Фозиноприл – ингибитор АПФ с особыми свойствами

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №36 от 25.12.2013 стр. 1831
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Верткин А.Л. Фозиноприл – ингибитор АПФ с особыми свойствами // РМЖ. 2013. №36. С. 1831

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – одна из главных систем организма человека, участвующая в регуляции тонуса сосудов, уровня артериального давления (АД), пролиферации миокарда и сосудистой стенки, влияющая на развитие и прогрессирование атеросклероза. РААС включает последовательно образующиеся биологически активные вещества: ренин, ангиотензиноген, ангиотензины и альдостерон. Гиперактивность РААС – ключевой фактор формирования и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности [1, 2]. Активация РААС ведет к развитию вазоконстрикции, повышению общего периферического сопротивления сосудов, а следовательно, к развитию гипоперфузии органов и тканей, в т.ч. к уменьшению скорости почечного кровотока и падению почечной фильтрации, что в свою очередь сопровождается задержкой жидкости и увеличением объема циркулирующей крови. Также повышается чувствительность миокардиоцитов к воздействию катехоламинов, происходит ремоделирование миокарда и кровеносных сосудов, развитие миокардиального и периваскулярного фиброза [3].

Классическая схема функционирования РААС была описана еще в середине ХХ в. (рис. 1). Ренин, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек, активирует образование из ангиотензиногена (пептида, вырабатывающегося в печени) неактивного ангиотензина 1 (АТ Ι), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (киназы ΙΙ) переходит в активный ангиотензин ΙΙ (АТ ΙΙ). АТ ΙΙ связывается с двумя подтипами рецепторов: преимущественно с АТ1 и в значительно меньшей степени с АТ2. Активация рецепторов АТ1 приводит к вазоконстрикции, пролиферации, активации провоспалительной системы, нарушению функции эндотелия, повышению секреции альдостерона. Активация рецепторов АТ2 вызывает противоположные эффекты, но у взрослых их экспрессия значительно меньше, чем экспрессия АТ1 [4].
Позднее, в конце ХХ в., открыли, что все компоненты РААС автономно синтезируются в органах и тканях организма человека (миокард, эндотелий, гладко-мышечные клетки сосудов, почки). Именно активация тканевых РААС играет главную роль в развитии органных поражений при АГ, сахарном диабете (СД). Было сформулировано положение о двухкомпонентной РААС с выделением циркулирующего и локального звеньев, имеющих определенные функциональные различия. Циркулирующее звено РААС обеспечивает кратковременное воздействие на органы-мишени, а повышение активности тканевого звена имеет устойчивый характер и приводит к формированию не только функциональных, но и структурных изменений в органах и тканях. Его активность в тканях остается высокой, даже если концентрация ренина в плазме крови нормализуется (рис. 2). При этом тканевой AТ II стимулирует рост фибробластов, способствует развитию гипертрофии и гиперплазии миокарда, ремоделированию сердца и сосудов, участвует в реакциях клеточного апоптоза.
Таким образом, повышение активности РААС, как циркулирующей в крови, так и тканевой, является одним из важнейших патогенетических механизмов формирования АГ, поражения органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях и СД, развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Ингибиторы АПФ (иАПФ) – это группа лекарственных препаратов, снижающих активность РААС. Первый иАПФ – тепротид был получен в 1971 г. из яда бразильской змеи Jararaca (рис. 3). Но вследствие его токсичности в клинической практике этот препарат почти не применялся. В 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti (рис. 4) синтезировали первый пероральный иАПФ – каптоприл, который стал широко использоваться в клинической практике. Началась эра иАПФ.
В настоящее время существует более 10 препаратов группы иАПФ, отличающихся друг от друга химической структурой, фармакокинетическими параметрами. Согласно классификации, предложенной в 1994 г. L. Opie [5], все иАПФ разделяются на 3 класса и подгруппы (табл. 1).
Липофильные (способные растворяться в жирах) иАПФ (I класс) обычно связываются с белками, обладают фармакологической активностью, метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов, которые выводятся почками и проникают через гематоэнцефалический барьер. II класс – это пролекарства, которые после гидролиза в печени переходят в активную форму. Препараты III класса не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде. Гидрофильные иАПФ мало связываются с белками, что снижает их биодоступность.
Кроме того, иАПФ делятся по продолжительности действия на:
– иАПФ короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 р./сут (например, каптоприл);
– иАПФ со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 р./сут (зофеноприл и эналаприл);
– иАПФ длительного действия, их принимают 1 р./сут (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл).
В зависимости от химической структуры выделяют иАПФ, содержащие:
– сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.);
– карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл и др.);
– фосфинильную группу (фозиноприл).
При этом наличие SH-группы ассоциируется с развитием таких нежелательных эффектов, как гематотоксичность, нарушение вкуса, головная боль.
В конце ХХ в. группой исследователей под руководством D. Cushman был синтезирован фозиноприл, отличающийся по своей химической структуре от других иАПФ. Фозиноприл и его активный метаболит фозиноприлат являются пролиновыми производными фосфинильной кислоты. Фосфинильная группа связывается с ионом цинка в активном центре АПФ, ингибируя его активность. Фозиноприл является пролекарством и только после всасывания в тонком кишечнике и гидролиза в печени переходит в активный метаболит – фозиноприлат. Особенностью фозиноприла является то, что его метаболизм осуществляется не только в печени, но и в других органах (слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, почках, сосудах). Период полувыведения препарата составляет от 12 до 15 ч, что позволяет назначать его 1 р./сут. При умеренном нарушении функции почек период полувыведения увеличивается до 14–32 ч, но значимой кумуляции фозиноприла не отмечается. Высокая липофильность фозиноприла обусловливает его широкое распределение в организме, а значит, и его способность ингибировать активность не только циркулирующего в крови АПФ, но и тканевого звена РААС (в сердце, легких, почках, головном мозге).
В эксперименте показано, что фозиноприл подавляет активность АПФ в миокарде в большей степени, чем эналаприл, лизиноприл и рамиприл.
Основные фармакокинетические параметры фозиноприла существенно не различаются у пациентов молодого и пожилого возраста. Так как препарат имеет 2 основных пути выведения (через почки и с желчью), то при умеренном нарушении функции почек/печени коррекции дозы не требуется [6–8]. Стартовая доза фозиноприла – 10 мг/сут, в т.ч. у пациентов пожилого возраста и при нетяжелом нарушении функции почек и печени. При недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до 20–40 мг/сут под контролем АД [9].
Благодаря своим уникальным фармакодинамическим и фармакокинетическим параметрам фозиноприл широко используется при лечении больных с АГ и ХСН, в т.ч. с постинфарктным кардиосклерозом, СД и диастолической дисфункцией миокарда.
Результаты контролируемых клинических исследований показали, что фозиноприл в дозе 10–40 мг/сут снижает АД в среднем на 14–29/7–18 мм рт. ст. По данным контролируемых исследований, монотерапия фозиноприлом эффективна у большей части больных с нетяжелой АГ (от 50 до 92%) независимо от расы, пола и при изолированной систолической АГ у пожилых [11]. При однократном приеме фозиноприл эффективно снижает АД в течение суток, в т.ч. и в ранние утренние часы [12].
Нежелательные явления при приеме фозиноприла встречаются редко и, по данным контролируемых клинических исследований, сопоставимы с таковыми в группе плацебо. При приеме фозиноприла не развивается «гипотония первой дозы», что делает его препаратом выбора при лечении больных с ХСН, получающих диуретики. Препарат существенно не влияет на уровень альдостерона, а следовательно, на фоне его приема реже возникает гиперкалиемия. Кашель при приеме фозиноприла встречается значительно реже, чем при лечении другими иАПФ (рис. 5) [10]. Прием фозиноприла, как и всех иАПФ, противопоказан беременным, при наличии стеноза обеих почечных артерий и реакций гиперчувствительности.
Применение фозиноприла у больных АГ достоверно снижает частоту развития сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин по сравнению с амлодипином (рис. 6).
На фоне длительного (в течение 12 нед.) приема фозиноприла наблюдалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка (рис. 7). При сравнении с каптоприлом и лизиноприлом фозиноприл значительно в большей степени ингибирует миокардиальный АПФ, что ведет к более выраженному улучшению как систолической, так и диастолической функций левого желудочка, увеличению ударного и систолического объемов, максимальной скорости изгнания. На фоне терапии фозиноприлом при стабилизации АД на целевом уровне не только не отмечено снижения почечного кровотока и почечной фильтрации – напротив, при длительном его применении эти показатели возрастают. При этом наблюдается снижение уровня протеинурии. Важно, что эти благоприятные изменения наблюдаются и при лечении особенно прогностически неблагоприятной категории пациентов – при сочетании АГ с СД. Фозиноприл, как и другие иАПФ, не оказывает негативного влияния на показатели уровня глюкозы в крови [13, 14]. Есть данные о снижении под влиянием фозиноприла экспрессии Toll-рецепторов у больных АГ с нарушением функции почек. Это может свидетельствовать о противовоспалительном действии препарата, что сопровождается уменьшением эндотелиальной дисфункции и дополнительным нефропротективным действием [15].
Комбинация фозиноприла с антагонистами кальция (амлодипином), диуретиками (гидрохлоротиазидом, индапамидом) потенцирует гипотензивный эффект и хорошо переносится при длительной терапии [16, 17].
У больных с ХСН на фоне терапии фозиноприлом наблюдаются положительная клиническая динамика, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшается потребность в стационарном лечении, улучшаются показатели сократительной функции миокарда. Отмечено снижение смертности больных. При этом эффективность лечения фозиноприлом выше, чем другими иАПФ, в частности эналаприлом (рис. 8).
Применение фозиноприла ведет к снижению давления в легочной артерии. Так, в исследовании C. Martiniuc, A. Braniste, T. Braniste (2012) на фоне 2-месячного приема препарата наблюдалось снижение среднего и систолического давления в легочной артерии [19].
Таким образом, иАПФ длительного действия фозиноприл вследствие особенности химической структуры способен ингибировать как циркулирующую, так и тканевую РААС. Фозиноприл не только эффективно снижает АД, но и обладает клинически значимым органопротективным действием, что делает его препаратом выбора при лечении пациентов с АГ и СД. Фозиноприл улучшает клиническое течение ХСН и повышает выживаемость этих пациентов. Терапия фозиноприлом хорошо переносится. Препарат можно использовать у пациентов старших возрастных групп, при нетяжелом нарушении функции почек и печени.

Рис. 1. Роль РААС в патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (САС – симпатоадреналовая система) [по Г.В. Дзяк, Л.И. Васильева, А.А. Ханюков]
Рис. 2. Роль циркулирующей и тканевой РААС
Рис. 3. Змея Jararaca
Рис. 5. Главные причины отмены иАПФ у больных хронической сердечной недостаточностью (SPICE Registry) [Bart B.A. et al. Eur Heart J. 1999. Vol. 20. Р. 1182–1190]
Рис. 6. Сравнение влияния фозиноприла и амлодипина на смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений (на 100 больных в год) [13]

Литература
1. Мареев В.Ю. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на разных уровнях // Практикующий врач. 2000. № 18. С. 23–24.
2. Schrier R.W., Abraham W.T. Mechanisms of disease: Hormones and hemodynamics in heart failure // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. № 8. P. 577–585.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Ч. 3. Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. М.: Персид, 2001. 164 с.
4. Dihn D.T., Frauman A.G., Jonston C.I., Fabiani C.I. Angiotensin receptors: distribution, signaling and function // Clinical Sci. 2001. Vol. 100. P. 481–492.
5. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. N.Y.: Wiley-Liss, 1999.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-ангиотензиновые блокаторы в клинической практике превращающего фермента. Ч. 3. М.: ЗАО «Пресид-Альянс», 2004.
7. Guthrie R. Fosinopril: an overview // Am J Cardiol. 1993. Vol. 72. Р. 22–24.
8. Grover G.J., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al. Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection // J Pharmacol Exp Ther. 1991. Vol. 257. Р. 919–929.
9. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М., 2013.
10. Martin L.C., Velasco-Cornejro I.F., Franco R.J. Treatment of mild and moderate hypertension with fosinopril. Comparison of adverse effects with other antihypertensive agents // Arq Bras Cardiol. 1994. Vol. 62 (5). Р. 369–374.
11. Pool J.L. Antihypertensive effect of fosinopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor: Findings on the Fosinopril Study Group II // Clin Ther. 1990. Vol. 12. Р. 520–527.
12. Anderson R.J., Duchin K.L., Gore R.D. et al. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension // Hypertension. 1991. Vol. 17. Р. 636–642.
13. Tatti P., Guarisco R. Pahor M. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21 (4). Р. 597–603.
14. Cheung B.M., Lau C.P. Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial // Br J Clin Pharmacol. 1999 Feb. Vol. 47 (2). Р. 179–187.
15. Tang T.F., Zhou Q.L., Zhu L.L., Tang R., Ao X. Effects of fosinopril and losartan on the expression of Toll-like receptor 4 in renal tubular epithelia cells // Zhong Nan Da, Xue Xue Bao, Yi Xue Ban. 2008 Oct. Vol. 33 (10). Р. 958–965.
16. Meng Y., Zhang Z., Liang X., Wu C., Qi G. Effects of combination therapy with amlodipine and fosinopril administered at different times on blood pressure and circadian blood pressure pattern in patients with essential hypertension // Acta Cardiol. 2010 Jun. Vol. 65 (3). Р. 309–314.
17. Zhang J.L., Qin Y.W., Zheng X., Qiu J.L., Zhao X.X., Zou D.J. Combination therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and indapamide impairs glucose tolerance in Chinese hypertensive patients // Blood Press. 2010 Apr. Vol. 19 (2).110-8.
18. Blumenthal M. Treatment of congestive heart failure: experience with fosinopril // Am J Hypertens. 1997 Oct. Vol. 10 (10 Pt 2). Р. 289–298.
19. Martiniuc C., Braniste A., Braniste T. Angiotensin converting enzyme inhibitors and pulmonary hypertension // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012 Oct-Dec.Vol. 116 (4). Р. 1016–1020.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak