Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза. Кроме того, вследствие присущих этому заболеванию органных поражений, особенно головного мозга и сердца, у больных с АГ выше вероятность возникновения сердечно–сосудистых осложнений и, соответственно, ниже продолжительность жизни. Эти обстоятельства в сочетании с большой распространенностью АГ придают этой проблеме не только огромное медицинское, но и социальное значение.
Одним из основных инструментов в достижении цели лечения больного АГ – максимальное снижение общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, является снижение повышенного артериального давления (АД). Однако, в последние годы стало ясно, что при лечении больного с АГ необходимо стремиться к достижению целевого уровня АД, т.е. снижению давления до 140/90 мм рт. ст., если ориентироваться на популяцию больных в целом. Тактика достижения целевых значений АД особенно важна для России ввиду высокой сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности и крайне низких показателей эффективного контроля при лечении АГ, которые составляют лишь от 4 до 7% у мужчин и от 1,5 до 17,5% у женщин в зависимости от возраста.
В этой связи Научным обществом по изучению артериальной гипертонии была иницированна программа оценки практической достижимости целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) повышения АД в амбулаторных условиях с помощью фозиноприла – современного антигипертензивного препарата из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Материал и методы
В исследование включались больные АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ). Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140–179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90–109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2–х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, требующая назначения b–блокаторов или антагонистов кальция; наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия; гиперкалиемия, состояние после пересадки почки; первичный гиперальдостеронизм; стеноз устья аорты; наследственный отек Квинке; беременность; лактация; детский возраст; гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ.
Исследование было проспективное, не сравнительное, открытое. Работа проходила в 16 регионах Росси, набор и наблюдение за больными осуществляли 376 врачей (список регионов, количество участвующих исследователей и включенных больных смотри приложение).
Приложение 1.
Артериальное давление по методу Короткова измеряли в положении больного сидя, после 5 мин. отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы через 24 часа после приема лекарственных препаратов. Во время каждого визита оценивалась переносимость лечения, собиралась информация о появлении новых симптомов со времени последнего визита; выдавались препараты. Лабораторные анализы и ЭКГ проводились при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Основные сведения заносились в специально разработанную максимально простую карту больного, которые после завершения работы собирались и анализировались фирмой InnoPharm (г. Смоленск).План программы ФЛАГ представлен на рисунке 1. Основные этапы исследования следующие: скрининг для подтверждения диагноза эссенциальной гипертонии; соответствие критериям включения и исключения; начало лечения фозиноприлом в дозе 10 мг/сут. (1 таб. утром); клиническое обследование (АД, ЧСС) через 2 недели; увеличение дозы до 20 мг/сут. (2 таб. утром и вечером), если САД не ниже 140 мм рт.ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование через 2 недели; добавление гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/сут. (0,5–1 таб. утром), если САД не ниже 140 мм рт. ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование не реже 1 раза в месяц; отмена препарата при непереносимости в любой момент; общая продолжительность лечения и наблюдения 3 месяца; сроки включения сентябрь – декабрь 1999 года.
Результаты
Всего было собрано 3166 карт. В настоящем сообщении представлены результаты 2703 обработанных карт. Из–за побочных реакций и неэффективности лечения было исключено 5,2%. Таким образом, анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет), младше 60 лет (включительно) – 1874 больных (73,3%) и старше 60 лет – 683 больных (26,7%). Женщины включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет).
Больные включались в 17 центрах (более детально см. приложение) пяти регионов: Москва и Санкт–Петербург – 1358 больных (53,1%); Северный – 357 больных (14,0%); Волжский – 360 (14,1%); Уральский – 281 (11,0%); Сибирский и Дальний Восток – 201 (17,9%).
Приложение 1.
У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного – 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных – изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Несмотря на то, что больные с III степенью повышения АД (ДАД свыше 110 мм рт.ст.) не должны были включаться, при анализе данных эта группа составила 266 (10%) больных, решено было не исключать этих больных.Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных принимавших 10 мг фозиноприла (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). Они встречались несколько чаще при использовании комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 – 25 мг – фозиноприл 10 мг (11,6%) и фозиноприл 20 мг (9,4%). Из–за побочных реакций и неэффективности лечения препарат был отменен у 5,2% больных.
Частота отмены лечения не зависела от возраста больных (5,0% у лиц младше 60 лет и 5,5% – старше 60 лет), так же как и развитие побочных реакций (8,0% и 9,4% соответственно).
К моменту завершения исследования 1111 больных (43,4%) продолжили прием фозиноприла в начальной дозе 10 мг. Эту же дозу фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 – 25 мг получали 521 больной или 20,4%. Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг/сутки у 197 больных (7,7%), а еще у 728 больных (28,5%) потребовалось присоединение к ней диуретика. Распределение больных на различных терапевтических режимах представлено в таблице 1.
На фоне лечения фозиноприлом в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД (рис. 2 и 3). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт. ст. (на 28,7 мм рт ст или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт. ст. (на 16,2 мм рт ст или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт. ст. или на 4%), в тоже время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт. ст.)
Обсуждение
Особенностью программы ФЛАГ, самого крупного многоцентрового исследования в России по вопросам лечения АГ, является широкое участие врачей амбулаторной практики в самых различных регионах страны. Ведение больных в соответствии с разработанным протоколом позволило получить важную информацию об эффективности лечения АГ в условиях максимально приближенных к реальной клинической практике. Единственным систематическим нарушением критериев включения и исключения больных стало включение большой группы больных с 3 ст. повышения АД (диастолическое АД > 110 мм рт ст), которое было выявлено только во время обработки карт. На совещании главных исследователей было принято решение о проведении анализа результатов лечения и в этой группе больных.
Выбор ингибитора АПФ фозиноприла в качестве основного препарата в исследовании ФЛАГ был связан с несколькими обстоятельствами. В последние годы ингибиторы АПФ все более часто используются в клинической практике, являясь обязательным условием правильного лечения больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Недавно представленные результаты мета анализа показали, что ингибиторы АПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени как диуретики и b–блокаторы уменьшают сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ингибиторов АПФ – хорошая переносимость, органопротективные свойства (уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) и антиатеросклеротические эффекты.
Новым представителем последней (3–й) генерации ингибиторов АПФ является фозиноприл. Особенностью препарата является наличие в химической формуле фосфинильной кислоты. К преимуществам фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно–кишечный тракт, поэтому при почечной или печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы. Фозиноприлат активный метаболит препарата, обладает высокой липофильностью, что способствует высокой тканевой активности и влиянию на тканевые ренин–ангиотензиновые системы. И, наконец, при применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов, в частности кашля.
Комбинация ингибитора АПФ и диуретика в значительной степени усиливает гипотензивный ответ, поэтому такое сочетание рекомендуется и часто применяется в клинической практике. При недостаточном снижении АД у больных в исследовании ФЛАГ, к фозиноприлу 10 – 20 мг присоединялся тиазидовый диуретик гидрохлортиазид в дозе 12,5 – 25 мг (по усмотрению лечащего врача).
В качестве положительного эффекта лечения считали либо нормализацию АД (снижение диастолического АД до 90 мм рт ст и менее и систолического АД до140 мм рт ст и менее), либо снижение исходного уровня АД на 10 мм рт ст и более. В исследовании ФЛАГ целевое снижение АД на фоне монотерапии фозиноприлом или в комбинации с диуретиком было достигнуто у 62,1% больных, а положительный эффект был получен у 88,8% больных. Эти данные свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности фозиноприла, так как у 78% включенных в исследование больных была 2 и 3 ст. повышения АД (умеренная и тяжелая формы АГ).
Систолическое АД снизилось на 28,6 мм рт ст или на 17,4% (с 162,8 до 134,2 мм рт. ст.), а диастолическое – на 16,2% (с 98,7 до 82,5 мм рт. ст.). Таким образом, примененная схема антигипертензивного лечения в исследовании ФЛАГ сопровождалась снижением средних показателей АД до уровня близкого к целевому в соответствии с международными (ВОЗ/МОАГ) и национальными (ДАГ–1) рекомендациями и идентична оптимальному АД по данным исследования НОТ.
Сравнение этих данных с результатами других крупных исследований по лечению больных с АГ затруднено, так как использовались разные критерии включения, был разный исходный уровень АД, возрастной и половой состав. Однако, принципиально важно, что в исследовании ФЛАГ в ходе 3–х месячного лечения с помощью фозиноприла 10 – 20 мг у 51,1% больных удалось либо нормализировать АД, либо снизить диастолическое АД более чем на 10 мм рт ст. Присоединение диуретика в остальных случаях позволило контролировать АД еще у 37,7% больных.
Анализ показал, что монотерапия фозиноприлом или его комбинация с диуретиком была одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых больных (старше 60 лет). Этот результат представляется важным, поскольку нередко высказывается мнение о меньшей гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у лиц пожилого возраста.
Следует особенно отметить хорошую переносимость лечения. Об этом свидетельствует низкая частота побочных реакций – всего у 8,3%. Больные в одинаковой степени хорошо переносили как 10 мг, так и 20 мг фозиноприла. Отмена лечения из–за побочных явлений или из–за неэффективности составила только 5,2%. Вновь необходимо отметить хорошую переносимость фозиноприла больными пожилого возраста, у которых процент отмены лечения и нежелательных явлений не отличался от зафиксированных у лиц моложе 60 лет. К сожалению, по условиям исследования не проводился конкретный анализ нежелательных явлений, в частности, такого характерного для ингибиторов АПФ как сухой кашель, так же как не оценивались повторно лабораторные показатели, что могло привести к некоторому увеличению частоты отрицательных результатов. Исследование ФЛАГ еще раз подтвердило хорошую переносимость и безопасность фозиноприла, отмеченную в других исследованиях.
В последние годы были получены четкие доказательства благоприятного влияния ингибиторов АПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного недавно крупнейшего мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных в основном с ИБС) свидетельствуют, что ингибиторы АПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно–сосудистых осложнений на 21%. Сравнение ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) с другими классами антигипертензивных средств показало, что ингибиторы ренин–ангиотензивной системы в такой же степени как диуретики и бета–блокаторы (для них доказательства эффективности были получены ранее) уменьшают риск развития сердечно сосудистых и цереброваскулярных осложнений при лечении больных с АГ, однако лучше переносятся и особенно показаны при сочетании АГ с сахарным диабетом. В крупномасштабном исследовании STOP–2 (сравнение «старых» и «новых» антигипертензивных средств у пожилых больных) при назначении ингибиторов АПФ (эналаприл, лизиноприл) были получены близкие результаты, за исключением большей частоты развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения в группе получавших антагонисты кальция. Эти данные указывают на то, что ингибиторы АПФ будут играть все большую роль в лечении больных АГ.
Заключение
При адекватном наблюдении и лечении в амбулаторных условиях у большинства (62,1%) больных АГ с 1–3 ст. повышения АД (мягкая, умеренная и тяжелая форма АГ) может быть достигнута нормализация АД в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ, 1999 г. Фозиноприл в виде монотерапии, а также в сочетании с гидрохлортиазидом позволяет эффективно контролировать АД у 88,8% таких больных (в среднем АД снизилось с 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт ст). Данный режим терапии отличался хорошей переносимостью и высокой безопасностью (побочные явления у 8,3% больных с отменой препаратов в 5,2% случаев). Результаты исследования ФЛАГ позволяют рекомендовать данную схему лечения многим больным с АГ.
Фозиноприл –
Моноприл (торговое название)
(Bristol–Myers Squibb)
