Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 15.01.2000 стр. 94
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2000. №2. С. 94

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва




Хорошо известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в настоящее время являются “золотым стандартом” терапии больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Кроме того, за 25 лет (со времени синтеза в 1975 г. первого препарата этого класса – каптоприла) иАПФ стали одним из основных средств лечения и профилактики артериальной гипертонии, инфаркта миокарда и диабетической нефропатии – самых распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. И этот перечень областей применения иАПФ почти ежегодно дополняется новыми перспективными направлениями.

Главное качество, которое делает иАПФ “уникальными” препаратами, – это способность снижать смертность и продлевать жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наиболее отчетливо это их свойство прослеживается при сердечной недостаточности. При этом важно отметить, что уровень смертности больных ХСН находится в прямой зависимости от частоты применения у них иАПФ (табл. 1).

Эти данные служат основанием для вывода, что наибольший успех в снижении смертности этих больных (с 30–40 до 16 %, по данным Harvard Medical School, Boston) возможен при максимально широком использования иАПФ [1,2]. Причем известно, что иАПФ эффективны не менее, чем у 85 % больных с этой патологией [3].

Однако, несмотря на эти данные, которые подтверждены результатами огромного числа исследований и активно популяризируются в многочисленных публикациях, лекциях и докладах, частота назначения иАПФ, особенно у больных ХСН, остается крайне низкой. Так, по заключению Philbin и соавт. [4, 5], в середине 90-х годов частота применения иАПФ среди всех кардиологических больных составляла всего 33–42%, а среди больных с ХСН не превышала 39–53%.

Таким образом, по самым скромным подсчетам, 35–40% больных только с сердечной недостаточностью не получают адекватного лечения иАПФ. Примерно аналогичная (если не худшая) ситуация имеет место и при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Каковы же основные причины того, что некоторые врачи (особенно терапевты широкого профиля) игнорируют иАПФ при выборе средств лечения кардиологических больных?

По мнению В.Ю. Мареева [6], во-первых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о возможностях эффективного применения этого класса препаратов (в том числе у больных с начальной и умеренной стадиями ХСН и при диастолической дисфункции левого желудочка – ЛЖ).

Во-вторых, с опасением побочных эффектов (в первую очередь, почечных и гиперкалиемии).

В-третьих, с мнением о плохой переносимости иАПФ (из-за гипотонии и кашля), на долю которых приходится до 91% всех случаев отмены уже назначенного препарата.

И в-четвертых, из-за относительно высокой цены препаратов [3].

Поиск более эффективных, безопасных и экономичных иАПФ привел к созданию фозиноприла – оригинального препарата, “визитной карточкой” которого является наличие в химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов этого класса и позволяющих отнести к 3-й (наиболее современной) генерации иАПФ [7].

Фармакокинетика

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, почках, кровяном русле) в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95–98%) состоянии с периодом Т1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Подверженность трансформации в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ делает фозиноприл более быстрым и “доступным к употреблению” препаратом, чем другие метаболизирующие иАПФ, например, из группы карбоксиалкилдипептидов (эналаприл, рамиприл и др.). Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей метаболической трансформации, фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы вне зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д.

Однако, самой важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением с желчью через ЖКТ. Важно то, что участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково и они взаимокомпенсируют друг друга: при снижении функции почек возрастает печеночная фракция выведения (рис. 1, а) и, наоборот, уменьшение печеночного клиренса компенсируется увеличением почечной (рис. 1, б) экскреции фозиноприлата [8, 9].

Благодаря такому механизму выведения фармакокинетика фозиноприла мало зависит от состояния печени и почек, исчезает риск кумуляции препарата, что составляет основу его безопасного применения у всех категорий больных, в том числе у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной и печеночной недостаточности. Это также позволяет использовать единую начальную дозу для всех пациентов, которая в большинстве случаев составляет 10 мг в сутки.

Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость.

По данным плацебо-контролируемых исследований [10], у больных с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась (табл. 2). Вообще следует отметить, что низкая частота сухого кашля является “фирменным знаком” фозиноприла. Более того, имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [11,12].

Таким образом, благодаря оригинальному строению и уникальным фармакокинетическим параметрам фозиноприл превосходит другие иАПФ по показателям переносимости и безопасности, в том числе у пожилых пациентов и больных с сопутствующими нарушениями функции почек и печени.

Другим существенным отличием фозиноприла является “рекордная” липофильность его активных метаболитов, в 20 раз превосходящая, например, липофильность эналаприлата [13]. Это свойство облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во все “заинтересованные” органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Этот эффект лежит в основе выраженного гипотензивного действия препарата, достоверно не уступающего по силе мочегонным [14], b-блокаторам [15], антагонистам Са2+ [17] и другим иАПФ [7]. Однако в отличие от “обычных” гипотензивных средств применение фозиноприла ассоциируется с лучшей переносимостью и меньшим числом клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в “группах риска” – у пожилых гипертоников [16] или больных сахарным диабетом [17].

Наиболее показательны в этом плане результаты исследования FACET, в котором сопоставлялась эффективность и безопасность фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [17]. За 3 года терапии при удовлетворительном и примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27%, соответственно p=0,027).

Применение при ХСН

Особо следует остановиться на применении фозиноприла при сердечной недостаточности. Как и другие препараты этого класса, фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК декомпенсации, но также существенно замедляет прогрессирование ХСН (рис. 2) [10]. Причем, терапия фозиноприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением цена–выгода, чем применение других иАПФ, в частности, эналаприла. Данные о сравнительной эффективности фозиноприла и эналаприла приведены в табл. 3.

Одним из факторов, обеспечивающих преимущество фозиноприла перед другими иАПФ у больных с ХСН, является уникальная способность снижать уровень эндотелина – вазоконстрикторного нейропептида, являющегося чувствительным предиктором неблагоприятного прогноза декомпенсированных больных [19].

Возможно, что этот механизм, наряду с известными “классическими” путями воздействия иАПФ (блокадой синтеза А-II, замедлением разрушения брадикинина) обеспечивает фозиноприлу высокую эффективность при применении у больных с острым инфарктом миокарда. Уже в первом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании такого рода (FAMIS) было показано, что раннее присоединение фозиноприла (менее 24 ч) к тромболитической терапии у больных с передним острым ИМ приводит к достоверному снижению частоты смертельных исходов и случаев развития тяжелой сердечной недостаточности (RR=36,2%; p<0,05) [20] (рис.3).

Таким образом, несмотря на относительно недавнее появление, фозиноприл уже зарекомендовал себя высокоэффективным препаратом для терапии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, наиболее точно и полно соответствующим современным требованиям врачей и больных.

Препарат удобен в применении (единая стартовая доза для всех составляет 10 мг 1 раз в день с возможным последующим увеличением до 40 мг), хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль за АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту в среднем составляет 64%). При сердечной недостаточности обычно используются несколько меньшие дозы – 10–20 мг в сутки, хотя титрование следует начинать с 5 мг во избежание гипотонии, особенно на фоне приема мочегонных. Наличие сопутствующей почечной недостаточности любой степени (!) не требует коррекции дозы фозиноприла.

Фармакоэкономика

И, наконец, несколько слов о фармакоэкономике иАПФ и фозиноприла. Этому вопросу в мире уделяется большое внимание, но он особенно важен для наших совсем небогатых сограждан, составляющих основной контингент пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В табл. 4 представлена сравнительная экономическая эффективность различных медицинских вмешательств, позволяющих улучшать качество жизни пациентов. Эти данные свидетельствуют, что иАПФ являются самым дешевым и доступным способом адекватного улучшения качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Анализ стоимости лечения больных сердечной недостаточностью подтверждает эту закономерность и для нашей страны. Так, по данным В.Ю. Мареева [6], применение эналаприла у больных с клинически выраженными стадиями ХСН в течение 1 года экономит до 1387 руб. на 1 пациента из-за сокращения затрат на вынужденную госпитализацию, связанную с декомпенсацией ХСН или другими причинами. Применение фозиноприла у этих больных еще более эффективно и может сэкономить до 1668 руб. в год [6].

Заключение

Следует отметить, что попытка “совершенствования” иАПФ послужила причиной создания новейшего класса нейрогуморальных модуляторов – селективных блокаторов рецепторов к А-II, наиболее известным из которых стал препарат лосартан. Однако прямое сравнение лосартана с “классическим” иАПФ – каптоприлом, проведенное в рамках исследования ELITE-2, показало, что иАПФ не только не уступают блокаторам рецепторов к А-II, но даже превосходят их по влиянию на общую и сердечно-сосудистую смертность. В комментариях к этим результатам Бертрам Питт, один из организаторов ELITE-2, сказал: “Поскольку мы (имеется ввиду лосартан. Прим. переводчика) не смогли их (т.е.– каптоприл) победить, иАПФ остаются “царем горы” при сердечной недостаточности”.

Даже краткое знакомство с фозиноприлом показывает, что именно этот иАПФ более других соответствует определению “царя горы”: высокоэффективный, безопасный, хорошо переносимый, удобный в применении и сравнительно недорогой препарат.

Возможно, что с широким внедрением именно фозиноприла в клиническую практику откроются новые перспективы для улучшения ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 


Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. Данные 20-летнего наблюдения. М. “Инсайт”, 1997; 80.

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. Данные 20-летнего наблюдения. М. “Инсайт”, 1997; 80.

2. Stevenson WG, Stewenson LW, Middlekauf HR. et al. Improving survival for patients with advanced heart failure: a study of 737 consecutive patients. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1417–23.

3. Kjekshus J, Swedberg K. Tolerability of enalapril in congestive heart failure.-Am J Cardiol 1988; 62: 67A–72A.

4. Philbin E., Rocco T. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic function. -Am Heart J 1997; 134: 188–95.

5. Philbin E. Factors determining angitensin-converting enzime inhibitor underutilization in heart failure in a community setting. - Clin Cardiol 1998; 21:103–8.

6. В.Ю.Мареев. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью . Consilium medicum 1999; 1 (3): 109–46.

7. Wagstaff AJ., Davis R., McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. Drugs 1996; 51(5): 777–91.

8. Hui KK. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function. Clin Pharmacol and Therap 1991; 49: 457–67.

9. Ford NF. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment. - J Clin Pharmacol 1995; Feb (35): 145–50.

10. Deedwania PC. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure. Heart Failure 1995; 11:3.

11. Sharif MN., Evans BL., Pylypchuk GB. Cough induced by quinapril with resolution after changing to fosinopril. Ann Pharmacother 1994; 28: 720–2.

12. David D., Jallad N., Germino FW. еt al. A comparison of the cough profile of fosinopril in hypertensive patients with a history of ACE inhibitor-associated cough. Am J Ther 1995; Oct (2): 806–3.

13. Б.А.Сидоренко, Д.В.Пре ображенский. В кн.: Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. М, ЗАО “Информатик”, 1999; 80.

14. Guthrie R., Plesher DM., Saini R. Efficacy and safety of fosinopril/hydrochlortiazine combinations on ambulatory blood pressure profiles in patients with mild-to-moderate hypertension [abstract]. Am J Hypertens 1994; 7 (pt2):39A.

15. Mancia G., Omboni S., IPSIS Group. Antihypertensive efficacy of amlodipine vs fosinopril as assessed by 48 hourambulatory blood pressure monitoring in isolated systolic hypertension [abstract 501]. In 7 European Meeting on Hypertension: 1995; 9–12 Jun. Milan, Italy; European Society of Hypertension, 1995; 115.

16. Levinson B., Graney WF., DeVault AR. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. [abstract 1029] Am J Hypertens 1989; May 2 (pt2): 8A.

17. Tatti P., Pahor M., Byington RP. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM.- Diabetes Care - 1998; 21: 597–603.

18. Blumenthal M. Am J Hypertension, 1997.

19. Galatius-Jensen S. et al. - Cardiovascular Research 1996; 32: 1148–54.

20. Borghi C. et al. Post acute myocardial infarction. The fosinopril in acute myocardial infarction study (FAMIS). - Am J Hypertens 1997;10: 247S–54S.

21. McMurray JV. From investigational evidence to daily practice : what are the issues? Clinician 1997; 15: 14–20.

 

Фозиноприл –

Моноприл (торговое название)

(Bristol-Myers Squibb)


Приложения к статье

Области применения иАПФ:

• артериальная гипертония;

• симптоматическая систолическая дисфункция;

• асимптоматическая систолическая дисфункция;

• инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз;

• ХСН у больных с сохраненной систолической функцией;*

• диабетическая и недиабетическая нефропатия;

• антиишемическое и антиатеросклеротическое средство;*

• антиаритмический эффект;*

• метаболический х-синдром (инсулинорезистентность);*

* Не имеют достаточного клинического опыта.




Применение фозиноприла ассоциируется с лучшей переносимостью и малым числом побочных эффектов





Фозиноприл является высокоэффективным

препаратом для лечения:

• артериальной гипертензии;

• сердечной недостаточности;

• острого инфаркта миокарда.





Рис. 1. Перераспределение выведения фозиноприлата в зависимости от выраженности почечной (а) или печеночной (б) недостаточности.



Рис. 2. Влияние терапии фозиноприлом на частоту клинических эпизодов, свидетельствующих о прогрессировании ХСН.



Рис. 3. Частота развития эпизодов (смерть + ХСН III-IV ФК) у больных с острым передним инфарктом миокарда, которым был выполнен тромболизис и назначена терапия фозиноприлом.



Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak