Гастроцитопротекция и антиагрегант «номер один»

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.08.2009 стр. 1127
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Полосьянц О.Б. Гастроцитопротекция и антиагрегант «номер один» // РМЖ. 2009. №18. С. 1127

Введение, немного истории


История человечества в основном – история идей.

Герберт Уэллс

Наверное, в фармакологии не существует более ин­тересного, значимого с практической и научно–экс­пе­ри­ментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота (АСК). Это подтверждает более чем столетнее ее использование для лечения множества различных патологических состояний.
История создания, изучения и применения АСК напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий. Первый опыт применения салицилатов относится еще ко временам Древнего мира. Источником их получения служила кора ивы белой, отвар которой использовался при жаре, головной и других болях, ревматизме, желтухе. Местно его применяли при бородавках, выпадении волос, перхоти, болях в суставах, а также закапывали в уши, промывали ими раны и т.д. Описание целительных свойств ивы есть в различных медицинских трактатах и в «Салернском кодексе здоровья» XIV в. [1].
В 1828 г. из ивовой коры был выделен гликозид, названный салицином (Anri Lerua, Johann Buchner). Какого–либо значимого применения в медицине салицин тогда не нашел, так как плохо растворяется в воде, имеет горький вкус и слабый терапевтический эффект. Позже, в 1838 г., итальянец Рафаэль Пириа получил при окислении салицина салициловую кислоту, которая, несмотря на то, что обладала более выраженным жаропонижающим и обезболивающим действием, не стала широко применяться из–за значительного повреждающего желудок действия. В 60–х гг. XIX в. был синтезирован салицилат натрия, также не имевший особого коммерческого успеха.
Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер. По официальной версии, в 1898 г. Феликс Хоффман впервые синтезировал АСК путем ацетилирования салициловой кислоты. Основным мотивом его работы якобы было то, что его отец страдал какой–то ревматической болезнью и не мог принимать салициловую кислоту из–за выраженного раздражающего эффекта и тошноты. В то же время, как свидетельствуют различные исследователи истории медицины, к созданию АСК было причастно довольно много людей, как ученых–исследователей, так и функционеров. Тем не менее 6 марта 1899 г. – день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием «аспирин», – стало днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться также и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по–настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 г. привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы «нестероидных противовоспалительных препаратов» (НПВП) [27].
В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговыми наименованиями, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратом из применяемых в настоящее время.

Прошлые поколения оставили нам
не столько готовые решения вопросов,
сколько самые вопросы.
Луций Анней Сенека

Со времени синтеза и начала эмпирического применения АСК и открытия механизма ее действия прошло почти 70 лет. За это время были созданы другие препараты группы НПВП, описаны их эффекты (противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий), образовавшие так называемую триаду.
Приоритет в открытии механизма действия АСК и других НПВП принадлежит сэру Джону Вейну. Он является автором фундаментальных исследований простациклина и тромбоксана, первым описал блокирующее действие АСК на синтез простагландинов [20,22].
Вейн начиная с конца 60–х годов XX века занимался экспериментальными исследованиями многих в настоящее время хорошо известных вазоактивных веществ, таких как простагландины, ангиотензин, гистамин, катехоламины, брадикинин. В 1971 г. он опубликовал работу, в которой писал, что АСК ингибирует фермент циклооксигеназу и предотвращает образование простагландинов и тромбоксана А2. Впоследствии он предположил, что, так как последний вызывает коагуляцию крови, можно использовать АСК для профилактики тромбообразования. Его совместные исследования с Сальвадором Монкадой легли в основу биохимии эйкозаноидов, позволили разработать циклооксигеназную концепцию действия НПВП [21,23].
В 1982 г. «за открытия, касающиеся простагландинов и сходных биологически активных веществ», Вейн разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Бергстремом и Самуэльсоном.
В настоящее время механизм действия НПВП представляется следующим образом: путем блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ) предотвращается образование простагландинов из арахидоновой кислоты клеточных мембран. Выделено две изоформы ЦОГ, 1–й ее тип назван конституционным и отвечает за образование простагландинов, определяющих вазодилатацию, нормальное функционирование слизистой ЖКТ, почечный кровоток и т.д. в норме, 2–й, индуцируемый, участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Выделено 10 классов простагландинов, отвечающих в различных органах и тканях за большинство физиологических и патологических процессов и обозначаемых буквами от A до J. Собственные названия имеет простациклин и тромбоксан, являющиеся производным простагландина PgG2. Они образуются под действием сходных гистоспецифических ферментов. Особен­но­стью тромбоксана является наличие оксан–оксе­та­но­вого кольца. Тромбоксан имеет 2 формы – А2 (активную) и В2 (неактивную) [6,10].
Было обнаружено, что тромбоксан А2 и простациклин имеют противоположное действие на тромбообразование и гладкую мускулатуру сосудов. Тромбоксан А2 стимулирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба, в то время как простациклин является самым мощным ингибитором коагуляции крови из известных в настоящее время. Вейн и Монкада предположили, что эти вещества составляют физиологическую гомеостатическую систему коагуляции, уравновешивая действие друг друга.
АСК необратимо (в отличие от других НПВП) блокирует путем ацетилирования ЦОГ в тромбоцитах, предотвращая образование тромбоксана. Тромбоцит не имеет ядра и, следовательно, неспособен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ в те­чение его жизни (8–10 суток) не восполняются. Таким образом, даже однократное использование АСК приводит к потере тромбоцитами способности к агрегации в течение почти 10 дней. В отличие от тромбоксана простациклин образуется в ядерных клетках в основном в эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках и способен к восстановлению [22].
АСК обладает дозозависимым действием. Так, например, экспериментальным путем определенная доза, при которой отсутствует эффект на простациклин, но имеется супрессия агрегации тромбоцитов, составила, по результатам исследования Thiessen J.J., 1983, 0,5 мг на 1 кг веса в день, что для «среднего» пациента рав­но примерно 30–50 мг/сут. [19]. Однако данное значение меньше минимальной дозы, определенной клиническим путем, примерно в два–три раза. По последним рекомендациям, антиагрегантная доза АСК составляет от 75 до 325 мг/сут. [9].
АСК в сердечно–сосудистой
профилактике
На данный момент АСК как эффективное и доступное антиагрегантное средство общепризнанна и, несмотря на появление других препаратов, остается наиболее часто и широко используемой для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий и смертности у пациентов с ишемической или цереброваскулярной болезнью, другими состояниями с риском тромботических осложнений [3].
Интересно, что несколько важных для кардиологии и медицины событий произошли практически независимо друг от друга. Открытие тромбоцитов и установление их роли в свертывании крови и образовании тромбоза, в том числе и внутрикоронарного, произошло в 50–е годы XX в. Затем гематологом Джоном О’Браеном (1963) эмпирически было предложено использовать АСК для профилактики тромбозов. Далее последовало открытие механизма действия АСК на тромбоциты с участием ЦОГ и тромбоксана А2 in vitro, как уже упоминалось, Джоном Вейном в 1971 г.
Позже события шли уже с использованием опыта и знаний, полученных в предыдущие годы. Всего десятилетие потребовалось для того, чтобы накопить клинические данные о защитном влиянии АСК при атеротромбозе, полученные у пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и хроническими формами ИБС. Знаменательным было исследование Physicians’ Health Study, результаты которого были опубликованы в 1989 г. В него было включено 22 тыс. врачей мужчин в возрасте 40–84 года. Результаты показали, что прием АСК в дозе 325 мг/сут. в среднем через 5 лет приводит к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 44% по сравнению с контрольной группой [16]. С этого времени АСК стала активно включаться в различные схемы лечения и профилактики сердечно–сосудистой патологии.
Дальнейшее развитие доказательной медицины позволило получить достоверный клинический материал, на основании которого с учетом имеющихся экспериментальных данных были созданы современные национальные и международные рекомендации по применению АСК как антиагрегантного средства.
В 2002 г. Antithrombotic Trialists’ Collaboration опубликовало крупнейший мета–анализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сердечно–со­су­дистых осложнений [5].
В мета–анализ были включены результаты 287 ис­следований, в которых принимали участие 212 тыс. пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, са­харный диабет и другие серьезные факторы риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Резуль­тат­ы данного мета–анализа свидетельствуют о том, что назначение АСК как антиагреганта этой категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, ИМ + нефатальный инсульт + смертность от сердечно–сосудистых заболеваний) на 22% [5].
АСК в качестве антиагрегантной терапии нашла свое место при лечении острого коронарного синдрома, у пациентов с высоким коронарным риском, при хронической ИБС, ишемическом инсульте, атеросклеротическом поражении периферических артерий и многих других состояний, связанных с риском возникновения тромбоза, у больных, перенесших кардиоваскулярные вмешательства, страдающих фибрилляцией предсердий и другими нарушениями ритма [2,4,24,29].
Несмотря на появление других антиагрегантов, АСК продолжает широко использоваться, оставаясь «золотым стандартом», так как высокая клиническая эффективность, доступность и небольшая стоимость делают ее вне конкуренции.
Есть две существенных проблемы, связанные с широким применением АСК. Первая из них – это установленная резистентность к препарату, приводящая к снижению его эффективности [2,15]. Вторая, свойственная всей группе НПВП, – побочные эффекты, и прежде всего влияние АСК на желудочно–кишечный тракт (ЖКТ).
Причина развития резистентности пока еще точно не установлена. Одним из механизмов ее появления мо­жет быть изменение ферментативной активности, увеличение плотности рецепторов, различные изменения фармакодинамики, лекарственное взаимодействие. Как показали в своем исследовании Shen et al., 2009, устойчивость к АСК наблюдалась у лиц более старшего возраста, имеющих высокий уровень общего холестерина и ЛПНП, уровень гематокрита ниже и количество тромбоцитов в крови ниже по сравнению с АСК–чув­ствительным лицами [17]. Для преодоления устойчивости предлагают использовать увеличение дозы, производить замену АСК или комбинировать ее с другими антиагрегантами, проводить мониторинг тромбоцитарной активности и так далее.
Побочные эффекты АСК и НПВП хорошо изучены и связаны в первую очередь непосредственно с механизмом действия – влиянием на ЦОГ. Наиболее распространенным и опасным их них является специфическое поражение ЖКТ, названное гастропатией, а свойство группы препаратов – гастротоксичностью [26].
Влияние салицилатов на ЖКТ было описано практически сразу с их появлением. Тогда оно связывалось с их непосредственно раздражающим действием на слизистую желудка. Предполагалось даже, что салициловая кислота может вызвать желудочное кровотечение. Для снижения риска развития подобных осложнений первые НПВП использовались в виде облаток и капсул, их рекомендовали принимать после еды, запивать молоком, использовать со щелочными шипучими напитками. АСК переносилась значительно лучше и потому довольно долго считалась безопасным лекарством.
В 1938 г. Douthwait A. и Lintoff J. опубликовали в Lancet результаты эндоскопического исследования желудка с «аспириновыми» эрозиями. В дальнейшем уже многие исследователи в разных странах представили работы, касающиеся изучения лекарственных язв ЖКТ вследствие приема НПВП. Основное изучение НПВП–ассо­ции­рованной патологии пришлось на 1970–80–е гг., оно началось с широкого внедрения в клиническую практику фиброэндоскопии. Понимание значимости НПВП–гас­тро­па­тии пришло уже с развитием клинической эпидемиологии, когда было выяснено, что прием «безобидных» обезболивающих приводит не только к язвам и эрозиям, но и к смертельным кровоте­чениям, частота которых оказалась неоправданно высока. Так, эрозии и язвы желудка наблюдаются в 9–20% случаев, а желудочно–кишечные кровотечения возникают почти в 1–12%, что, учитывая общее количество пациентов, принимающих НПВП по различным показаниям, превращается в огромную цифру. Статистические данные значительно варьируют от исследователя к исследователю, в зависимости от конкретного препарата и от тех показаний, по которым принимаются НПВП [30].
В настоящее время НПВП–гастропатия хорошо изучена, и ее характеристика выглядит следующим образом:
• локализация поражений преимущественно в антральном отделе желудка в виде эрозий и язв; поражение 12–перстной кишки наблюдаются значительно реже, как правило, на фоне ранее имеющейся язвенной болезни;
• умеренная или вовсе отсутствующая субъективная симптоматика в виде болевого синдрома;
• неспецифическая диспепсия (тошнота, изжога, дискомфорт в эпигастрии);
• желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК), чаще проявляющееся микрокровопотерями.
Определены факторы риска гастропатии, среди которых наиболее значимы пожилой возраст, одновременный прием глюкокортикостероидов, женский пол, наличие ревматических болезней [26].
Разработанные меры профилактики и лечения гастропатии основаны на результатах крупных клинических исследований. В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП–индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н2–ре­цепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1–я группа); блокаторы Н+, К+–АТФазы (омепразол и др.; 2–я группа); синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол [8]. Использование сукральфата и антацидов не продемонстрировало эффективности [26].
Но из любого правила есть свои исключения. Пере­чис­ленные выше три группы препаратов прежде всего показаны при применении НПВП и АСК в «больших», ан­ти­ревматических дозах. Что касается применения АСК в качестве антиагреганта у кардиологических пациентов, то были выяснены некоторые особенности, позволяющие сформулировать рекомендации.
Во–первых, необходимо понимать, что низкие дозы АСК также способны вызывать серьезные осложнения со стороны ЖКТ. Мета–анализ 24 рандомизированных клинических исследований, включавших 66 тыс. па­ци­ен­тов, показал, что частота ЖКК на фоне приема низких доз АСК более чем в 1,5 раза выше по сравнению с ли­цами, не получающими этот препарат и другие НПВП [Derry S. и Loke Y.]. Хотя частота НПВП–гас­тро­па­тии у кар­диологических пациентов значительно ниже, чем у па­циентов ревматологического профиля, большое ко­личество лиц первой категории обозначает междисциплинарную серьезную проблему.
Во–вторых, при использовании АСК в малых дозах прежде всего характерна диспепсия, наблюдаемая более чем у 40% пациентов. Патогенез диспепсии отличается от патогенеза НПВП–гастропатии и в большей степени определяется не системным, а контактным действием АСК на мембраны эпителиоцитов, приводящим к обратной диффузии ионов водорода в слизистую, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое.
Диспепсия оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни и приводит к существенным материальным затратам, поскольку является основной причиной для обращения к врачам, проведения дорогостоящих диагностических процедур и длительного приема различных препаратов для купирования этого осложнения.
Однако токсичность АСК в отношении слизистой желудка является дозозависимой, и, соответственно, увеличение дозы может сопровождаться нарастанием частоты побочных эффектов. Несмотря на то, что в некоторых рандомизированных исследованиях проведены сравнения эффективности АСК в дозах < 75 и более 75 мг, эффективность АСК в дозах < 75 все же гораздо менее изучена. В то же время назначение высоких (более 500 мг) доз АСК не выявило особых преимуществ по сравнению с меньшими дозами (по данным мета–анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration). Поэтому в настоящее время рекомендуемая ежедневная доза АСК – от 75 до 325 мг в сутки, причем наиболее оптимальной (по профилю безопасности и эффективности) является доза 75–150 мг.
Предотвращение неблагоприятных эффектов АСК пошло двумя путями. Первый из них состоял в разработке специальных лекарственных форм. Было предложено использовать препараты, покрытые кишечнорас­творимой оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока [7]. Однако было установлено, что оболочка существенно замедляет всасывание АСК и снижает его биодоступность, особенно у лиц с избыточной массой тела, по сравнению с обычными препаратами, что может являться причиной появления резистентности, с одной стороны, и способствовать появлению «истинных» нестероидных язв, с другой. Последнее связано с измененной фармакокинетикой АСК, увеличением ее периода полувыведения [18].
Другой путь – это использование антацидов и создание так называемых буферизированных препаратов АСК. Антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эф­фект антацидов обусловлен повышением содержания про­стагландинов в слизистой, усилением секреции би­карбонатов и увеличением количества гликопротеинов желудочной слизи. Высокой кислотонейтрализующей способностью и быстрым эффектом обладают антациды, содержащие гидроксид магния, который, кроме того, обладает и антипептической активностью [28].
Использование антацидов с АСК также способно изменить фармакокинетику последней. Неионизи­ро­ван­ная форма АСК всасывается лучше и при увеличении рН более 3,5 может наблюдаться снижение биодоступности. Однако в этой ситуации увеличивается растворимость препарата, который всасывается значительно быстрее, что демонстрируют такие буферизированные формы, например, как Алказельцер. Таким образом, су­ще­ственного изменения фармакодинамики не происходит, а первичный повреждающий эффект, вызывающий диспепсию, исчезает.
В одной из первых работ по изучению буферизированных и небуферизированных форм салицилатов [Linnoila M, 1977] показано, с одной стороны, отсутствие влияния на всасывание АСК, с другой – уменьшение повреждения слизистой оболочки желудка при использовании формы с гидроксидом магния [12].
В другом исследовании предварительное использование алюминий– и магний–содержащих антацидов перед приемом АСК существенно уменьшило субъективные симптомы диспепсии и в некоторой улучшило степени эндоскопическую картину слизистой желудка у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо [13,14]. Доза АСК была довольно большой – 1500 мг [Muller, 1989]!
В исследовании, проведенном Latini, 1986, сравнивались две буферизированные формы АСК: кишечнорас­творимая по сравнению с обычной. Было показано, что буферизированные формы давали более высокий пик концентрации и AUC, а кишечнорастворимые – более пологий, «медленный» пик [11].
Оптимальной комбинированной формой АСК и гидроксида магния в качестве антацида является препарат Кардиомагнил (Никомед), выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток двух дозировок: содержащих 75 мг АСК и 15,2 мг гидроксида магния или 150 мг АСК и 30,39 мг гидроксида магния, что позволяет также индивидуализировать лечение у отдельных пациентов и избежать резистентности.
Было показано, что АСК в составе Кардиомагнила быстро всасывается в ЖКТ и ее биодоступность составляет около 70%. Клинические же данные свидетельствуют, что препарат хорошо переносится пациентами и с факторами риска, а непосредственное его влияние на агрегацию сохраняется в полном объеме [25].
Таким образом, за 110 лет существования АСК никак не утратила своего значения, а современная наука позволяет сделать ее применение безопасным, без утраты эффективности.

В заключение хотелось бы привести отрывок из нобелевской банкетной речи сэра Джона Вейна.
«Иногда говорят, что самые важные открытия уже сделаны и более ничего существенного не может произойти. Эта позиция выглядит слишком пессимистичной. Есть множество идей и множество вещей, которые достойны быть открытыми. Фокус в том, чтобы найти правильный путь от одного к другому.
Современные лекарства базируются на тысячелетиях накопления знаний полученных от фольклора, интуитивных догадок и научных открытий. Лекарства завтрашнего будут основаны на тех открытиях, которые делаются сейчас при проведении фундаментальных исследований в лабораториях во всем мире…»
Таким образом, он подчеркивает, что, сколько бы мы ни знали до сих пор, сколько бы ни умели, нельзя останавливаться на достигнутом. Надо идти вперед, используя предыдущий опыт.

Литература
1. Awtry E.H. Loscalzo J. Aspirin // Circulation. 2000; 101: 1206–18.
2. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex–specific meta–analysis of randomized controlled trials. //Jama. 2006. 295. P. 306–313.
3. Calonge, N., Petitti D. B., DeWitt T. G., et al. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease:U.S. Preventive Services Task force Recommendation Statement. //Ann Intern Med. 2009. 150. P. 396–404.
4. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.
5. Collaborative meta–analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ 2002;324:71–86.
6. Collet J.P., Montalescot G. Review: platelet function testing and implications for clinical practice. //J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 14(3). P. 157–169.
7. Dammann H.G., Burkhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13. P. 1109–1114.
8. Donnelly M.T., Goddard A.F., Filipowicz B., Morant S.V. et al. Low–dose misoprostol for the prevention of low–dose aspirin–induced gastroduodenal injury // Aliment Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. P. 529–534.
9. Gurbel P.A., Bliden K.P., DiChiara J., Newcomer J., et al. Amena Etherington, MD; Udaya S. Tantry, PhD Evaluation of Dose–Related Effects of Aspirin on Platelet Function. Results From the Aspirin–Induced Platelet Effect (ASPECT) Study Circulation. 2007; 115: 3156–3164.
10. Hamberg M., Svensson J., and Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides // Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 August; 72(8): 2994–2998. PMCID: PMC432905
11. Latini R, Cerletti C, de Gaetano G, Dejana E, Galletti F, Urso R, Marzot M. Comparative bioavailability of aspirin from buffered, enteric–coated and plain preparations // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1986 Jun;24(6):313–8.
12. Linnoila M., Lehtola J. Absorption, and effect on gastric mucosa of buffered and non–buffered tablets of acetylsalicylic acid. //Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. 1977. Vol. 15(2). P. 61–64.
13. Muller P, Dammann HG, Simon B. Protective effect of two antacids in acute acetylsalicylic acid–induced injuries to the human gastric mucosa //Arzneimittelforschung. 1985. Vol. 35. P. 1862–1864.
14. Muller P, Marinis E, Dammann HG, Simon B. Protective effect of an antacid against acetylsalicylic acid. //Arzneimittelforschung. 1989. Vol. 39. P. 1169–1170.
15. Pappas J.M., Westengard J.C., Bull B.S.Population variability in the effect of aspirin on platelet function. Implications for clinical trials and therapy // Arch Pathol Lab Med. 1994. Vol. 118(8). P. 801–804.
16. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. //Br Med J. 1988. Vol. 296. P. 313–316.
17. Shen H, Herzog W, Drolet M, Pakyz R, et al. Aspirin Resistance in healthy drug–naive men versus women (from the Heredity and Phenotype Intervention Heart Study) //Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104(4). P. 606–612.
18. Slattery D.E., Pollack C.V. Balancing Potency of Platelet Inhibition with Bleeding Risk in the Early Treatment of Acute Coronary Syndrome // West J Emerg Med. 2009 August; 10(3): 163–175
19. Thiessen JJ. Aspirin: plasma concentration and effects // Thromb Res Suppl. 1983. Vol. 4. P. 105–111.
20. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin–like drugs. //Nat New Biol. 1971. 231(25). P. 232–235.
21. Vane J.R., Botting R.M. Pharmacodynamic profile of prostacyclin // Am. J. Cardiol. 1995. 19;75(3). P. 3A–10A.
22. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin // Thromb. Res. 2003. Vol. 15; 110(5–6). P. 255–258.
23. Vane JR. Prostaglandins as mediators of inflammation // Adv. Prostaglandin Thromboxane Res. 1976. Vol. 2. P. 791–801.
24. Wolff T., Miller Th., Ko S. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: An Update of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Annals of Internal Medicine. 2009. Vol. 150. Number 6. P. 405–410.
25. Вовк Е.И., Наумов А.В., Чудаков С.Ю. Эффективная и безопасная антиагрегантная терапия в общемедицинской практике // Новости фармакотерапии. 51–64.
26. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВП–индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Научн. практич. ревматол. 2003. 5. 76–78.
27. Левин А. Две стороны одной таблетки // Совершенно секретно. №2. 2005.
28. Маев И.В., Самсонов А.А. Применение современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно–кишечного тракта // Справочник поликлинического врача. 2005. Т. 3. №5.
29. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота – препарат номер один для лечения сердечно–сосудистых заболеваний: основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости // РМЖ. 2003. Т. 11. №5.
30. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С., Малярова Л.П. Желудочно–кишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Тер. архив. 2003. №5. С. 70–73.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak