cesaris R., Ranieri G., Andriani A., et al. [A comparative study of the effects of lisinopril and quinapril administered once a day in essential hypertension]. Minerva Med 1990;81(7–8):541–6.
14 de Leeuw P.W., Notter T., Zilles P. Comparison of different fixed antihypertensive combination drugs: a double–blind, placebo–controlled parallel group study. J Hypertens 1997;15(1):87–91.
15 Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring. J Hum Hypertens 1999;13(6):405–12.
16 Fagard R., Bielen E., Staessen J., et al. Response of ambulatory blood pressure to antihypertensive therapy guided by clinic pressure. Am J Hypertens 199; 6(8):648–53.
17 Gerc V., Begovic B., Vehabovic M., et al. Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi–centre, prospective clinical trial. Bosn J Basic Med Sci 2008;8(3):214–9.
18 Gerc V., Begovic B., Vehabovic M., et al. Fixed combination lisinopril plus hydro–chlorothiazide in the treatment of essential arterial hypertension: an opened, multi–centre, prospective clinical trial. Bosn J Basic Med Sci. 2007;7(4):377–82.
19 Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T., et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study Lancet 1999;354:1751–6.
20 Hart W. Lisinopril–hydrochlorothiazide combination compared with the monocomponents inelderly hypertensive patients. J Hum Hypertens. 1991;5 Suppl 2:85–9.
21 Jensen H.A. Efficacy and tolerability of lisinopril compared with extended release felodipine in patients with essential hypertension. Danish Cooperative Study Group. Clin Exp Hypertens 1992;14(6):1095–110;
22 Laher M.S., Mulkerrins E., Hosie J., et al. The effects of age and renal impairment on the pharmacokinetics of co–administered lisinopril and hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens. 1991;5 Suppl 2:77–84.
23 Lang H. The results of a large multicentre study comparing low–dose lisinopril–hydrochlorothiazide with the monocomponents. J Hum Hypertens. 1991;5 Suppl 2:73–6.
24 Lindholm L.H., Persson M., Alaupovic P., et al. Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden Efficacy evaluation. J Hypertens 2003;21:1563–74
25 Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A., et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study. Clin Ther 2004;26:855–65
26 Mancia G., Grassi G. Antihypertensive effects of combined lisinopril and hydrochlortiazide in elderly patients with systolic hypertension: results of multicenter trial. J.Cardivasc.Pharmacol. 1997, 30(5) 548–553.
27 Mancia G., Zanchetti A., Agabiti–Rosei E., et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment–induced regression of left ventricular hypertrophy. Circulation 1997;95:1464–70 .
28 Manolis A.J., Reid J.L., de Zeeuw D.,et al. Angiotensin II receptor antagonist telmisartan in isolated systolic hypertension (ARAMIS) study: efficacy and safety of telmisartan 20, 40 or 80 mg versus hydrochlorothiazide 12.5 mg or placebo. J Hypertens 2004;22:1–5.
29 McInnes G.T., O'Kane K.P., Istad H, et al. Comparison of the AT1–receptor blocker, candesartan cilexetil, and the ACE inhibitor, lisinopril, in fixed combination with low dose hydrochlorothiazide in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2000 Apr;14(4):263–9.
30 Milon H., Baleydier A. [Comparison of antihypertensive and metabolic effects of lisinopril 20 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg fixed combination and captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg fixed combination]. Therapie. 1997; 52(3):195–205.
31 Mogensen C.E., Neldan S., Tikkanen I., et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin–angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non–insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study BMJ 2000;321:1440–4.
32 MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.
33 Omboni S., Fogari R., Palatini P., et al. Reproducibility and clinical value of the trough–to–peak ratio of the antihypertensive effect. Evidence from the Sample study Hypertension 1998;32:424–9.
34 Os I., Bratland B., Dahlof B. at al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients. J Hypertens 1991; 9(12): 1097–104
35 Pannier B.E., Garabedian V.G., Madonna O., et al. Lisinopril versus atenolol: decrease in systolic versus diastolic blood pressure with converting enzyme inhibition. Cardiovasc Drugs Ther. 1991; 5(4):775–81.
36 Pathe M. Lisinopril–hydrochlorothiazide combination vs lisinopril for the treatment of hypertension. J Hum Hypertens. 1991 Dec;5 Suppl 2:53–4.
37 Pool J.L., Gennari J., Goldstein R. e.a. Controlled multicenter study of the antihypertensive effects of lisinopril, hydrochlorthiazide and lisinopril plus hydrochlorthiazide in the treatment of 349 patients with mild to moderate tssential hypertension. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1987 9(suppl.3) S 36–54.
38 Rappelli A. Controlling hypertension: lisinopril–hydrochlorothiazide vs captopril–hydrochlorothiazide. An Italian multicentre study. J Hum Hypertens. 1991 Dec;5 Suppl 2:55–7; discussion 57–8.
39 Rosei E.A., Rizzoni D., Comini S. et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double–blind study. Blood Press Suppl. 2003; 1: 30–5.
40 Rumboldt Z., Simunic M., Bagatin J., et al. Controlled multicentre comparison of captopril versus lisinopril in the treatment of mild–to–moderate arterial hypertension. Int J Clin Pharmacol Res. 1993;13(1):35–41.
41 Swaisland A.J. The pharmacokinetics of co–administered lisinopril and hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens. 1991;5 Suppl 2:69–71.
42 Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. Long–term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial J Hypertens 2001;19:303–9
43 Vegazo Garcia O., Llisterri Caro J.L., Jimenez Jimenez F.J., et al.. [Effectiveness of combined therapy at set doses in a cohort of hypertense patients not controlled by single therapy]. Aten Primaria. 2003 28;31(3):163–9.
44 Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al Beta–blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial J Hypertens 1987;5:561–72.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?