Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.2002 стр. 486
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Оганов Р.Г., Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study // РМЖ. 2002. №11. С. 486

ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва


Профессор А.А. Александров

Эндокринологический Научный Центр РАМН, Москва


Контроль артериального давления, позволяющий эффективно улучшать прогноз ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа, занимает сейчас приоритетное, по сути дела, первое место между другими аналогичными вмешательствами. К такому выводу пришли авторы United Kingdom Prospective Diabetes Study, хорошо известного и тщательно продуманного исследования, посвященного изучению сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (UKPDS 38, 1998). Известно, что контроль уровня артериального давления позволяет снизить развитие сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на 51%, в то время как контроль гиперлипидемии снижает показатели смертности от ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития инфарктов миокарда на 16% (IDF, 1999).

Как свидетельствуют результаты национальных профилактических программ различных стран, нормализация артериального давления, кроме того, играет ведущую роль в профилактике сахарного диабета у лиц с высоким риском его развития (Копенгаген, 1996).

Сочетание гиперинсулинемии с артериальной гипертонией хорошо известно. Наиболее часто оно встречается у больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с ожирением (Christlieb A.R. et al., 1985; Manicardi V. et al., 1986; Rose H. et al., 1987; Modan M., Halkin H., Almog S. et al., 1985; Tappy et al.,1991; Fournier A.M. et al., 1986).

Сам по себе инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием (Anderson E.A., Mark A.L.,1993). У нормальных людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазодилатацию, а не повышение уровня артериального давления (Anderson E.A., Mark A.L.,1993; Anderson E.A. et al., 1991). Среди больных с инсулиномами артериальная гипертония встречается не чаще, чем у лиц без инсулином (Sawicki P.T. et al., 1992).

Имеются убедительные данные о том, что видовые и расовые отличия во многом определяют реакцию артериального давления на гиперинсулинемию (Landsberg L., 1986). По данным эпидемиологических исследований, у белых лиц без гипертонии уровень артериального давления достоверно коррелирует с концентрацией инсулина в плазме крови натощак, в то время как у афро–американцев и у индейцев Пима таких взаимосвязей не отмечено (Saad M.F. et al., 1991). C другой стороны, для афро–американцев с артериальной гипертонией в отличие от афро–американцев без гипертонии характерно наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, что свидетельствует о связи между повышением артериального давления и ростом концентрации инсулина в плазме крови у этой группы лиц (Falkner B., Hulman S., Kushner H., 1993).

Отмечено, что артериальное давление уменьшается при снижении дозы инсулина у больных с повышенным весом, страдающих сахарным диабетом 2 типа (Tedde R. et al, 1989). Известно также, что при начале инсулинотерапии у лиц с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа уровень их артериального давления нарастает (Randeree H.A. et al, 1992).

Реакция на введение инсулина у человека свойственна и некоторым животным. Кратковременные и длительные инфузии инсулина собакам не повышают у них артериального давления (Hall J.E. et al., 1990; Hall J.E., Colman T.G., Mizelle H.L., 1989). В то же время введение инсулина крысам ведет к повышению артериального давления (Brands M.W. et al., 1991; Hsieh P.S., Huang W.C., 1993; Tomiyama H. et al., 1992; Meehan W.P. et al., 1994). У крыс повышение артериального давления, вызванное введением инсулина, значительно уменьшается при прекращении инсулиновых инфузий, подтверждая специфическое гипертензионное воздействие гиперинсулинемии (Hsieh P.S., Huang W.C., 1993).

Учитывая то, что инсулин является прямым вазодилататором, формирование артериальной гипертонии при его участии, по–видимому, происходит во взаимодействии с другими физиологическими механизмами. Прежде всего это относится к взаимодействию инсулина и симпатической нервной системы.

В экспериментальных условиях установлено, что потребление пищи повышает, а голодание снижает активность симпатической нервной системы (Young J.B., Landsberg L., 1977). Подобные изменения в симпатической активности под влиянием пищи обнаружены и у людей (Landsberg L., Young J.B., 1985). В первую очередь это выявляется при увеличении потребления углеводов и жиров (Young J.B. et al., 1982; Schwartz J.H., Young J.B., Landsberg L., 1983; Kaufman L.N., Young J.B., Landsberg l., 1986).

Как оказалось, инсулин играет ключевую роль во взаимосвязи потребления пищи и симпатически–обусловленной тратой энергии (Landsberg L., Young J.B., 1985). После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует потребление и обмен глюкозы в регуляторных клетках, анатомически связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса (Landsberg L., Young J.B., 1985). Увеличение потребления глюкозы в этих нейронах ведет к уменьшению их угнетающего воздействия на ствол головного мозга. В результате расположенные там центры симпатической регуляции растормаживаются и центральная активность симпатической нервной системы (СНС) нарастает (Landsberg L., Young J., 1985; Gans R.O., Donker A.J., 1991) (рис. 1). Повышение симпатической активности после приема пищи ведет к нарастанию потребления энергетических запасов организма. Механизм пищевой регуляции активности СНС позволяет экономить расход калорий в период голодания и способствует сжиганию избыточных калорий при переедании. Ее эффект направлен на стабилизацию энергетического баланса организма и сохранение устойчивого веса тела. Ключевая роль инсулина в реализации действия этого механизма вполне очевидна (Young J.B., Landsberg L., 1984).

 

Рис. 1. Инсулин и глюкоза в регуляции центральной симпатической активности

При ожирении компенсаторная гиперинсулинемия, возникающая на фоне снижения чувствительности к инсулину, ведет к значительному росту активности центральных ядер СНС. И в этом случае повышенная активность СНС функционально направлена на увеличение уровня энергетических трат в соответствии с уровнем энергетических субстратов, имеющихся в организме (Landsberg L., 1986). Однако в условиях инсулинорезистентности гиперактивизация СНС приводит к появлению артериальной гипертонии за счет симпатической стимуляция сердца, сосудов и почек (рис. 2).

 

Рис. 2. Взаимосвязь между инсулином и уровнем артериального давления у больных с артериальной гипертонией, связанной с ожирением

Таким образом, артериальная гипертония при ожирении является своего рода нежелательным побочным продуктом действия механизмов, направленных на восстановление энергетического баланса и стабилизации веса тела.

Результаты экспериментальных исследований подтвердили: острое и хроническое повышение концентрации инсулина в крови стимулирует активность СНС и повышает концентрацию катехоламинов в крови (Young J.B., 1988; Landsberg L., 1990; Bunag R.D. et al., 1991). Дополнительные доказательства, подтверждающие стимулирующий эффект инсулина на симпатическую активность, получены при испытаниях соматостатина. Этот гормон, угнетающий эндогенную секрецию инсулина, приводит к снижению концентраций норадреналина в плазме и уменьшению уровня артериального давления у больных с гиперинсулинемией (Supiano M.A. et al., 1992; Carretta R. et al., 1989). При нефармакологических воздействиях, уменьшающих проявления инсулинорезистентности (ограничение калорий, снижение веса, физические упражнения), также обнаружено параллельное снижение концентрации инсулина в крови, активности симпатической нервной системы и уровня артериального давления (Jung R.T. et al., 1979; Stumler R. et al., 1987; Krotkiewski M. et al., 1979; Tuck M.L., 1992).

Данные эпидемиологических исследований подтвердили значимость гиперинсулинемии и активации симпатической нервной системы в формировании артериальной гипертонии на популяционном уровне. В Normative Aging Study, проведенном в Бостоне, США, у участников исследования активность симпатической нервной системы оценивалась по уровню суточной экскреции норадреналина с мочой. Было обнаружено, что эта активность прямо коррелирует с индексом массы тела и достоверно повышена у лиц с гиперинсулинемией (Troisi R.J. et al., 1991). Стимулирующий эффект инсулина в отношении СНС при гиперинсулинемии не отличается от такового у лиц с нормальной чувствительностью к инсулину. Позитивная ассоциация между уровнем инсулина плазмы, суточной экскреции норадреналина и уровнем артериального давления, обнаруженная в этом исследовании, сохранялась при учете влияния на эти параметры индекса массы тела и типа распределения жира в организме (O’Hare J.A. et al., 1989).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что инсулин и инсулинорезистентность являются физиологическими компонентами системы регуляции артериального давления и ведущую роль в реализации их воздействия на уровень артериального давления играет сопутствующая активизация симпатической нервной системы (Landsberg L., 1985).

В 1992–95 годах Young и MacDonald обобщили имеющиеся данные по вопросу о состоянии симпатической нервной системы при гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, связанной с ожирением (Young J.B., MacDonald I.A.,1992; MacDonald I.A., 1995). Оказалось, что у лиц с ожирением, по данным 14 исследований, концентрация норадреналина в крови была ниже, чем у худых; по данным 21 исследования – концентрации норадреналина у лиц с избыточным весом и без ожирения были одинаковыми и по данным 11 исследований концентрация норадреналина при ожирении была выше, чем у худых лиц.

Противоречивость имеющихся сведений об активности СНС при ожирении во многом обусловлена методами, применяемыми для оценки состояния симпатической нервной системы (Kaasb S. et al., 1995; Astrup A., MacDonald I.A., 1998).

В большинстве выше приведенных работ (Young J.B., MacDonald I.A.,1992; MacDonald I.A., 1995) активность СНС оценивалась по уровню катехоламинов в крови или моче. Воспроизводимость этих анализов недостаточно высока. К тому же концентрации норадреналина в плазме и моче зависят не только от активности симпатических нейронов, но и от поступления норадреналина из просветов периферических синапсов в кровь и от скорости исчезновения норадреналина из циркулирующей крови, каждый из которых может широко варьировать.

Внедрение техники «меченых» атомов и микронейрографии для прямого измерения обмена норадреналина в окончаниях периферических нервов позволило в значительной мере расширить существующие представления о состоянии симпатической нервной системы у лиц с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (Astrup A., MacDonald I.A., 1998; Grassi G., Esler M., 1999).

Активации центральных отделов СНС изменяет обмен норадреналина в периферических окончаниях СНС. Во многих физиологических ситуациях периферическая симпатическая нервная система реагирует не как единое целое, а как сочетание отдельных частей, имеющих выраженные региональные отличия по степени развивающейся симпатической активации (van Baak M.A., 2001).

Измерения регионального выделения норадреналина позволили сделать вывод о том, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при ожирении активность периферической симпатической нервной системы значительно повышена в почках и снижена в сердце (Vaz M. et al., 1997; Rumantir M.S. et al., 1999; Kaasb S. et al., 1995). При этом уровень симпатической активности в скелетной мускулатуре тем выше, чем больше вес тела, индекс массы тела и процент жира в организме (Spraul M. et al., 1993; Scherrer U. et al., 1994; Vollenweider P. et al., 1994; Tataranni P.A. et al., 1999). Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению артериального давления.

Особая роль почек в развитии инсулин–индуцированной артериальной гипертонии была осознана совсем недавно. Результаты исследований показали, что двусторонняя деинервация почек у крыс предотвращает быстрый подъем артериального давления во время инфузии инсулина и эффективно снижает сформировавшуюся гипертонию, индуцированную длительным введением инсулина (Wann–Chu Huang et al., 1998). Деинервация почек снижает выраженность гипертонии и у собак с ожирением и гиперинсулинемией (Kaasb S. et al., 1995). Эти экспериментальные данные свидетельствуют о том, что наличие интактной симпатической почечной иннервации является обязательным условием развития артериальной гипертонии, связанной с устойчивой гиперинсулинемией.

Нервы почек играют важнейшую роль в контроле почечных функций (DiBona G.F., 1989). Хорошо известно, что почечная регуляция баланса жидкости и натрия играет решающую роль в долгосрочном контроле артериального давления в норме и при патологии (Guyton A.C. et al., 1991). Cтимуляция эфферентных (центробежных) нервов почек изменяет гемодинамику почек, увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия (DiBona G.F.,1989; Moss N.G., 1982).

Совсем недавно было обнаружено, что при сахарном диабете 2 типа существует еще один механизм, приводящий к усилению почечной гиперсимпатикотонии. Он связан с влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани в условиях инсулинорезистентности.

В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции ангиотензиногена (рис. 3). При сахарном диабете 2 типа в связи с наличием инсулинорезистентности подавление инсулином глюкозо–стимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается и секреция ангиотензиногена усиливается (Zang S.L. et al., 2002). По–видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции ангиотензина II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии (Burns K.D., 2000).

 

Рис. 3. Подавление инсулином экспрессии гена ангиотензиногена

Внутрипочечный ангиотензин II связывается с многочисленными ангиотензин I рецепторами клубочков и канальцев почек, с рецепторами ее сосудистой сети и клеток интерстиция (Burns KD, 2000). Значительное увеличение количества АТ1 рецепторов отмечено при сахарном диабете 2 типа.

Воздействие ангиотензина II на рецепторы АТ1, контролирующие выделение норадреналина в синапсах симпатической нервной системы почек, ведет к нарастанию ренальной гиперсимпатикотонии (рис. 4). Медикаментозное блокирование этого механизма препятствует развитию инсулин–индуцированной артериальной гипертонии (Te–Chao Fang, Wann–Chu Huang, 1998).

 

Рис. 4. Схема активации почечной РААС при сахарном диабете 2 типа

Таким образом ренальная гиперсимпатикотония, являясь характерной особенностью инсулин–индуцированной артериальной, возникает, во–первых, как последствие гиперинсулинемической стимуляции центральных механизмов симпатической нервной системы и, во–вторых, как результат увеличения выделения норадреналина в симпатических синапсах почек вследствие активизация почечной тканевой ренин–ангиотензиновой системы в условиях инсулинорезистентности.

Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках (Di Bоna G.F.,1989; Moss M.G., 1982). Повышение ренина активизирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС). Многие авторы отмечают повышение активности ренин–ангиотензиновой системы при компенсированном сахарном диабете (Mann J., Ritz E., 1988; Miller J.A., 1999; Brands M.W., Fitzgerald S.M., 2001).

Увеличение концентрации ангиотензина II воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на АТ1 рецепторы в нейромышечных синапсов скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем артериального давления и дальнейшее нарастание симпатикотонии в скелетной мускулатуре (рис. 5). Длительное повышение мышечной симпатической активности вызывает уменьшение капиллярной сети мышц, снижает количество медленно сокращающихся мышечных волокон, определяющих уровень чувствительности организма к инсулину. Ухудшение кровотока скелетных мышц, являющихся главным потребителем глюкозы в организме, приводит к понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. (Lind L., Lithell H., 1993; Zeman R.J., et al., 1988; Rupp H., et al., 1991). Формируется «порочный круг», ведущий к возобновляющейся активации всех входящих в него компонентов.

 

Рис. 5. Гиперсимпатикотония и артериальна гипертония при инсулинзависимой артериальной гипертонии

В заключение необходимо еще раз вернуться к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study.

Весьма важным представляется вывод исследователей о том, что АПФ–ингибиторы и b–адреноблокаторы в одинаковой степени способны снижать микро– и макрососудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа (UKPDS 38, 1998). Приведенные выше данные о роли начальной активации симпатической нервной системы и последующей активации ренин–ангиотензиновой системы в развитии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа вполне объясняют причину получения таких результатов.

Возможно, если бы исследователи использовали в своей работе гипотензивные препараты, влияющие на механизмы первичной симпатической активации в центральной нервной системе при инсулин–индуцированной артериальной гипертонии, выводы могли бы быть иными.

Особое внимание в качестве патогенетически обоснованных гипотензивных средств при инсулин–индуцированной гипертонии привлекают агонисты имидазолиновых рецепторов, блокирующих центральные механизмы активации СНС (рис. 6). Ведь эти препараты, снижая центральную гиперсимпатикотонию, способны уменьшить, кроме того, активность РААС (по данным показателей ренина и ангиотензина II) (табл. 1) и привести к снижению инсулинорезистентности (рис. 7) – этих характерных последствий инсулин–индуцированной гипертонии. Под влиянием этих препаратов изменяется уровень внутрипочечной гиперсимпатикотонии и гиперангиотензинемии. Об этом свидетельствует уменьшение концентрации микроальбумина в моче (рис. 8) под их влиянием.

 

Рис. 6. Значение избирательного действия на I1 рецепторы имидазолина

Рис. 7. Воздействие терапии моксонидином* на глюкозу и инсулин у пациентов с инсулинорезистентностью и АГ

Рис. 8. Нефропротективный эффект моксонидина* у больных сахарным диабетом I типа

Снижение симпатической активности является важнейшей задачей профилактики сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Препараты, которые способны не только блокировать эту активность, но и воздействовать на ключевые механизмы, ее запускающие и поддерживающие, несомненно, обладают большим потенциалом при инсулин–индуцированной артериальной гипертонии и достойны того пристального внимания со стороны клиницистов, которое отмечается сегодня.

 

Литература:

1. Young JB, Landsberg L. Suppression of sympathetic nervous system during fasting. Science 1977; 196: 1473–5.

2. Landsberg L, Young JB.,The influence of diet on the sympathetic nervous system. In: Muller EE, MacLeod RM, Frohman LA, eds. Neuroendocrine perspectives. Vol. 4. Amsterdam: Elservier Science.1985: 191–218.

3. Young JB, Landsberg L. The role of the sympathoadrenal system in modulating energy expenditure. Clin. Endocrinol. Metab. 1984;13:475–99.

4. van Baak MA. The peripheral sympathetic nervous system in humanobesity. Obesityreviews. 2001; 2:3–14.

5. Astrup A, MacDonald IA. Sympathoadrenal system and metabolism. In: Bray GA, Bouchard C, James WPT (eds). Handbook of Obesity Marcel Dekker: New York, 1998, pp491–511.

6. Grassi G, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans. J Hypertens 1999; 17: 719–734.

7. Young JB, MacDonald IA. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980. Int J Obes 1992; 16: 959–967.

8. MacDonald IA. Advances in our undestanding of the role of the sympathetic nervous system in obesity. Int J Obes 1995; 19/7: S2–S7.

9. Spraul M, Ravussin E, Fontvielle AM, Rising R, Larson DE, Anderson EA. Redused sympathetic nervous activity. A potential mechanism predisposing to body weigth gain. J Clin Invest 1993; 92: 1730–1735.

10. Scherrer U, Randin D, Tappy L, Vollenweider P, Jequier E, Nicod P. Body fat and sympathetic nerve activity in healthy subjects. Circulation 1994; 89: 2634–2640.

11. Vollenweider P, Randin D, Tappy L, Jequier E, Nicod D, Scherrer U. Impaired insulin–indused sympathetic neural activity and vasodilatation in skeletal muscle in obese humans. J Clin Invest 1994; 93: 2365–2371.

12. Tataranni PA, Cizza G, Snitker S, Gucciardo F, Lotsikas A, Chrousos GP, Ravussin E. Hypothalamic–pituitary–adrenal axis and sympathetic nervous system activities in Pima Indians and Caucasians. Metabolism 1999; 48: 39

13. Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler MD. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consuption in obese normotensive human subjects. Circulation 1997; 96: 3423–3429.

14. Rumantir MS, Vaz M, Jennings G, Collier G, Kaye DM, Seals DR, Wiesner GH, Brunner–La Rocca HP, Esler MD. Neural mechanisms in human obesity–related hypertansion. J Hypertens 1999; 17: 1125–1133.

15. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertention and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374–381.

16. Skott P, Vaag A, Braun NE et al. Effect of insulin on renal sodium handling in hyperinsulinaemic type 2 (non–insulin–dependent diabetic patiens with peripheral insulin resistance. Diabetologia 1991;34:275–281.

17. Sawicki PT, Heinemann L, Starke A, Berger M. Hyperinsylinaemia is not linked with blood pressure evalution in patient with insulinoma. Diabetologia 1992; 35:649–652.

18. Anderson EA, Mark Al. The vasodilator action of insulin: implication for the insulin hypothesis of hypertention. Hypertention 1993; 21: 136–141. [ Erratum. Hypertention 1993; 21: 745.]

19. Hall JE, Brands MW, Kivlighn SD, Mizelle HL, Hildebrandt A, Gaillard CA. Chronic hyperinsulinemia and blood pressure: interaction with catecholamines? Hypertention 1990; 15:519–527.

20. Brands MW, Hildebrandt DA, Mizelle HL, Hall JE. Sustained Hyperinsulinemia increase arterial pressure in conscious rats. Am J Physiol 1991; 260: R761–R768.

21. Saad MF, Lilloja S, Nyomba BL, et al. Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance. N Engl J Med 1991; 324:733–739.

22. Falkner B, Hulman S, Kushner H. Insulin–stimulated glucose utilization and bordeline hypertention in young adult blacks.Hypertention 1993; 22:18–25.

23. Tedde R, Sechi LA, Marigliano A, Pala A, Scano L. Antihypertensive effect of insulin reduction in diabetic–hypertensive patients. Am J Hypertens 1989; 2: 163–170.

24. Randeree HA, Omar MAK, Motala AA, Seedat MA. Effect of insulin therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondary failure. Diabetes Care 1992; 15:1258–1263.

25. Young JB, Landsberg L. Stimulation of the sympathetic nervous system during sucrose feeding. Nature 1977; 269:615–617.

26. Young JB, Saville E, Rothwell NJ, Stock MJ, Landsberg L. Effect of diet and cold expoure on norepinephrine turnover in brown adipose tissue of the rat. J Clin Invest 1982;69:1061–1071.

27. Schwartz JH, Young JB, Landsberg L. Effect of dietary fat on syparthetic nervous system activity inthe rat. J Clin Invest 1983;72: 361–370.

28. Kaufman LN, Young JB, Landsberg L. Effect of protein on sympathetic nervous system activity in the rat: evidens for nutrient–specific responses. J Clin Invest 1986; 77: 551–558.

29. Landsberg L, Young JB. Insulin–mediated glucose metabolismin the relationship between dietary intake and sympathetic nervous system activity. Int J Obes 1985; 9: Suppl 2: 63–68.

30. Cristlieb AR, Krolewski AS, Warram JH, Soeldner IS. Is insulin the link between hypertention and obesity? Hypertention 1985; 7: Suppl II:II–54–II57.

31. Manicardi V, Camellini L, Bellodi G, Ferrannini E. Evidence for an association of high blood pressure and hyperinsulinrmia in obese man. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1302–1304.

32. Rose HG, Yalow RS, Schweitzer P, Schwartz E. Insulin as a potential factor influencing blood pressure in amputees. Hypertension 1986; 8: 793–800. [Erratum. Hypertention 1987;9:421.]

33. Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertention obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809–817.

34. Tappy L, Bovet P, Jequier T, Shamlaye C, Darioli R, Burnand B. Relationship ofof fasting serum insulin concentrations with blood pressure in a representative sample of the adult population of the Seychelles. Int J Obesity 1991; 15: 669–675.

35. Fournier AM, Gadia MT, Kubrusly DB, Skyler JS, Sosenko JM. Blood pressure, insulin, and glycemia in nondiabetic subjects. Am J Med 1986; 80: 861–864.

36. Landsberg L. Diet, obesity, and hypertention: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986; 61: 1081–1090.

37. Troisi RJ, Weiss ST, Parker DR, Sparrow D, Young JB, Landsberg L.Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertention 1991; 17: 669– 677.

38. O’Hara JA, Minaker KL, Meneilly GS, Rowe JW, Palltta JA, Yuong JB. Effect of insulin on plasma norepinephrine and 3,4–dihydroxyphenylalanine in obese men. Metabolism 1989; 38: 322–329.

39. Carretta R, Fabris B, Fichetti F et al. Reduction of blood pressure in obesehyperinsulinaemic hypertensive patients during somatostatin infusion. J Hypertens Suppl 1989; 7: S196–S197.

40. Supiano MA, Hogikyan RV, Marrow LA, et al. Hypertention and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity. Am j Physiol 1992; 363:E935–E942.

41. Jung RT, Sherry PS, Barrand M, Callingham BA, James WPT. Role of cartecholamines in hypotensive responce to dieting. BMJ 1979;1: 12–13.

42. Stumler R, Stumler J, Grimm R , et al. Nutritional therapy for high blood pressure: final report of a four–year randomized controlled trial – the Hypertention Control Program. JAMA 1987; 257: 1484–1491.

43. Krotiewski M, Mandroukas K, Sjostrom L, Wetterquist H, Bjorntorp P. Effects of long–trem physical training on body fat metabolism and blood pressure in obesity. Metabolism 1979; 28: 650–658.

44. Tuck ML. Obesity, the sympathetic nervous system and essential hypertention. Hypertention 1992; 19: Suppl: I–67–I–77.

45. Hall JE, Coleman TG, Mizelle HL. Does chronic hyperinsulinemia cause hypertention. Am J Hypertens 1989;2: 171–173.

46. Anderson EA, Hoffman BP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest 1991; 87: 2246–2252.

47. Zang SL, Chen X, Hsieh TJ, Leclere M, Henley N, Allidina A, Halle JP, Brunette MG, Filep JC, Tang SS,Ingelfinger JR, Chan JS. Hyperflycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. J Endocrinol 2002; 172 (2): 333–344.

48. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis 2000; 36 (3) : 446–467.

49. Brands MW, Fitzgerald SM. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin–angiotensin system. Am J Hypertens 2001; 14 (6 Pt 2): 126S–131S.

50. Miller JA. Impact of hyperglycemia on the renin angiotensin system in early human type 1 diabetes mellitus. J Am Soc nephrol 1999; 10(8): 1778–1785.

51. Kubo M, Kijohara Y, Kato I, Iwamoto H, Nakayama K, Hirakata H, Fujishima M. Effect of hyperinsulinemia on renal function in a general Japanese population: the Hisayama study. Kidney Int 1999; 55(6): 2450–2456.

52. Mann J, Ritz E. The renin–angiotensin system in diabetic patients. Klin Wochenschr 1988; 66 (18) : 883–893.

53. Kurokawa K, Silverblatt FJ, Klein KL, Wang MS, Lerner RL. Binding of 125I–insulin to the isolated glomeruli of rat kidney. J Clin Invest 1979; 64(5): 1357–1364.

54. Hsieh PS, Huang WC. Chemical sympathectomy attenuates chronic hyperinsulinemia–indused hypertention in conscious rats. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 1993;3:173–178.

55. Tomiyama H, Kushiro T, Abeta H, Kurumatani H, Taguchi H, Kuga N, Saito F, Kobayashi F, Otsuka Y, Kanmatsuse K, Kajwara N. Blood pressure response to hyperinsulinemia in salt–sensitive and salt–resistant rats. Hypertension 1992; 20: 596–600.

56. Meehan WP, Buchanam TA, Hsuech W. Chronic insulin administration elevates blood pressure in rats. Hypertention 1994; 23: 1012–1017.

57. Brum M. Insulin stimulates volume absorbtion in the rabbit proximal convoluted tubule. J Clin Invest 1987; 79: 1104–1109.

58. DeFonzo RA, Cooke C, Andres R, Faloona GR, Davis PJ. The effect of insulin in renal handling of sodium, potassium, calcium and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55: 845–855.

59. Bunag RD, Knizan–Aghas D, Iton H. Sympethetic activation by chronic insulin treatment in concious rats. J Pharmacol Exp Ther 1991; 259: 131–138.

60. Young JB. Effect of experimental hyperinsulinemia on sympathetic nervous system activity in rats. Life Sci 1988; 49: 193–200.

61. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity. Clin Exp Hypertens. 1990; A12: 817–830.

62. Guyton AC, Hall JE, Coleman TG, Manning RD Jr. The dominant role of the kidney in the long–term regulation of arterial pressure in normal and hypertensive state. In: Laragh LH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. New York, NY: Raven Press; 1991: 1029–1052.

63. DiBona GF. Neural control of renal function: cardiovascular implications. Hypertension 1989; 13: 539–548.

64. Moss NG. Renal function and renal afferent nerve activity. Am J Physiol 1982; 243: F425–F433.

65. Winternitz Sr, Katholi RE, Oparil S. Role of the renal nerves in the development and maintenance of hypertension in the spontaneously hypertensive rat. J Clin Invest 1980; 66: 971–978.

66. Norman RA, Dzielak DJ. Role of the renal nerves in the onset and maintenance of spontaneous hypertension. Am J Physiol 1982; 243: H284–H288.

67. Diz DI, Nasjletti A, Baer PG. Renal denervation at weaning retards development of hypertention in New Zeland genetically hypertensive rats.Hypertension 1982;4: 361–368.

68. Vari RC, Freeman RH, Davis JO, Sweet WD. Role of renal nerves in rats with low–sodium, one–kidney hypertension. Am J Physiol 1986; 250: H189–H194.

69. Vari RC, Zinn S, Verburg KM, Freeman RH. Renal nerves and the pathogenesis of angiotensin–indused hypertention. Hypertension 1987; 9: 345–349.

70. Kassab S, Kato T, Wilkins C, Chen R, Hall JE,Granger JP. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25(pt 2): 893–897.

71. Wann–Chu Huang, Te–Chao Fang, Juei–Tang Cheng. Renal denervation prevents and reverses hyperinsulinemia–indused hypertention in rats. Hypertention 1998; 32: 249–254.

72. Keen Hl, Brands MW, Alonso–Calicia M, Hall JE. Chronic adrenergic receptor blockade does not prevent hyperinsulinemia–induced hypertention in rats Am J Hypertens 1996; 9: 1192–1199.

73. Calaresu FR, Kin P, Nakamura H, Sato A. Electrophysiological characteristics of renarenal reflex in the cat. J Physiol (Lond) 1978; 283: 141–154.

74. Hall JE, Brands MW, Kivligha SD, Mizelle HL, Hildebrandt DA, Gaillard CA. Chronic hyperinsulinemia and blood pressure: interaction with catecholamines? Hypertension 1990; 15: 519–527.

75. Brands MW, Hildebrandt DA, Mizelle HL, Hall JE. Hypertention during chronic hyperinsulinemia in rats is not salt sensitive. Hypertension 1992; 19 (suppl I): I–83–I–89.

76. Te–Chao Fang, Wann–Chu Huang. Angiotensin receptor blockade blunts hyperinsulinemia–indused hypertension in rats/ Hypertension 1998; 32: 235–242.

77. Te–Chao Fang, Wann–Chu Huang. Role of angiotensin II in hyperinsulinemia–indused hypertention in rats. J hypertension 1998; 16: 1767– 1774.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak