Гипотензивная эффективность и переносимость лизиноприла у больных метаболическим синдромом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.2002 стр. 503
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Аничков Д.А., Шостак Н.А. Гипотензивная эффективность и переносимость лизиноприла у больных метаболическим синдромом // РМЖ. 2002. №11. С. 503

РГМУ



В настоящее время кластер факторов риска – артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушение толерантности к углеводам – объединяется понятием «метаболический синдром» [1,2]. Основным патогенетическим звеном, связывающим эти факторы риска, считается инсулинорезистентность [3,4]. Однако в последнее время появились работы, в которых роль центральной аномалии отводится абдоминальному ожирению [5,6].

При выборе гипотензивных средств у больных метаболическим синдромом (МС) следует учитывать их влияние на обмен липидов и углеводов. Нейтральными с этой точки зрения являются ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, однако целесообразность применения последних требует подтверждения [7].

Лизиноприл, гидрофильный ингибитор АПФ, назначаемый 1 раз в сутки, достаточно широко применяется в зарубежных странах. Имеются работы, посвященные применению препарата у больных АГ с метаболическими нарушениями [8,9,10]. Однако изучению влияния времени приема лизиноприла на гипотензивную эффективность и суточного ритма при использовании суточного мониторирования АД посвящена всего одна работа [11].

Целью нашего исследования была оценка гипотензивной эффективности и переносимости лизиноприла у больных АГ с другими компонентами метаболического синдрома при различном режиме приема.

Материал и методы

В открытое проспективное исследование включались больные в возрасте от 18 до 75 лет, страдающие мягкой и умеренной артериальной гипертензией (офисные значения диастолического АД 91–114 мм рт.ст.) в сочетании с другими компонентами МС. Критериями включения по данным суточного мониторирования АД были среднесуточные цифры систолического АД>135 мм рт.ст. и диастолического АД>85 мм рт.ст. Наличие компонентов метаболического синдрома устанавливали в соответствии с рекомендациями экспертов Национального института здоровья США [12].

Основными критериями исключения были: отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству; беременность или лактация; тяжелая, злокачественная или вторичная артериальная гипертензия; сердечная недостаточность III–IV ФК по NYHA; клинически значимые сопутствующие заболевания, кроме компенсированного сахарного диабета 2 типа, а также противопоказания к назначению ингибиторов АПФ и ограничения к проведению суточного мониторирования АД.

Исследование состояло из 3–х этапов: скрининга, двухнедельного «отмывочного» периода, в течение которого больные не получали гипотензивную терапию, и периода наблюдения.

До начала исследования всем больным проводились антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер, отношение окружности талии к окружности бедер); физикальное обследование с измерением офисных значений АД. Исследовались липидный спектр крови (холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) и уровень глюкозы в венозной крови; при необходимости проводился глюкозо–толерантный тест с оценкой гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы. Кроме того, определяли уровни калия и креатинина сыворотки крови.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось осциллометрическим прибором АВРМ–04 (Meditech, Венгрия). Прибор устанавливался в период с 8 до 10 ч. Частота измерений была следующей: каждые 15 мин с 8 до 23 ч., 30 мин с 23 до 6 ч, 10 мин с 6 до 08 ч. Время ночного сна устанавливалось с 23 до 6 часов и подвергалось коррекции в соответствии с дневником пациентов. Обработка данных проводилась с помощью программы ABPMBase 1.42.

После обследования назначался гидрофильный ингибитор АПФ лизиноприл (Диротон, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 10 мг/сут. По времени приема больные были рандомизированы на 2 подгруппы: в 1–й препарат назначался в период с 8 до 10 ч., во 2–й – в период с 20 до 22 ч. Через 4 нед. терапии после оценки офисных значений АД при недостаточном эффекте доза увеличивалась до 20 мг/сут с сохранением времени приема.

Через 12 недель лечения проводилось измерение офисного АД; суточное мониторирование АД и лабораторное исследование (глюкоза, калий, креатинин).

Эффективность терапии оценивалась по следующим критериям: отличная – нормализация АД; хорошая – значительное снижение АД (среднесуточное диастолическое АД на 10 мм рт.ст.); удовлетворительная – умеренное снижение АД (среднесуточное диастолическое АД на 5–9 мм рт.ст.); неудовлетворительная – недостаточное снижение АД (диастолическое АД менее чем на 5 мм рт.ст.). Переносимость оценивалась по трем уровням: отличная – отсутствие побочных эффектов в течение всего периода исследования; хорошая – преходящие побочные эффекты, не требующие отмены препарата; неудовлетворительная – наличие побочных явлений, требующих отмены препарата.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы BIOSTAT 4.03 для Windows. Использовались методы описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего), варианты критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Уровень ошибки первого ряда для оценки статистической значимости различий принят р<0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены 25 больных (7 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 37 до 73 лет; в среднем 54,6 г. Индекс массы тела составил 33,1±3,42 кг/м2; окружность талии у мужчин 113±15,2 см и у женщин 101±7,9 см; отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) – соответственно 1,18±0,14 и 0,87±0,03. Таким образом, у всех больных наблюдалось абдоминальное ожирение. Дислипидемия имелась у всех 25 больных; нарушение толерантности к глюкозе – у 6; сахарный диабет 2 типа – у 2 больных. Сочетание 3–х компонентов МС наблюдалось у 17 пациентов, 4–х – у 8.

Исходные офисные значения АД составили 168±16,7/101±3,8 мм рт.ст. Среднесуточные значения систолического, диастолического и среднего АД при включении в исследование – 159,0±17,67; 93,7±6,80; 115,5±9,34 мм рт.ст. Исследование закончили все пациенты. Доза лизиноприла к моменту окончания исследования составила в среднем 15,8±1,0 мг/сут.

Через 12 недель терапии положительный эффект был достигнут у 17 больных (отличный – у 7, хороший – у 4, удовлетворительный – у 6). У 8 пациентов эффект терапии был неудовлетворительным. Эти данные согласуются со сведениями об эффективности монотерапии ингибиторами АПФ [13].

Показатели офисного АД составили 154±20,7/89±9,2 мм рт.ст.; систолическое и диастолическое АД снизилось соответственно на 15 (р=0,006) и 12 мм рт.ст. (р<0,001).

Изменения среднесуточных показателей АД подтвердили гипотензивную эффективность лизиноприла. Динамика основных показателей СМАД представлена в таблице 1.

 

В исследованиях разных авторов показана неблагоприятная роль повышенной вариабельности АД в развитии сердечно–сосудистых осложнений [14,15]. Поэтому снижение исходно повышенной вариабельности является важным аспектом гипотензивной терапии. В нашем исследовании показатель стандартного отклонения систолического АД за сутки снизился с 18,3±4,59 до 15,7±4,28 мм рт.ст. (на 2,61 мм. рт.ст., р=0,004), в то время как для диастолического АД снижение этого показателя было статистически незначимым (с 12,5±3,10 до 11,5±2,8 мм рт.ст. – на 1,02 мм. рт.ст., р=0,094).

Для оценки прогноза АГ важен анализ нагрузки давлением, прежде всего индекса времени гипертензии (ИВ) [16]. Терапия лизиноприлом оказала преимущественное воздействие на показатели нагрузки давлением в дневное время. Данные представлены в таблице 2.

 

В большом количестве работ показано, что недостаточное снижение АД ночью ассоциируется с поражением органов–мишеней и плохим прогнозом [17,18]. В нашей работе выявлено, что 13 больных из 25 относились к категории dippers (суточный индекс от 0 до 10%). Терапия лизиноприлом не оказала неблагоприятного влияния на суточный ритм АД, суточный индекс на фоне лечения статистически значимо не изменился.

Для оценки влияния времени приема лизиноприла на суточный профиль АД все больные исходно были разделены на две подгруппы (прием препарата утром или вечером). Подгруппы были сопоставимы по возрасту, полу, антропометрическим и лабораторным данным. Исходные показатели СМАД не отличались (р>0,1 для среднесуточного систолического и диастолического АД).

При сравнении гипотензивной эффективности лизиноприла статистически значимое снижение показателей среднесуточных систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД днем и ночью было достигнуто только в 1 подгруппе (прием препарата утром) – р=0,002 и 0,001 соответственно. Во 2 подгруппе изменения показателей СМАД были статистически не значимы (р>0,3). Полученные данные представлены в таблице 3.

 

При сравнении влияния лизиноприла на суточный индекс по подгруппам различий не отмечалось. Аналогичные данные получены в исследовании Macchiarulo С. et al. (1999), в котором изучалось влияние времени приема лизиноприла на суточный ритм АД [11].

Различная гипотензивная эффективность лизиноприла при разном времени приема может быть связана циркадианными ритмами функционирования ренин–ангиотензиновой системы, ее активность выше в дневное время, а роль в ночном повышении АД не ясна [19]. Однако в исследовании Macchiarulo С. et al. [11] значимой разницы в эффективности лизиноприла при приеме в 8, 16 и 22 ч. получено не было, при этом авторы отметили лучшее снижение АД в утренние часы (с 6 до 11 ч.) при приеме препарата в 22 ч.

Следует отметить, что наше исследование проводилось на малой выборке и в определенной группе больных, поэтому полученные результаты имеют ограниченное применение и требуют дальнейшего изучения.

Переносимость лизиноприла была отличной у всех больных, кроме 2 пациенток, у которых наблюдался преходящий сухой кашель, не потребовавший отмены препарата.

Таким образом, данные проведенного исследования (из 25 пациентов на лечение ответили 17) свидетельствуют о хорошей гипотензивной эффективности лизиноприла у больных артериальной гипертензией в сочетании с компонентами метаболического синдрома. Переносимость терапии была отличной у 23, хорошей – у 2 больных. В указанной группе пациентов предпочтительно назначение лизиноприла в утренние часы, хотя эти данные требуют подтверждения в последующих исследованиях. Кроме того, следует отметить важность метода суточного мониторирования АД для оценки гипотензивной терапии у больных с метаболическим синдромом, так как динамика показателей СМАД отражает изменения суточного профиля АД и позволяет точнее оценить эффективность проводимой терапии по сравнению с измерением офисного АД.

 

Литература:

1. Haffher S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study. Br J Nutr 2000; 83 Suppi 1: S67–70

2. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the Metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287(3): 356–359

3. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L.N. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. Engi J Med 1996; 334(6): 374–381

4. Yip J., Facchini F.S., Reaven G.M. Resistance to insulin–mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (8):2773–2776

5. Anderson P.J., Critchley J.A., Chan J.C., Cockram C.S., Lee Z.S., Thomas G.N., Tomlinson B. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs insulin resistance as the central abnormality. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25 (12): 1782–1788

6. Okosun I.S., Liao Y., Rotimi C.N., Prewitt Т.Е., Cooper R.S. Abdominal adiposity and clustering of multiple metabolic syndrome in White, Black and Hispanic ameri–cans. Ann Epidemiol 2000; 10 (5): 263–270

7. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (2), 5–30

8. Reaven G.M., Clinkingbeard С., Jeppesen J., Moheux P., Pei D., Foote J., Hollenbeck C.B., Chen Y.D.I. Comparison of the hemodynamic and metabolic effect of low dose hydrochlorothiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure. Am J Hypertens. 1995; 8: 461–466

9. Reisin E., Weir M.R., Falkner В., Hutchinson H.G., Anzalone D.A., Tuck M.L. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30:140–145.

10. Nielsen F.S., Rossing P., Gall M.A., Smidt U.M., Chen J.W., Sato A., Parving H.H. Lisinopril improves endothelial dysfunction in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Scand J Clin Lab Invest 1997; 57(5):427–434

11. Macchiarulo С., Pieri R., Mitolo D.C., Pirrelli A. Management of antihypertensive treatment with lisinopril: a chronotherapeutic approach. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999; 3 (6):269–275

12. National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Bethesda, Md: National Institutes of Health; 2001. NIH Publication 01–3670.

13. Hilleman D.E., Ryschon K.L., Mohiuddin S.M., Wurdeman R.L.. Fixed–dose combination vs monotherapy in hypertension: a meta–analysis evaluation. J Hum Hypertens 1999;13(7): 477–483

14. Frattola A., Parati G., Cuspidi С., Albini F., Mancia G.. Prognostic value of24–hour blood pressure variability. J Hyper–tens 1993;11(10): 1133–1137

15. Verdecchia P., Borgioni C., Ciucci A., Gattobigio R., Schillaci G., Sacchi N., Santucci A., Santucci C., Reboldi G., Porcellati C. Prognostic significance of blood pressure variability in essential hypertension. Blood Press Monit 1996; 1(1): 3–11

16. Zachariah P.K., Summer W.E. 3rd. The clinical utility of blood pressure load in hypertension. Amer J Hypertens 1993; 6.–194S–197S

17. Cuspidi С., Масса G., Sampieri L., Fusi V., Severgnini В., Michev I., Salerno M., Magrini F., Zanchetti A. Target organ damage and non–dipping pattern defined by two sessions of ambulatory blood pressure monitoring in recently diagnosed essential hy–pertensive patients. J Hypertens 2001 Sep; 19 (9): 1539–45

18. Omboni S., Parati G., Palatini P., Vanasia A., Muiesan M.L., Cuspidi C., Mancia G. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study. Study on Ambulatory Monitoring of Pressure and Lisinopril Evaluation. J Hypertens 1998; 16 (б): 733–738

19. Sica D.A. What are the influences of salt, potassium, the sympathetic nervous system, and the renin–angiotensin system on the circadian variation in blood pressure? Blood Press Monit 1999; 4 Suppi 2:S9–S16


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak