Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 16.05.2001 стр. 406
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. №10. С. 406

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва



Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза. Кроме того, вследствие присущих этому заболеванию органных поражений, особенно головного мозга и сердца, у больных с АГ выше вероятность возникновения сердечно–сосудистых осложнений и, соответственно, ниже продолжительность жизни. Эти обстоятельства в сочетании с большой распространенностью АГ придают этой проблеме не только огромное медицинское, но и социальное значение.

Одним из основных инструментов в достижении цели лечения больного АГ – максимальное снижение общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, является снижение повышенного артериального давления (АД). Однако, в последние годы стало ясно, что при лечении больного с АГ необходимо стремиться к достижению целевого уровня АД, т.е. снижению давления до 140/90 мм рт. ст., если ориентироваться на популяцию больных в целом. Тактика достижения целевых значений АД особенно важна для России ввиду высокой сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности и крайне низких показателей эффективного контроля при лечении АГ, которые составляют лишь от 4 до 7% у мужчин и от 1,5 до 17,5% у женщин в зависимости от возраста.

В этой связи Научным обществом по изучению артериальной гипертонии была иницированна программа оценки практической достижимости целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) повышения АД в амбулаторных условиях с помощью фозиноприла – современного антигипертензивного препарата из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Материал и методы

В исследование включались больные АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ). Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140–179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90–109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2–х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, требующая назначения b–блокаторов или антагонистов кальция; наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия; гиперкалиемия, состояние после пересадки почки; первичный гиперальдостеронизм; стеноз устья аорты; наследственный отек Квинке; беременность; лактация; детский возраст; гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ.

Исследование было проспективное, не сравнительное, открытое. Работа проходила в 16 регионах Росси, набор и наблюдение за больными осуществляли 376 врачей (список регионов, количество участвующих исследователей и включенных больных смотри приложение).

 

Приложение 1.

Артериальное давление по методу Короткова измеряли в положении больного сидя, после 5 мин. отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы через 24 часа после приема лекарственных препаратов. Во время каждого визита оценивалась переносимость лечения, собиралась информация о появлении новых симптомов со времени последнего визита; выдавались препараты. Лабораторные анализы и ЭКГ проводились при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Основные сведения заносились в специально разработанную максимально простую карту больного, которые после завершения работы собирались и анализировались фирмой InnoPharm (г. Смоленск).

План программы ФЛАГ представлен на рисунке 1. Основные этапы исследования следующие: скрининг для подтверждения диагноза эссенциальной гипертонии; соответствие критериям включения и исключения; начало лечения фозиноприлом в дозе 10 мг/сут. (1 таб. утром); клиническое обследование (АД, ЧСС) через 2 недели; увеличение дозы до 20 мг/сут. (2 таб. утром и вечером), если САД не ниже 140 мм рт.ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование через 2 недели; добавление гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/сут. (0,5–1 таб. утром), если САД не ниже 140 мм рт. ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование не реже 1 раза в месяц; отмена препарата при непереносимости в любой момент; общая продолжительность лечения и наблюдения 3 месяца; сроки включения сентябрь – декабрь 1999 года.

 

В исследовании оценивались следующие показатели: процент больных, достигших нормализации АД по классификации ВОЗ/МОАГ; процент больных достигших нормализации и процент снижения АД на каждом из трех терапевтических режимов; процент больных с положительным эффектом (нормализация АД или снижения АД на 10 мм рт. ст. и более); процент снижения АД в зависимости от исходной степени АГ; процент больных, отметивших побочные эффекты и процент отмены лечения из–за побочных реакций и неэффективности; суточная динамика АД до и во время лечения в подгруппе больных с проведенным мониторированием АД.

Результаты

Всего было собрано 3166 карт. В настоящем сообщении представлены результаты 2703 обработанных карт. Из–за побочных реакций и неэффективности лечения было исключено 5,2%. Таким образом, анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет), младше 60 лет (включительно) – 1874 больных (73,3%) и старше 60 лет – 683 больных (26,7%). Женщины включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет).

Больные включались в 17 центрах (более детально см. приложение) пяти регионов: Москва и Санкт–Петербург – 1358 больных (53,1%); Северный – 357 больных (14,0%); Волжский – 360 (14,1%); Уральский – 281 (11,0%); Сибирский и Дальний Восток – 201 (17,9%).

 

Приложение 1.

У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного – 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных – изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Несмотря на то, что больные с III степенью повышения АД (ДАД свыше 110 мм рт.ст.) не должны были включаться, при анализе данных эта группа составила 266 (10%) больных, решено было не исключать этих больных.

Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных принимавших 10 мг фозиноприла (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). Они встречались несколько чаще при использовании комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 – 25 мг – фозиноприл 10 мг (11,6%) и фозиноприл 20 мг (9,4%). Из–за побочных реакций и неэффективности лечения препарат был отменен у 5,2% больных.

Частота отмены лечения не зависела от возраста больных (5,0% у лиц младше 60 лет и 5,5% – старше 60 лет), так же как и развитие побочных реакций (8,0% и 9,4% соответственно).

К моменту завершения исследования 1111 больных (43,4%) продолжили прием фозиноприла в начальной дозе 10 мг. Эту же дозу фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 – 25 мг получали 521 больной или 20,4%. Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг/сутки у 197 больных (7,7%), а еще у 728 больных (28,5%) потребовалось присоединение к ней диуретика. Распределение больных на различных терапевтических режимах представлено в таблице 1.

 

Видно, что исходный уровень АД как систолического, так и диастолического был выше в группах больных, которым потребовалось увеличение дозы фозиноприла и/или присоединение диуретика. Так, из 472 больных с 1 степенью повышения АД на монотерапии 10 мг фозиноприла оставались в конце исследования 323 больных или 68,4%. В тоже время, у 211 больных (79,3%) из 266 с 3 ст. повышения АД (тяжелая форма АГ) потребовалось титрование дозы или комбинация с диуретиком.

На фоне лечения фозиноприлом в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД (рис. 2 и 3). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт. ст. (на 28,7 мм рт ст или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт. ст. (на 16,2 мм рт ст или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт. ст. или на 4%), в тоже время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт. ст.)

 

В конце исследования нормализация АД (ДАД менее 90 мм рт. ст. и САД менее 140 мм рт. ст.) была отмечена у 62,1% больных, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10% от исходного) у 88,8% больных.

Обсуждение

Особенностью программы ФЛАГ, самого крупного многоцентрового исследования в России по вопросам лечения АГ, является широкое участие врачей амбулаторной практики в самых различных регионах страны. Ведение больных в соответствии с разработанным протоколом позволило получить важную информацию об эффективности лечения АГ в условиях максимально приближенных к реальной клинической практике. Единственным систематическим нарушением критериев включения и исключения больных стало включение большой группы больных с 3 ст. повышения АД (диастолическое АД > 110 мм рт ст), которое было выявлено только во время обработки карт. На совещании главных исследователей было принято решение о проведении анализа результатов лечения и в этой группе больных.

Выбор ингибитора АПФ фозиноприла в качестве основного препарата в исследовании ФЛАГ был связан с несколькими обстоятельствами. В последние годы ингибиторы АПФ все более часто используются в клинической практике, являясь обязательным условием правильного лечения больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Недавно представленные результаты мета анализа показали, что ингибиторы АПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени как диуретики и b–блокаторы уменьшают сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ингибиторов АПФ – хорошая переносимость, органопротективные свойства (уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) и антиатеросклеротические эффекты.

Новым представителем последней (3–й) генерации ингибиторов АПФ является фозиноприл. Особенностью препарата является наличие в химической формуле фосфинильной кислоты. К преимуществам фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно–кишечный тракт, поэтому при почечной или печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы. Фозиноприлат активный метаболит препарата, обладает высокой липофильностью, что способствует высокой тканевой активности и влиянию на тканевые ренин–ангиотензиновые системы. И, наконец, при применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов, в частности кашля.

Комбинация ингибитора АПФ и диуретика в значительной степени усиливает гипотензивный ответ, поэтому такое сочетание рекомендуется и часто применяется в клинической практике. При недостаточном снижении АД у больных в исследовании ФЛАГ, к фозиноприлу 10 – 20 мг присоединялся тиазидовый диуретик гидрохлортиазид в дозе 12,5 – 25 мг (по усмотрению лечащего врача).

В качестве положительного эффекта лечения считали либо нормализацию АД (снижение диастолического АД до 90 мм рт ст и менее и систолического АД до140 мм рт ст и менее), либо снижение исходного уровня АД на 10 мм рт ст и более. В исследовании ФЛАГ целевое снижение АД на фоне монотерапии фозиноприлом или в комбинации с диуретиком было достигнуто у 62,1% больных, а положительный эффект был получен у 88,8% больных. Эти данные свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности фозиноприла, так как у 78% включенных в исследование больных была 2 и 3 ст. повышения АД (умеренная и тяжелая формы АГ).

Систолическое АД снизилось на 28,6 мм рт ст или на 17,4% (с 162,8 до 134,2 мм рт. ст.), а диастолическое – на 16,2% (с 98,7 до 82,5 мм рт. ст.). Таким образом, примененная схема антигипертензивного лечения в исследовании ФЛАГ сопровождалась снижением средних показателей АД до уровня близкого к целевому в соответствии с международными (ВОЗ/МОАГ) и национальными (ДАГ–1) рекомендациями и идентична оптимальному АД по данным исследования НОТ.

Сравнение этих данных с результатами других крупных исследований по лечению больных с АГ затруднено, так как использовались разные критерии включения, был разный исходный уровень АД, возрастной и половой состав. Однако, принципиально важно, что в исследовании ФЛАГ в ходе 3–х месячного лечения с помощью фозиноприла 10 – 20 мг у 51,1% больных удалось либо нормализировать АД, либо снизить диастолическое АД более чем на 10 мм рт ст. Присоединение диуретика в остальных случаях позволило контролировать АД еще у 37,7% больных.

Анализ показал, что монотерапия фозиноприлом или его комбинация с диуретиком была одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых больных (старше 60 лет). Этот результат представляется важным, поскольку нередко высказывается мнение о меньшей гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у лиц пожилого возраста.

Следует особенно отметить хорошую переносимость лечения. Об этом свидетельствует низкая частота побочных реакций – всего у 8,3%. Больные в одинаковой степени хорошо переносили как 10 мг, так и 20 мг фозиноприла. Отмена лечения из–за побочных явлений или из–за неэффективности составила только 5,2%. Вновь необходимо отметить хорошую переносимость фозиноприла больными пожилого возраста, у которых процент отмены лечения и нежелательных явлений не отличался от зафиксированных у лиц моложе 60 лет. К сожалению, по условиям исследования не проводился конкретный анализ нежелательных явлений, в частности, такого характерного для ингибиторов АПФ как сухой кашель, так же как не оценивались повторно лабораторные показатели, что могло привести к некоторому увеличению частоты отрицательных результатов. Исследование ФЛАГ еще раз подтвердило хорошую переносимость и безопасность фозиноприла, отмеченную в других исследованиях.

В последние годы были получены четкие доказательства благоприятного влияния ингибиторов АПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного недавно крупнейшего мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных в основном с ИБС) свидетельствуют, что ингибиторы АПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно–сосудистых осложнений на 21%. Сравнение ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) с другими классами антигипертензивных средств показало, что ингибиторы ренин–ангиотензивной системы в такой же степени как диуретики и бета–блокаторы (для них доказательства эффективности были получены ранее) уменьшают риск развития сердечно сосудистых и цереброваскулярных осложнений при лечении больных с АГ, однако лучше переносятся и особенно показаны при сочетании АГ с сахарным диабетом. В крупномасштабном исследовании STOP–2 (сравнение «старых» и «новых» антигипертензивных средств у пожилых больных) при назначении ингибиторов АПФ (эналаприл, лизиноприл) были получены близкие результаты, за исключением большей частоты развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения в группе получавших антагонисты кальция. Эти данные указывают на то, что ингибиторы АПФ будут играть все большую роль в лечении больных АГ.

Заключение

При адекватном наблюдении и лечении в амбулаторных условиях у большинства (62,1%) больных АГ с 1–3 ст. повышения АД (мягкая, умеренная и тяжелая форма АГ) может быть достигнута нормализация АД в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ, 1999 г. Фозиноприл в виде монотерапии, а также в сочетании с гидрохлортиазидом позволяет эффективно контролировать АД у 88,8% таких больных (в среднем АД снизилось с 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт ст). Данный режим терапии отличался хорошей переносимостью и высокой безопасностью (побочные явления у 8,3% больных с отменой препаратов в 5,2% случаев). Результаты исследования ФЛАГ позволяют рекомендовать данную схему лечения многим больным с АГ.

 

 

Фозиноприл –

Моноприл (торговое название)

(Bristol–Myers Squibb)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak