string(5) "21498"

Заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта широко варьирует в разных странах. В России показатели смертности являются одними из самых высоких. Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности населения европейских стран, в том числе и в России [22,34]. Экономи­ческие потери, связанные с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд. евро, из которых 105 млрд. составили расходы на их лечение, а 64 млрд. – потери из–за снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т.д. [33].
В России болезни системы кровообращения уже много лет лидируют в структуре смертности. Каждый год в нашей стране от них умирают более 1 млн. человек (около 700 на 100 тыс. населения). Смертность от инсульта в России – самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США.
Резкому снижению развития атеросклероза способствуют разработанные во многих странах мира специальные программы его профилактики и лечения, составной частью которых является использование гиполипидемической терапии [32].
Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК–КоА–редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и фибраты.
Гиполипидемическими препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний являются статины. Их широкое применение при лечении дислипидемии у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьший профиль безопасности и лучше переносятся больными. Они не влияют на углеводный обмен и совместимы с гипогликемическими препаратами.
По выражению W.C. Roberts, «статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней» [37].
Статины по своему химическому строению представляют собой гетерогенную группу. К настоящему времени изучены 8 статинов: ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, церивастатин (отозванный с фармацевтического рынка), аторвастатин, розувастатин и питавастатин (клинические испытания его продолжаются). Одни из них, относящиеся к первому поколению (ловастатин, симвастатин и правастатин), были выделены из культуры пенициллиновых грибов рода Aspergillus terrens в виде натуральных или полусинтетических соединений путем ферментации.
Лидером по объему продаж среди статинов в России является симвастатин, в то время как в США наибольший объем продаж приходится на аторвастатин [14]. Хотя симвастатин – не самый первый синтезированный статин, наиболее веские доказательства эффективности данной лекарственной группы в отношении клинически значимых исходов сердечно–сосудистых болезней были получены именно с использованием этого препарата. По мере обнародования, результаты практически всех исследований симвастатина радикально изменяли современную кардиологическую практику и доказательно утверждали показания к применению этого препарата при все новых заболеваниях и синдромах. Обширные многоцентровые клинические исследования в соответствии с современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной профилактике ССЗ, но и у пациентов с сахарным диабетом, и у лиц с дислипидемией. Имеются основания говорить о значимом влиянии статинов на звенья патогенеза некоторых ревматических заболеваний.
Наиболее показательным в отношении эффективности симваститина для вторичной профилактики ИБС явилось Скандинавское исследование (4S или The Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) [25]. Цель его состояла в снижении общей и сердечно–сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и/или страдающих стенокардией напряжения с гиперхолестеринемией (5,5–8,0 ммоль/л или 215–310 мг/дл). В исследовании было рандомизировано 4444 больных на группы симвастатина и плацебо, средняя продолжительность наблюдения составила 5,4 года, дозу симвастатина титровали в течение 6 месяцев до 40 мг. За время исследования предполагалось достичь целевого уровня сывороточного холестерина до 3,0–5,2 ммоль/л.
В результате уровни общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в основной группе снизились на 25, 35 и 10% соответственно, ХС ЛПВП – увеличился на 8%. В контрольной группе перечисленные показатели возросли на 1,1 и 7% соответственно. За период наблюдения умерли 256 (12%) больных в контрольной группе и 182 (8%) – в основной. Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30% (р=0,0003). Смертность от несердечных причин, как и цереброваскулярная, в основной и контрольной группах были одинаковыми. Риск развития основных коронарных событий (внезапная коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с последующей успешной реанимацией) при лечении симвастатином был равен 34% (p<0,00001). Симвастатин также снижал частоту по­требности в аорто–коронарном шунтировании и ангиопластике коронарных артерий на 37% (p<0,00001). Кроме эффективной профилактики ИБС, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных ИБС с сахарным диабетом, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.
Клиническую эффетивность симвастатина демонстрирует также ряд проведенных когортных рандомизированных исследований. Одним из самых крупных проспективных исследований явилось HPS (Heart Protection Study, 2006) [11]. В нем участвовало 20536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с высоким риском коронарной смерти (инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, сахарный диабет, артериальная гипертензия). В исследование включали пациентов различных категорий, в том числе женщин, лиц старше 70 лет, а также тех, у кого содержание общего ХС было > 3,5 ммоль/л. Всем участникам назначали симвастатин в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение 5 лет.
У пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось достоверное снижение концентрации атерогенных липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо по уровню общего ХС составляло 1,2 ммоль/л, а по уровню ХС ЛПНП – 1 ммоль/л.
В группе пациентов, принимавших симвастатин, смертность от всех причин оказалось ниже (12,9 по сравнению с 14,7% среди пациентов группы плацебо; p=0,0003) за счет существенного уменьшения коронарной смертности (5,7% в группе симвастатина против 6,9% в группе плацебо; p=0,0005) и незначительного снижения смертности от других сосудистых заболеваний (1,9% против 2,2% соответственно; p=0,07). Общий риск сердечно–сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризации) снизился среди принимавших симвастатин на 24%, потребность в некоронарных реваскуляризациях – на 16%. Различие в частоте значимых сосудистых эпизодов становилось достоверным уже на второй год наблюдения.
Результаты данного исследования убедительно показали, что прием 40 мг/сут. симвастатина в течение 5 лет позволяет предотвратить:
– 100 случаев сердечно–сосудистых осложнений на 1000 лиц с постинфарктным кардиосклерозом;
– 80 случаев сердечно–сосудистых осложнений на 1000 больных ИБС;
– 70 случаев сердечно–сосудистых осложнений на 1000 лиц старше 40 лет с сахарным диабетом;
– 70 случаев сердечно–сосудистых осложнений на 1000 лиц с атеросклеротическим поражением периферических артерий (сосудов нижних конечностей, шеи и др.);
– 70 случаев сердечно–сосудистых осложнений на 1000 лиц, перенесших ранее инсульт.
Дополнительное назначение симвастатина к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особен­ностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина не только у пациентов с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у пациентов с сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно показать эффективность применения симвастатина у пожилых больных и женщин. Преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (ацетилсалициловая кислота, b–адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).
Следует отметить, что изучение безопасности терапии показало, что в 0,8% случаев прием симвастатина вызывал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% в группе плацебо); в 0,09% случаев наблюдалось существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо); риск миопатии составил 0,01% в год. Не выявлено достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний.
Исследования, позволившие расширить знания о патогенезе острого коронарного синдрома, обосновали целесообразность применения статинов в период госпитальной фазы лечения обострений ИБС. В рандомизированном двойном слепом исследования A to Z (Aggrastat to Zocor, 2004) [8] проведено сравнение раннего щадящего и интенсивного режима назначения симвастатина у пациентов с острым коронарным синдромом. В фазу Z включено 4497 больных с острым коронарным синдромом как с элевацией, так и без подъема сегмента ST не позднее первых пяти (медиана – 3,5 дня) дней госпитализации. 2232 больных в течение первых 4 месяцев получали плацебо, затем – симвастатин в дозе 20 мг/сут. (группа обычного лечения). Остальным 2265 больным в течение первых 5 дней госпитализации назначался симвастатин в дозе 40 мг/сут. в течение 30 дней, а затем – 80 мг/сут. до конца исследования (группа агрессивной терапии). Длитель­ность наблюдения, предполагаемая до получения 970 первичных событий – от 6 до 24 месяцев. Сравнение двух стратегий лечения проводили по суммарной частоте развития сердечно–сосудистых смертей либо нефатальных ИМ, либо нефатальных инсультов, либо госпитализаций в связи с повторным развитием острого коронарного синдрома (первичная конечная точка) в выделенных группах.
Через 8 месяцев наблюдения медиана достигнутых уровней ХС ЛПНП составила в группе агрессивного лечения – 63 мг/дл (1,63 ммоль/л) и 77 мг/дл (1,99 ммоль/л) в группе обычного лечения. При практически равнозначном уровне достигнутого снижения ХС ЛПНП не выявлено статистически значимых преимуществ раннего агрессивного лечения по отношению к обычному. Вместе с тем имелась тенденция к снижению риска основных сердечно–сосудистых событий (на 11%; р=0,14) в группе агрессивной терапии симвастатином. Различий в частоте смертей от всех причин, инфаркта миокарда, госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, реваскуляризаций между группами обычного и агрессивного лечения не отмечено. Среди пациентов агрессивного режима терапии симвастатином достоверно реже развивались случаи застойной сердечной недостаточности (относительный риск 0,72; р=0,04).
Следует отметить, что применение симвастатина в дозе 80 мг/сут. приводило к существенному увеличению риска миопатий – 0,4% против 0% (р=0,02). При этом у 3 больных развился рабдомиолиз с повышением креатинкиназы более 10 000 ЕД/л.
В другом исследовании – IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, 2005) [21] проведено сравнение эффективности двух стратегий гиполипидемической терапии (высокой дозы аторвастатина против обычной дозы симвастатина) на риск развития сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В исследование включено 8888 пациентов (до 80 лет), перенесших инфаркт миокарда. 4439 больным назначался аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Остальные 4449 пациентов получали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут. Длитель­ность наблюдения составила в среднем 4,8 года (1999–2005 гг.).
Через 4,8 года наблюдения уровень ХС ЛПНП оказался существенно (p<0,001) ниже в группе аторвастатина (81 мг/дл) в сравнении с группой симвастатина, где этот показатель составил 104 мг/дл. Существенных различий по частоте развития основных коронарных событий (нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешной реанимацией, коронарная смерть) не наблюдалось: в группе интенсивной статинотерапии этот показатель составил 9,3% против 10,4% в группе пациентов, получавших симвастатин (отношение рисков 0,89; р=0,07). При этом в группе аторвастатина частота нефатального инфаркта миокарда составила 6,0% против 7,2% в группе симвастатина (отношение рисков 0,83; р=0,02).
Частота основных сердечно–сосудистых событий (коронарные события и инсульт) оказалась меньшей в группе интенсивной статинотерапии (отношение рисков 0,84; р=0,02), как и частота всех коронарных событий (основные коронарные события плюс реваскуляризация и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; отношение рисков 0,84; р<0,001). Частота смерти от других (несердечных) причин и общая смертность были одинаковыми в обеих группах. На фоне приема высоких доз статинов чаще развивались побочные эффекты, требовавшие прекращения лечения. В частности, повышение уровня трансаминаз послужило причиной прекращения приема статинов в 1% случаев в группе аторвастатина и лишь в 0,1% – симвастатина.
Интенсивное снижение ХС ЛПНП не приводило к существенному снижению первичной конечной точки – основных коронарных событий, но сопровождалось уменьшением риска вторичных композитных точек и нефатального инфаркта миокарда. Различий в сердечно–сосудистой и общей смертности не отмечено.
Afilalo и соавт. [1] провели мета–анализ 6 исследований, в которых сравнивалась интенсивная статинотерапия (симвастатин 80 мг/сут., аторвастатин 80 мг/сут. или розувастатин 20–40 мг/сут.) с умеренными дозами ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы (правастатин 40 мг/сут, ловастатин 40 мг/сут., флувастатин 40 мг/сут., симвастатин 20 мг/сут., аторвастатин 10 мг/сут, розувастатин 5 мг/сут.) у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, или со стабильной коронарной болезнью сердца. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. У пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, продемонстрировано снижение общей смертности с 4,6 до 3,5% при наблюдении более 2 лет (отношение шансов 0,75, 95% ДИ от 0,61 до 0,93). У больных со стабильной коронарной болезнью сердца интенсивная статинотерапия существенно не различалась по влиянию на общую смертность при наблюдении в течение более 4,7 года (отношение шансов 0,99, 95% ДИ от 0,89 до 1,11). В целом интенсивная статинотерапия ассоциировалась со снижением больших тяжелых сердечно–сосудистых событий (отношение шансов 0,84, 95% ДИ от 0,77 до 0,91) и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью (отношение шансов 0,72, 95% ДИ от 0,62 до 0,83). Вместе с тем на фоне приема высоких доз статинов наблюдалось увеличение печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (отношение шансов 3,73, 95% ДИ от 2,11 до 6,58) и тенденция к увеличению креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы и/или рабдомиолиза (отношение шансов 1,96, 95% ДИ от 0,50 до 7,63). В сравнении с умеренными дозами статинов интенсивная статинотерапия снижает общую смертность у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, но не у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца.
Доказано позитивное влияние симваститина на динамику атеросклероза. Так, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании SCAT (Simva­statin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, 2003) [6] проведено изучение эффектов долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10–40 мг/сут., средняя доза 28,5±13 мг/сут.) на прогрессирование и регресс коронарного атеросклероза по данным количественной ангиографии у 460 пациентов с ИБС, имеющих, по крайней мере, 3 сегмента атеросклеротического повреждения коронарных артерий, с уровнями общего ХС 4,1–6,2 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 2,2 ммоль/л, фракцией выброса левого желудочка больше 35%. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5%. Повторная коронароангиография через 4 года показала эффективное влияние симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то, что достоверного снижения смертности и частоты острого инфаркта миокарда в группе симвастатина не выявлено, отмечено уменьшение необходимости проведения аорто–коронарного шунтирования.
В рандомизированном двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании CIS (Coronary Intervention Study, 1997) [2], включавшем 254 пациента с ИБС и гиперхолестеринемией, проведено изучение эффективности симвастатина (средняя доза 34,5 мг/сут.) или плацебо, длительностью в среднем 2,3 года наблюдения. Допускалось применение ионообменных смол. Повторная ангиография была выполнена у 205 пациентов. Установлено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 35%. Прогрессирование коронарного атеросклероза было значительно меньшим в группе симвастатина. Средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р=0,002). Выявлена существенная корреляция между уровнем ХС ЛПНП и минимальным диаметром просвета сосуда (р=0,003). Хотя исследование не ставило целью показать различия в клинических событиях, совокупное число всех основных сердечно–сосудистых событий имело тенденцию к снижению в группе симвастатина (15 из 129 пациентов в группе симвастатина и 19 из 125 пациентов в группе плацебо). Таким образом, лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут. оказывало не только гиполипидемическое действие, но и существенно замедляло прогрессию коронарного атеросклероза в течение короткого периода лечения. Кроме того, в группе симвастатина замедление прогрессирования коронарного атеросклероза коррелировало со снижением уровня ХС ЛПНП.
В рандомизированном двойном слепом плаце­бо–кон­тролируемом исследовании MAAS (Multicentre Anti–Atheroma Study, 1997) [17] у 381 пациента с гиперлипидемией и ИБС, с установленным атеросклеротическим поражением, по крайней мере, 2 сегментов коронарных артерий и уровнем общего ХС в крови 5,5–8 ммоль/л, триглицеридов <4 ммоль/л изучалась эффективность симвастатина (средняя доза 20 мг) по сравнению с плацебо в течение 4 лет. При лечении симвастатином продемонстрировано снижение общего ХС на 23%, ХС ЛПНП – на 31%, повышение ХС ЛПВП на 9%. Этому соответствовало уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда, чего не наблюдалось в группе симвастатина (р=0,006). Прогрессия стеноза по данным ангиографии встречалась менее часто в группе симвастатина. Значительно чаще в группе плацебо отмечены новые участки стенозирования – 48 против 28 случаев в группе симвастатина, то же касалось и развития полной окклюзии – 18 против 8 случаев соответственно.
В рандомизированном открытом сравнительном японском исследовании JUST (Japanese utilization of simvastatin therapy, 2004) [16] проведено сравнение эффектов симвастатина на состояние коронарного атеросклероза по данным количественной коронароангиографии. В исследование включено 299 пациентов с ИБС и признаками атеросклеротического поражения коронарных артерий (диаметр стеноза >50%) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ЗС сыворотки крови находился в пределах >200 и <280 мг/дл), рандомизированных на прием симвастатина 10 мг/сут. на фоне гиполипидемической диеты или только диеты. Дли­тельность исследования составила 2 года. Через 2 года наблюдения отмечено снижение уровней ХС ЛПНП на 31,9% в группе пациентов, принимавших симвастатин, и на 2,0% в группе сравнения. По данным количественной коронароангиографии в группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, выявлено существенное прогрессирование стенозирования с уменьшением минимального диаметра обструкции и среднего диаметра просвета коронарной артерии (p<0,001 и p=0,004 соответственно). Терапия симвастатином замедляла атеросклеротическую прогрессию, однако достоверные изменения отмечены только для показателя минимального диаметра обструкции (p=0,034). При этом прогрессия атеросклеротического процесса найдена в значительно меньшем количестве сегментов в сравнении с группой, находящейся на гиполипидемической диете. Кроме того, в группе симвастатина число пациентов с ангиографической прогрессией составило 23,3%, тогда как в группе сравнения – 39,4%.
Данное исследование показало, что терапия симвастатином в течение 2 лет в дозе 10 мг/сут. приводит к улучшению липидного профиля и замедлению прогрессии коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией.
Применение обычных доз симвастатина приводило к умеренному снижению уровня ХС ЛПНП и снижению выраженности процесса коронарного атеросклероза.
Существенные вопросы возникают относительно применяемых доз статинов. Изучению значения дозировки статинов посвящено рандомизированное открытое исследование TARGET TANGIBLE [29], включавшее 2856 пациентов. В исследовании проведено сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут. симвастатина или аторвастатина. Доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут., если ХС ЛПНП оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ХС ЛПНП опускался ниже 50 мг/дл. Длительность наблюдения составила 14 нед. Целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут у 67% пациентов, получавших аторвастатин, и у 53% больных, принимавших симвастатин (р<0,001). Уровень ответа был примерно одинаков в группах аторвастатина 20 мг/сут. и симвастатина 40 мг/сут. Побоч­ные эффекты встречались у 36,3% в группе аторвастатина и у 35,7% в группе симвастатина (р<0,01). Менее 5% больных в каждой группе прекратили прием препарата из–за побочных эффектов.
Установлено, что метаболический синдром увеличивает риск развития ИБС. В исследовании MERCURY I (The Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy I, 2005) [28] проведено сравнение эффектов статинов (розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина) на динамику показателей липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом. В исследование включено 3140 пациентов с ИБС или другими атеросклеротическими заболеваниями или сахарным диабетом, имеющих уровни ХС ЛПНП натощак >2,99 ммоль/л и триглицеридов <4,52 ммоль/л. Исследование показало, что терапия статинами была эффективна в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и улучшении профиля липидов у пациентов высокого риска с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом.
Анализ риска развития сердечно–сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией проведен в японском крупномасштабном обсервационном когортном исследовании J–LIT (The Japan Lipid Intervention Trial, 2005) [18]. В него включили 47 294 пациента с гиперхолестеринемией, которых лечили симвастатином (5–10 мг/сут.) в течение 6 лет. Общий холестерин снизился на 18,4%, ЛПНП холестерин – на 26,8%, триглицериды – на 16,1%. Частота развития коронарных событий у мужчин и женщин составила 8,9 и 2,3, а инсульта 17,6 и 11,3 соответственно на 1000 пациентов в течение 6–летнего периода. Исследование показало, что у пациентов с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией артериальное давление и уровни общего холестерина сыворотки крови должны строго контролироваться для преду­преждения и коронарных событий, и инсульта.
К главным побочным эффектам статинов, имеющим клиническую значимость, относятся миопатия, редко – рабдомиолиз и нарушение функции печени. Необхо­димо отметить, что миопатия и рабдомиолиз свойственны всем ингибиторам ГМГ–КоА–редуктазы. Однако риск миопатии при приеме только статинов (в отсутствие других препаратов, увеличивающих риск миопатии) невелик – менее 0,1%. Известны еще два класса гиполипидемических средств, вызывающих миопатию: производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат и др.) и никотиновая кислота. В случае применения ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы в сочетании с этими препаратами риск миопатии, по–видимому, возникает в результате фармакодинамического взаимодействия – активного подавления синтеза стеролов в скелетных мышцах. Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими. Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрагмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока (более 1 литра в день). Риск миопатии также возрастает в случае приема ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы одновременно с препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента (CYP) 3A4 цитохрома Р450, что ведет к повышению концентрации статина в сыворотке крови и увеличивает риск токсичности. К ним относятся некоторые антибиотики из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства – производные имидазола и триазола (в частности, кетоконазол, итраконазол), циклоспорин, верапамил, амиодарон и метотрексат. На фоне приема указанных препаратов наблюдается увеличение в крови концентрации ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и их активных метаболитов. Появление симптомов миопатии (боли в мышцах, уровень креатинфосфокиназы более чем в 10 раз превышает норму, вплоть до развития почечной недостаточности) требует немедленного прекращения приема статинов, еженедельного наблюдения за симптомами и уровнем креатинфосфокиназы. Лечение симвастатином рекомендуется временно прекратить у пациентов при развитии таких состояний, как острые инфекции, об­ширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Случаи повышения печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы составляют примерно 0,5–2%. Повтор­ное исследование аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови проводится через 4–6 нед. от начала терапии статинами.
По данным плацебо–контролируемых исследований, лечение симвастатином в дозе 20–40 мг/сут. по влиянию на частоту трехкратного повышения активности трансаминаз (аланиновой и аспарагиновой трансаминаз) не отличалось от таковой среди принимавших плацебо.
Таким образом, хотя симвастатин в терапевтических дозах (10–40 мг/сут.) имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости, однако в процессе лечения, особенно при назначении максимальной суточной дозы 80 мг, важным является мониторирование побочных эффектов, впрочем, как и при лечении любым ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы.
В 19 рандомизированных клинических исследованиях с наблюдением больше 1 года в группах статинов не отмечено большей частоты миалгий, рабдомиолиза, повышения креатинфосфокиназы и прекращения терапии, но риск увеличения трансаминаз был выше (различие рисков 2,5; 95% ДИ 0,4–4,6). Авторы заключили, что частота большинства побочных эффектов при терапии статинами низкая и сопоставима с контролем. Прием статинов сопровождается небольшим, но достоверным риском гепатотоксичности (4,2 случая на 1000 пролеченных пациентов).
В исследовании ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High–Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Hetero­zygous Familial Hypercholesterolemia) [27] с участием 720 больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучалось влияние комбинации эзетимиба и высокой дозы симвастатина 10/80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг/сут. Длительность исследования составила 2 года. Первичной конечной точкой было среднее изменение толщины комплекса интима–медиа, измеренной в трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковицы сонных артерий). Достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку между группами не установлено. Изменения средней толщины комплекса интима–медиа сонных артерий составили 0,0111 мм для группы комбинированной терапии и 0,0058 мм для группы симвастатина 80 мг (р=0,29). Не установлено статистических различий между группами по влиянию на частоту сердечно–сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и реваскуляризации. Общая частота побочных эффектов между группами достоверно не различалась. Так, повышение печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы отмечено у 2,8% пациентов в группе комбинированной терапии и у 2,2% при лечении высокими дозами симвастатина; повышение креатинфосфокиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, сопровождавшееся мышечными симптомами, наблюдалось соответственно у 0,6 и 0,3% пациентов. Случаев рабдомиолиза не выявлено. Оба лекарства хорошо переносились. Для окончательного определения предпочтительной стратегии снижения липидов (один статин или статин плюс эзетимиб) необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
В двойном слепом исследовании SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis, 2008) [23], включавшем 1873 пациента с бессимптомным аортальным стенозом, рандомизированых на прием комбинации симвастатин 40 мг/сут. + эзетимиб 10 мг/сут. или плацебо в течение в среднем 4 лет, изучено влияние значительного снижения ХС ЛПНП на прогрессирование стеноза аортального клапана и потребность в его протезировании. Проде­мон­стрировано снижение ХС ЛПНП в группе активной терапии на 61% (до среднего значения 53 мг/дл) и в группе плацебо на 4%. Риск комбинированной первичной конечной точки (крупные сердечно–сосудистые осложнения и связанные со стенозом аортального клапана) достоверно не различался между группами. Вместе с тем в группе симвастатин/эзетимиб отмечено достоверное снижение риска ишемических событий на 22% и потребности в аорто–коронарном шунтировании на 32%. Неожиданным оказалось наличие ассоциации между приемом комбинации симвастатин/эзетимиб и повышением частоты рака: 101 случай (2,7% в год) в группе активной терапии и 65 случаев (1,7% в год) в группе плацебо (р=0,006), а также смерти от рака (0,9 против 0,5%, р=0,04). Не было выявлено специфичной локализации развития злокачественных опухолей, но было отмечено повышение риска рака кожи, желудка, простаты. Ввиду отсутствия специфичной локализации рака, короткого срока наблюдения при лечении эзетимибом/симвастатином (3 года) исследователи склонны считать обнаруженную ассоциацию случайной, что требует дальнейших исследований в этом направлении. Предполагается, что эзетимиб влияет на желудоч­но–кишечное всасывание не только холестерина, но и других веществ, в связи с чем может развиваться опухолевый процесс. Полученные данные позволили рекомендовать практическим врачам отказаться от принципа сразу же назначать статины в комбинации с эзетимибом и вернуться к старой практике титрования дозы статинов.
В этой связи уместно привести работу W. Farwell и соавт., в которой проанализированы результаты наблюдения за 62 842 пациентами, средний возраст – 66,5 года, принявшими участие в исследовании VANEHS (the Veterans Affairs New England Healthcare System). Продемонстрировано, что у пациентов, принимавших статины, абсолютный риск всех вариантов рака (за исключением немеланомных раков кожи) был достоверно ниже по сравнению с теми, кто эти препараты не принимал (9,4 и 13,2%; различие составило 3,8, 95% ДИ 3,3–4,3%, p<0,001). Эта зависимость сохранялась после коррекции по возрасту (отношение рисков 0,76, 95% ДИ 0,73–0,80). Предполагается, что пациенты, получавшие статины, возможно, имеют более низкий риск развития рака. Авторы пришли к заключению о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.
Таким образом, симвастатин является препаратом, характеризующимся выраженным гиполипидемическим эффектом. Его эффективность и безопасность подтверждены в клинических исследованиях. Имеются доказательства, указывающие, что симвастатин может замедлять прогрессию атеросклероза и снижать частоту развития сердечно–сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. В то же время положительный потенциал этого препарата (впрочем, как и других статинов) пока остается в полной мере не реализованным. В связи с этим следует особо подчеркнуть, что улучшение прогноза пациентов, нуждающихся в назначении статинов, возможно при условии достижения их эффективной дозировки, подтвержденной результатами многочисленных исследований.
Опыт применения статинов на примере одного из наиболее хорошо изученных и безопасных представителей данного класса – симвастатина расширяет спектр использования данного класса препаратов в клинической практике и в будущем может изменить отношение к ним, как к сугубо кардиологическим средствам, что в первую очередь связано с их плейотропными эффектами.
Основные плейотропные эффекты статинов: влияние на окисленные липопротеиды [15], улучшение эндотелиальной функции [20,26,30,31,35], снижение клеточной адгезии [24], противовоспалительное действие [35], ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [30,36], стабилизация атеросклеротической бляшки [4,9,10], снижение агрегации тромбоцитов [13,19], улучшение состояния фибринолитической системы [3,5,12], влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, противоопухолевое действие, профилактика болезни Альцгеймера и сосудистой деменции) [7].
Клинические испытания и полученные на их основе доказательные рекомендации по применению статинов в современной медицине можно назвать беспрецедентными. Среди многочисленных ингибиторов ГМГ–КоА–ре­дуктазы симвастатин по–прежнему остается эталонным препаратом, чья эффективность неоспоримо доказана по влиянию на частоту сердечно–сосудистых осложнений, заболеваемость и смертность.
Доступность различных форм симвастатина в нашей стране делает этот препарат средством первого выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний и осложнений на самом современном уровне. Препарат Симвастол (симвастатин, Гедеон Рихтер А.О.) имеет доказанную эффективность и безопасность при длительной терапии как больных ИБС, так и больных с гиперхолестеринемией в амбулаторных условиях.
В настоящее время применение статинов рассматривается и в пульмонологической практике в качестве противовоспалительной терапии хронической обструктивной болезни легких. Возможно, это расширит и показания для назначения симвастатина.

Литература
1. Afilalo J., Majdan A.A., Eisenberg M.J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative metaanalysis of randomised controlled trials. Heart 2007; 93: 914–21.
2. Bestehorn H.P., Rensing U.F., Roskamm H. еt al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter coronary Intervention Study (CIS) // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18. — P. 226–234. ‘
3. Bickel C., Rupprecht H. J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C–reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long–term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am J Cardiol. 2002; 89: 901–908.
4. Briel M., Schwartz G. G., Thompson P. L. et al. Effects of early treatment with statins on short–term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta–analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006; 295: 2046–2056.
5. Broncel M., Marczyk I., Chojnowska–Jezierska J. et al. The comparison of simvastatin and atorvastatin effects on hemostatic parameters in patients with hyperlipidemia type II // Pol Merkuriusz Lek. 2005; 18: 380–384.
6. Burton J.R., Teo K.K., Buller C.E. et al. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Can. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 19. — P. 487–491. ‘
7. Cho S. J., Kim J. S., Kim J. M. et al. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts and attenuates colitis–associated colon cancer in mice // Int J Cancer. 2008; 123 (4): 951–957.
8. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 1307–1316.
9. Eberlein M., Heusinger–Ribeiro J., Goppelt–Struebe M. Rho–dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 1172–1180.
10. Grines C. L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show // J Interv Cardiol. 2006; 19: 3–9.
11. Heart Protection Study Collaborative, Mihaylova B, Briggs A, Armitage J, Parish S, Gray A, Collins R. Lifetime cost effectiveness of simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised trial of 20,536 people BMJ. 2006 Dec 2; 333 (7579): 1145. Epub 2006 Nov 10.
12. Krysiak R., Okopie B., Herman Z. Effects of HMG–CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes // Drugs. 2003; 63: 1821–1854.
13. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. et al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor–1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb Res. 2003; 110: 227–234.
14. Malhotra H.S., Goa K.L. Atorvastatin: an updated review of its pharmacological properties and use in dislipidemia. //Drugs. – 2001, 61 (12), Р. 1835–81
15. Marcetou M. E., Zacharis E. A., Nokitovich D. et al. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. 2006; 57: 211–218.
16. Mizuno K., Nakamura H., Ohashi Y. A randomized, open–label, comparative study of simvastatin plus diet versus diet alone on angiographic retardation of coronary atherosclerosis in adult Japanese patients: Japanese utilization of simvastatin therapy (JUST) study // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 26. — P. 878–888.
17. Multicentre Anti–Atheroma Study Group // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1997. — Vol. 11 (Suppl. 1). — P. 257–263.
18. Nakaya N., Kita T., Mabuchi H. et al. Large–scale cohort study on the relationship between serum lipid concentrations and risk of cerebrovascular disease under low–dose simvastatin in Japanese patients with hypercholesterolemia: sub–analysis of the Japan Lipid Intervention Trial (J–LIT) // Circ. J. — 2005. — Vol. 69. — P. 1016–1021.
19. Nomura S., Shouzu A., Omoto S. et al. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients // J Thromb Thrombolysis. 2004; 18: 177–185.
20. O’Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG–CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. 1997; 95: 1126–1131.
21. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High–dose atorvastatin vs usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — P. 2437–2445.
22. Petersen S, Peto V, Rayne M, et al. European cardiovascular disease statistics. 2005: 100.
23. Rossebo A.B., Pedersen T.R., Borman K. et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis // Published at www.nejm.org. N. Engl. J. Med. — September 2, 2008 (10.1056/NEJMoa0804602).
24. Sardo M. A., Castaldo M., Cinquegrani M. et al. Effects of simvastatin treatment on sI_CAM_1 and sE_selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. 2001; 155: 143–147.
25. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; 344 (8934): 1383–1389.
26. Simons L. A, Sullivan D., Simons J. et al. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998; 137: 197–203.
27. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431–1443
28. Stender S., Schuster H., Barter P. et al. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial // Diabetes Obes. Metab. — 2005. — Vol. 7. — P. 430–438.
29. TARGET TANGIBLE Group // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84. — P. 7–13.
30. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М.: Триада Х, 2002, 80 с.
31. Грацианский Н. А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium_medicum. 2005; № 11, c. 903–912.
32. Д. А. Напалков, В. В. Жиленко. Симвастатин в клинической практике: известные факты, плейотропные свойства и новые перспективы
33. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом. Кардиология. 2005; 8: 4–7.
34. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2007.
35. Сусеков А. В. Ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005; № 11, с. 896–903.
36. Шевченко О. П., Шевченко А. О. Статины — ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы. М.: Реафарм, 2003, 112 с.
37. Рудык Ю.С. Статины с позиции доказательной медицины. Рациональная фармакотерапия