Гомоцистеинемия как мишень терапевтического воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2007 стр. 340
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Соболева Е.В. Гомоцистеинемия как мишень терапевтического воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатина // РМЖ. 2007. №5. С. 340

Одним из наиболее значимых механизмов, через который реализуется действие всех факторов риска развития ишемической болезни сердца, признана эндотелиальная дисфункция. В современной фундаментальной кардиологии ключевая роль в запуске эндотелиальной дисфункции отводится окислительному стрессу – процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита. Инициируют эти процессы известные факторы риска развития ишемической болезни сердца.

Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ – MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, систолическое АД, избыточный вес и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно–сосудистых осложнений, так как их распространенность достигает 15% у женщин и 40% у мужчин.
Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию. Взаимосвязь между повышением концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличением риска сердечно–сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фрамингемского исследования (1996).
Связь эта оказалась настолько важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории атеросклероза [1]. Исследование European Collaborative Study выявило, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый модифицируемый фактор риска сердечно–сосудистых заболеваний [2,3,4]. Наиболее достоверные доказательства связи между сердечно–сосудистыми заболеваниями и гомоцистеином получены в ходе проспективных когортных исследований – Physicians Health Study, British United Provident Study, Trombo Study, British Regional Heart Study [5].
C. Bousheu и соавт. [2] в объемном мета–анализе обнаружили следующую закономерность: при повышении уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л риск инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) возрастает на треть, как и при повышении концентрации холестерина на 0,5 мкмоль/л. Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском смерти в первые 5 лет с момента диагностики сердечно–сосудистого заболевания [6]. Установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными заболеваниями коронарных артерий.
Высокая концентрация гомоцистеина крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов. В плазме гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин–тиолактона. В процессе окисления сульфгидрильных групп образуются реактивные субстанции кислорода, токсичные для клеток эндотелия. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [7].
В условиях гомоцистеинемии понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных гладкомышечных клеток. Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их окислению, а также уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, непосредственно инактивируют азотную окись, являются цитотоксичными по отношению к эндотелиоциту. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза – тромбогенез. С одной стороны, повреждение эндотелия способствует активации некоторых факторов гемостаза, с другой – ингибирует экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток. Кроме того, в литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя его связывание с эндотелиоцитами, увеличивает сродство липопротеина (а) с фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С, повышая тем самым активность тромбина. Кроме того, гомоцистеин стимулирует некоторые факторы свертывания – V (за счет гомоцистеин–индуцированного повреждения эндотелия), X и XII [4].
Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [10–13].
Эти данные свидетельствуют о том, что спектр вмешательств, потенциально способных снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений, не должен ограничиваться воздействием на классические факторы риска.
В мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях снижения степени гомоцистеинемии. Общепризнанным является применение с этой целью фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12 и комбинации витаминов B6 и B12 [14]. Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы (статинов). Получены результаты, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из нелипидных эффектов статинов у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями [15].
Целью работы было определение взаимосвязи гомоцистеина с другими факторами риска ИБС и оценка влияния терапии симвастатином (Вазилип, KRKA) на параметры липидного обмена, гомоцистеин и функцию эндотелия у больных ИБС.
Материал и методы
В исследование были включены 85 больных с документированной ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения, постинфарктным кардиосклерозом). Диагноз верифицирован на основании данных анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрии. Среди обследованных – 32 женщины и 53 мужчины в возрасте от 32 до 76 лет, средний возраст 55,6±1,6 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 16 человек (18%), у 77 человек (80%) на момент исследования диагностирована стабильная стенокардия напряжения II–III ФК. У 71 больного сопутствующей патологией была гипертоническая болезнь. Постоянную антиангинальную терапию не получали 18 человек, 56 человек использовали нитраты пролонгированного действия, b–адреноблокаторы – 44 чел., ингибиторы АПФ – 48 чел., антагонисты кальция – 14 чел., диуретики – 24 чел., антиагреганты – 53 чел., статины – 22 чел. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц с благоприятным в отношении атеросклероза семейным анамнезом и отсутствием факторов риска (сопоставимых по полу и возрасту).
Жесткость системных артерий и их реактивность оценивалась методом пальцевой компьютерной фотоплетизмографии (ФПГ). Метод представляет собой регистрацию объемной пульсовой волны с пальца верхней конечности с последующим компьютерным анализом и позволяет оценить процессы сердечно–сосудистого ремоделирования по показателям индекса жесткости (ИЖ, м/с), индекса отраженной волны (ИО, %), времени отражения (Т, м/с). Реактивность артерий оценивалась по проценту снижения индекса отражения (DПФЭ, %) на 3–ей минуте пробы с реактивной гиперемией.
Всем больным определялась толщина комплекса интима–медиа (ТИМ) в левой и правой общей сонной артерии (ОСА) на расстоянии 1 см от ее бифуркации [Tang R. Et al., 2000] методом ультразвуковой допплерографии в В–режиме. Уровень общего холестерина, a–холестерина, триглицеридов в сыворотке крови определялся ферментативным методом на автоанализаторе FP – 901 («Labsystems», Финляндия). Содержание ХС ЛПНП рассчитывалось по формуле Friedwald W.T. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе AxSYM (Abbot Laboratories S.A.). Кровь для исследования брали натощак из локтевой вены.
Для оценки терапии симвастатином мы проследили динамику показателей липидного обмена, гомоцистеина и функции эндотелия у пациентов с уровнем общего холестерина более 5,2 ммоль/л, не получавших статины в течение, как минимум, 3–х месяцев до исследования. С этой целью из них были сформированы 2 группы: группа А, состоящая из 15 больных, которым в течение 12 недель в дополнение к основной терапии мы проводили лечение Вазилипом в дозе 20 мг в сутки, и группа Б, не получавшая статины. Уровень гомоцистеина и липидов у пациентов этих групп, а также параметры ФПГ определяли исходно и через 12 недель. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 6,0. Данные представлены в виде средних арифметических и ошибки средней (M±m). Существенность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты
Содержание гомоцистеина в сыворотке больных общей группы варьировало в пределах от 9,0 до 26,7 мкмоль/л, при средней концентрации 12,3 мкмоль/л, что на 55% превышало среднее значение у здоровых людей (7,9±0,61). У 63,2% больных концентрация гомоцистеина превышала 10,5 мкмоль/л (данную величину ряд авторов приводят в качестве пограничного значения, превышение которого рассматривается, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни).
Содержание общего холестерина в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца колебалось от 5,2 до 8,0 ммоль/л при среднем значении 6,53 ммоль/л, превышающем норму на 27,5%.
Толщина комплекса интима–медиа общих сонных артерий в группе больных составила 1,2–1,9 мм, в среднем 1,35±0,07 мм, что превышает пороговое значение, составляющее 1,0 мм [18,19].
В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов (r=0,35, p<0,001) и уровнем общего холестерина (r=0,58, p<0,01).
Исходные параметры ФПГ в группе больных были достоверно выше по сравнению с группой контроля (табл. 1).
В группе больных, получавших симвастатин (группа А), по истечении 12 недель отмечено достоверное улучшение показателей жесткости и реактивности артерий, в то время как в группе больных, не принимавших Вазилип, подобных изменений отмечено не было (табл. 2).
Также в этой группе больных к концу 12–недельного периода лечения уровень гомоцистеина достоверно снизился на 25%, общего ХС – на 26%, уровень ХС ЛПНП снизился на 35%; уровень ТГ снизился с 1,7±0,91 до 1,2±0,48, т.е. на 28%. Относительные показатели атерогенности системы липопротеидов – величины отношения общего ХС к ХС ЛПВП и ХС атерогенных ЛПНП к ХС антиатерогенных ЛПВП снизились на 37% и 45%, соответственно (табл. 3).
Количество пациентов, достигших целевого (желательного) уровня ХС ЛПНП (2,6 ммоль/л), т.е. такого уровня ХС ЛПНП, при котором риск осложнений ИБС и прогрессирования атеросклероза становится минимальным, через 12 недель приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут. составило 55% больных.
Обсуждение
Гомоцистеин является атерогенным фактором, играющим важную роль на ранних стадиях атерогенеза: ингибирование роста эндотелиальных клеток, прооксидантное воздействие, митогенное влияние на гладкомышечные клетки, стимулирование аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена [31]. Результатом этих процессов является развитие дисфункции эндотелия, а затем и структурно–геометрических изменений сосудистой стенки.
Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [16], что связано с возрастными физиологическими изменениями – дефицитом фолатов, витаминов вследствие алиментарных причин, нарушения процессов всасывания, развитием атрофического гастрита, заболеваниями почек. В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов и уровнем общего холестерина, что согласуется с данными других авторов [27].
В группе больных ИБС выявлены более высокие исходные показатели ФПГ по сравнению с группой контроля. Увеличение индекса жесткости связано со снижением податливости эластических артерий, что приводит к увеличению скорости пульсовой волны. ИЖ в группе контроля и больных ИБС коррелировал с возрастом (r=0,53, p<0,01), что отражает естественные процессы старения, выражающиеся в уменьшении эластических волокон наряду с увеличением отложений коллагена и эластина, утолщением артериальной стенки и увеличением скорости пульсовой волны. Увеличение ИО свидетельствует о повышении периферического сопротивления, повышении тонуса резистивных сосудов, снижении податливости мышечных артерий и артериол. Следующим этапом исследования была оценка реактивности артерий. Снижение ИО и увеличение времени отражения произошло только в группе здоровых. Показатели реактивности артерий были достоверно ниже в группе больных. Отсутствие значимой динамики этих показателей свидетельствует о нарушении способности артерий расширяться в ответ на стрессовое воздействие и обеспечивать увеличение кровотока у больных ИБС в отличие от здоровых, демонстрирующих вазодилататорную реакцию в ходе ишемической пробы, а значит, сохраненную функцию эндотелия. Таким образом, параметры ФПГ позволяют выявить процессы сосудистого ремоделирования и дисфункцию эндотелия у больных ИБС. При этом в группе больных была выявлена отрицательная корреляционная зависимость уровня гомоцистеина и показателя функции эндотелия (DИО %) (r=–0,73, p<0,001), также, в меньшей степени, с уровнем общего холестерина (r=–0,68, p<0,01). Таким образом, по нашим данным, в развитии дисфункции эндотелия несколько большую роль играет повышение концентрации гомоцистеина, чем холестерина.
Lang D., Kredan M.B. et al. высказано мнение о связи гомоцистеина с продукцией NO через NO–синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия [30]. Гомоцистеин как метаболит с высокой прооксидантной активностью способен вмешиваться в дисульфидообразование, что, помимо функциональных расстройств эндотелиоцитов, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериальных сосудов, вызывая их ремоделирование.
Гомоцистеин – единственное тиоловое (кроме глутатиона и цистеина) соединение плазмы крови, которое может рассматриваться как фактор риска в преклинической стадии ИБС, поскольку его концентрация прямо связана с толщиной интимо–медиального сегмента сонной артерии [26]. Нами также установлена тесная связь гомоцистеинемии и ТИМ ОСА (r=0,58, p<0,01), с одной стороны, и показателя дисфункции эндотелия D ИО и ТИМ ОСА (r=0,46, p<0,05), с другой.
Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях. Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия – взаимосвязанные стороны одного и того же процесса [17].
Таким образом, в изучаемой группе у всех больных была выявлена выраженная в той или иной степени дисфункция эндотелия, наличие которой коррелировало с повышением плазменных концентраций гомоцистеина и общего холестерина, утолщением интимо–медиального сегмента сонных артерий. Эти изменения свидетельствуют в пользу нарушения сосудодвигательной функции эндотелия и адаптационно–компенсаторных механизмов у лиц с хроническими формами ИБС.
Изначально основным эффектом статинов считается положительное влияние на липидный спектр за счет обратимого ингибирования гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы, ведущего к появлению дополнительных рецепторов на поверхности гепатоцитов и усилению катаболизма ЛПНП [25]. Снижение уровня ХС ЛПНП приводит к улучшению функции эндотелия [20,21]. Терапия статинами приводит к уменьшению дисфункции эндотелия [24] и снижению сердечно–сосудистого риска [22,23]. Мы отметили этот эффект уже через 12 недель после начала лечения. В последние годы положительное влияние статинов на развитие клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклерозом, во многом связывают с нелипидными, так называемыми плейотропными эффектами, то есть нормализующим действием не только на липидные, но и на другие механизмы атерогенеза. К числу таких эффектов относится нормализующее влияние на тромбообразование, функции эндотелия и тонус сосудистой стенки, пролиферацию гладкомышечных клеток, факторы воспаления.
ГЦ стимулирует экспрессию ГМК–КоА–редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина [28]. В связи с этим предполагают, что статины – ингибиторы ГМК–КоА–редуктазы могут оказывать положительный эффект у больных с гипергомоцистеинемией [29]. Понимание этих процессов может расширить показания к применению статинов, но работ, посвященных этому вопросу, в настоящее время недостаточно. Согласно полученным нами данным, симвастатин способен снижать уровень гомоцистеина плазмы крови и уменьшать индуцированную им дисфункцию эндотелия.
Заключение
Таким образом, результатами нашего исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Поэтому назначение статинов больным ИБС патогенетически оправдано не только с точки зрения их гиполипидемического эффекта, но также и за счет плейотропных свойств.



Литература
1. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis.// Amer. J. Pathol. – 1969. – V. 56. – P. 111–128.
2.Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med 1995; 332: 328–9.
3. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277 (22): 1775–81.
4. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517–27.
5. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 407–413.
6. Nyga rd O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// N. Engl. J. Med. – 1997. – V. 337. – P. 230–236.
7. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169–76.
9. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 243–54.
10. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Rev Rep 2003; 24 (5): 253–8.
11. Tawakol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associate with impaired endothelium–dependant vasodilatation in humans. Curculation 1997; 95: 1119–21.
12. Wang X, Duarte N, Cai H et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital–bases population. Atherosclerosis 1999; 146: 133–13. Kanani P, Sinkey C, Browning R et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans. Circulation 1999; 100: 1161–8.
14. Brattstrom L., Israelsson B., Jeppson J.– O. et al. Folic acid – an innocuons means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab Invest 1988; 48:215–221.
15. MacMahon M., Kirkpatrick C. et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis.2000; 10 (4): 195–203).
16. Bots M, Launer L, Lindemans J et al. Homocysteine and short–term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study. Arch Intern Med 1999; 159: 38
17. Laurent S., Vanhoutte P., Caverlo I. et al. The arterial wall for a parmacological and therapeutic target. Fundam Clin Farmacol. – 1996.– Vol. 10.– P. 243–257.
18. Heiss G., Sharrett A. R., Barnes R. et al. ARIC investigators. Carotid atherosclerosis measured by B–mode ultrasound in populations. Am J Epidemiol 1991; 134:250–256.
19. Bonitton–Kopp C. et al. Early carotid atherosclerosis in healthy middle–aged women. Ibid 1993; 24:1837–1843.
20. Harrison D. G., Armstrong M. L., Freiman P. C., Heistad D. D. Restoration of endothelium–dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80: 1808–1811.
21. Tamai O., Matsuoka H., Itabe H. et al. Single LDL apheresis improves endothelium–dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation 1997; 95: 76–82.
22. Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I. et al. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301–1307.
23. The Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with Pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349–1357.
24. Masumoto A., Hirooka Y., Hironaga K. et al. Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2001; 88: 1291–1294.
25. Сусеков А. В. Обоснование повышения доз статинов в клинической практике//Терапевтический архив 2001. – Том 73, – №4, с. 76–80.
26. McQuillan B. M., Beilby J. P., Nidorf M., Thompson P. L. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening. Circulation 1999; 99:2383–2388.
27. Li H., Lewis A. et al. Homocysteine induces 3–hydroxy–3–methilglutaril coenzyme a reductase in vascular endothelial cells. A mechanism for development of atherosclerosis? Circulation 2002;105:1037–1042.
28. Li H, Lewis A, Brodsky S. et al. Homocysteine induces 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells. Circulation 2002; 105: 1037–43.
29. Ridker PM, Shih J, Cook TJ et al. Plasma homocysteine concentretion, statin therapy, and the risk of first acute coronary events. Circulation 2002; 105: 1776–9.
30. Lang D., Kredan M. B., Lang D.,Moat S. J. et al. Homocysteine–induced inhibition of endothelium–dependent relaxation in rabbit aorta : Role for superoxide anions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000.
31. Uel P. M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease plasma levels in health, disease, and drug therapy. J Lab Clin Med 1989; 114: 473–501.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak