Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования ангиотензина–II, – основного эффектора ренин–ангиотензин–альдостероновой сис­темы (РААС), с другой стороны, уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты ингибиторов АПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек [1–3].
Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатикоадреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов (часто назначаемые больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.
Согласно классификации, ингибиторы АПФ в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка в молекуле АПФ, разделяются на 3 группы: с сульфгидрильной группой, карбоксильной группой и фосфинильной группой (табл. 1).
Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75%. По фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно–кишечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл в энаприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты. Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки. Ингиби­торы АПФ различаются по продолжительности действия. Например, каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как рамиприл (активный метаболит рамиприлат) выводится более медленно (период полувыведения 8–18 ч).
Рамиприл – длительно действующий ингибитор АПФ, обладающий повышенным сродством к тканевому АПФ, что определяет его более выраженные органопротективные действия.
Артериальная гипертония (АГ). Для замедления темпа прогрессирования поражения органов–мишеней и возможности регресса их патологических изменений хорошо зарекомендовали себя ингибиторы АПФ. Эти препараты доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения микроальбуминурии (МАУ) и протеинурии и предотвращения снижения функции почек.
Наиболее выраженное антигипертензивное действие ингибиторы АПФ оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС. Но ингибиторы АПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, т. к. до 70–80% ангиотензина–II синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.), а при лечении ингибиторами АПФ синтез ангиотензина–II может переключаться с АПФ–зависимого пути на химазный. Это объясняет возможность «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении ингибиторами АПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность ангиотензина–II независимо от пути его образования.
Помимо этого, ингибиторы АПФ влияют на деградацию брадикинина, что, с одной стороны, усиливает их антигипертензивную эффективность, а с другой, часто приводит к развитию таких характерных побочных эффектов, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Из важных особенностей ингибитора АПФ рамиприла в отличие от большинства других ингибиторов АПФ следует отметить его способность снижать вероятность развития сердечно–сосудистых осложнений при высоком и очень высоком сердечно–сосудистом риске не только у больных АГ, но также у лиц с высоким нормальным и даже нормальным артериальным давлением (АД) [5,6].
В крупном открытом исследовании CARE [7], проводившемся в условиях реальной клинической практики у 8261 больного с АГ I–II cт., оценивалась монотерапия рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 нед. лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в среднем на 13%. Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст., или снижение диастолического АД >10 мм рт.ст., или снижение систолического АД > 20 мм рт.ст. при изолированной систолической АГ) составила в группе систоло–диастолической АГ более 85%, а в группе с изолированной систолической АГ – более 70%. Число побочных явлений в ходе терапии было невысоким, частота кашля не превысила 3%.
Рамиприл способен уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, что обусловлено не только снижением АД, но и блокадой РААС. В исследовании HYCAR [8] у 115 больных с АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут., либо плацебо. Через 6 мес. масса миокарда ЛЖ, оцененная по данным ЭхоКГ, достоверно уменьшилась в группах рамиприла и достоверно увеличилась в группе плацебо. Большее снижение массы миокарда ЛЖ отмечалось в группе больных, принимавших рамиприл в дозе 5 мг/сут.
Современные европейские и отечественные рекомендации по лечению АГ исходят из принципов равенства основных групп антигипертензивных препаратов при условии адекватного снижения АД, а выбор группы этих препаратов рекомендуют делать исходя из дополнительных показаний к назначению препаратов конкретной группы. Для ингибиторов АПФ такими дополнительными показаниями считают: наличие сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, атеросклероз сонных артерий, диабетическую и недиабетическую нефропатию, протеинурию, мерцательную аритмию, метаболический синдром (ВНОК, 2009) [9].
Назначение рамиприла в средней дозе 5 мг в сут. лицам с высоким нормальным АД (предгипертония) в возрасте 50 лет и старше в течение 3 лет в исследовании PHARAO [10] существенно задерживало развитие АГ.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Ингибиторы АПФ широко используются в современной медицинской практике, в том числе у больных ИБС. Некоторые врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действительно, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают АД. В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка в раннем постинфарктном периоде, а также уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ). Однако последние клинико–фармакологические данные заставляют внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно–сосудистых осложнений, в том числе без сопутствующей сердечной недостаточности [11].
В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для лечения стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда ЛЖ. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или даже вызвать частичное обратное развитие этих патологических изменений. Дискутирует­ся потенциальная способность этих препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АПФ могут улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей АГ и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции ЛЖ, с высоким риском развития «коронарных событий». Предполагает­ся, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза. Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ [12].
Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с АГ, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, оказывая противодействие процессу ремоделирования ЛЖ. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять этот класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции ЛЖ.
Однако существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ произошло лишь в двух крупных исследованиях ЕUROPA (периндоприл) и НОРЕ (рамиприл) по сравнению с плацебо, что подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у больных ИБС [13].
В исследованиях EUROPA [14], РEACE [15] (трандолаприл), НОРЕ [16] использовали тканевые ингибиторы, которые обладают свойствами высокой липофильности и связывания ферментов. Считается, что эти ингибиторы обеспечивают большее проникновение в атеросклеротическую бляшку и более эффективную блокаду тканевых АПФ.
В чем причины разной эффективности ингибиторов АПФ? Влияние этих препаратов на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Несмотря на общность механизмов действия, имеются различия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевому АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эндотелиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца. Рамиприл обладает высоким сродством к тканевому АПФ, кроме того, значительно усиливает эффекты брадикинина.
Профилактика сердечно–сосудистых осложнений (ССО) у пациентов группы высокого риска. В исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 человек доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском ССО [16]. Пациенты в исследовании HOPE были старше 55 лет, с факторами сердечно–сосудистого риска, помимо ИБС (80%), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (38,4%), АГ страдали 47% пациентов. Через 1 год после рандомизации в группе активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут. принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск ИМ, мозгового инсульта и смерти от ССО. Согласно результатам HOPE, рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском ССО (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете. В материалах исследования HOPE результаты группового анализа оперированных ранее пациентов не приводятся. Таким образом, данные подтвердили, что ингибитор АПФ рамиприл достоверно снижает смертность от ССЗ, развитие ИМ и инсульта у больных с высоким риском без сердечной недостаточности. Важно, что в этом исследовании из наблюдавшихся 9541 больного у 3577 имелся сопутствующий сахарный диабет. У этих больных, получавших рамиприл, диагностировано достоверное снижение осложнений, включая развитие диабетической нефропатии, потребность в диализе и лазерной терапии диабетической ретинопатии. При этом диабет у больных, не имевших его в начале исследования, за 5–летний период терапии выявлялся реже. Поэтому рекомендуется использовать ингибитор АПФ рамиприл для вторичной профилактики у больных ИБС, особенно у больных с сахарным диабетом и без тяжелой сердечной недостаточности.
В исследовании SEСURE [17], проводившемся в рамках испытания НОРЕ у 732 пациентов с высоким риском развития ИБС, с ранее перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или сахарным диабетом, оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения рамиприла (в течение 4 лет) в дозе 10 мг/сут. отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в сонной артерии (уменьшение толщины комплекса интима–медиа на 37% по сравнению с плацебо). В группе, принимавшей рамиприл в дозе 2,5 мг/сут., различия с плацебо не были достоверными. Следовательно, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый. Полученные результаты лечения в отношении атеросклероза в исследовании SECURE и клинических исходов в исследовании НОРЕ подтверждают, что прямое влияние на прогрессирование атеросклероза и на стабилизацию бляшек было основным механизмом, обеспечивающим клиническую пользу при лечении рамиприлом.
В исследовании HOPE–TOO [18] оценивали, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий и новых случаев сахарного диабета у больных высокого риска. В работу включали 4528 пациентов из исследования HOPE, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут. в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 года) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, инфаркта миокарда на 19%, проведения процедур реваскуляризации миокарда на 16%, новых случаев сахарного диабета на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в разных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было показано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но и их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании HOPE.
В исследовании HOPE были подтверждены многочисленные дополнительные эффекты рамиприла, в том числе нефропротективные, антиатеросклеротические и антиаритмические свойства, эффективность и безопасность в особых группах (пожилые люди, женщины, больные сахарным диабетом и атеросклерозом периферических артерий). Результаты этого исследования обос­новывают применение рамиприла с целью снижения сердечно–сосудистого риска у широкого круга пациентов.
Эффект рамиприла на смертность и выживаемость больных острым инфарктом миокарда с клиническими признаками сердечной недостаточности.
Риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений после острого инфаркта миокарда (ОИМ) зависит от степени повреждения желудочка, распространенности зоны ишемии и электрической нестабильности миокарда [19].
В 14 странах и 144 центрах в многоцентровое международное, двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование были включены 2006 больных с клиническими признаками сердечной недостаточности после ОИМ. На 3–10–й день инфаркта миокарда их рандомизировали на 2 группы и назначали плацебо (990 больных) или рамиприл (1014 больных). Из исследования исключали больных с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по NYHA), рефрактерной к обычной терапии, которые нуждались в назначении ингибитора АПФ.
На момент рандомизации почти 80% больных принимали ацетилсалициловую кислоту и 60% больных принимали диуретики. Первоначально пациенты получали рамиприл в дозе 2,5 мг или плацебо 2 раза/сут. (АД измеряли до приема препарата и через 2, 4 и 6 ч после дозирования), регистрировали также любые нежелательные явления. Если переносимость препарата была хорошей, то через 2 дня дозу увеличивали до 5 мг 2 ра­за/сут. Пациентов наблюдали в течение по крайней мере 6 мес. (в среднем 15 мес.).
В выборке intention–to–treat общая смертность (первичная конечная точка) у больных, получавших рамиприл (170 случаев смерти от любых причин; 17%), была значительно ниже, чем у больных группы плацебо (220 случаев; 23%). Относительный риск смерти снизился на 27% (95%, доверительный интервал (ДИ) 11–40%; р=0,002).
При анализе вторичных конечных точек, предусмотренных в протоколе, было выявлено значимое снижение риска смерти, тяжелой/рефрактерной сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда или инсульта на 19% (95% ДИ 5–31%; р=0,008). Пероральное применение рамиприла у больных с клиническими признаками преходящей или сохраняющейся сердечной недостаточности, начатое на 3–9–й день ОИМ, привело к значительному снижению общей смертности. Этот эффект проявлялся уже через 30 дней и был сопоставим в различных подгруппах больных, не зависел от сопутствующей терапии тромболитиками, b–адреноблокаторами и нитратами внутрь.
Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной левожелудочковой функцией противоречивы. В мета–анализах изучены данные 33 959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Оказа­лось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно–сосудистую смертность – в среднем на 17% (р=0,006), общую смертность – на 13% (р=0,0002), риск нефатального ИМ – на 18% (р=0,001), потребность в реваскуляризации миокарда – на 8% (р=0,04). Однако следует отметить, что существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ произошло лишь в 2 крупных исследованиях EUROPA и HOPE. Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией ЛЖ [20].
Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Улучшение прогноза у больных с сердечной недостаточностью при применении ингибиторов АПФ объясняют их способностью подавлять чрезмерную активацию ренин–ангиотензиновой и симпатико–адреналовой систем, которые играют важную роль в патогенезе патологического (дезадаптивного) ремоделирования сердца. Терапия, направленная на замедление патологического ремоделирования сердца, будет тем эффективнее, чем раньше она будет назначена больным с систолической дисфункцией ЛЖ. При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса менее 40–45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 2).
К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся: снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности. Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ. Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях. В таблице 2 приведены показания к применению ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью.
Лечение сердечной недостаточности следует начинать с низкой дозы, далее дозу увеличивать в два раза каждые 2 нед. (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, начальной сердечной недостаточностью, АГ и госпитализированных пациентов). Дозу ингибиторов АПФ следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой. Во время лечения необходимо: мониторировать клиническое состояние, регулярно во время титрования измерять АД, контролировать функцию почек (креатинин и сывороточный уровень калия), рекомендуется сообщить пациенту о возможных нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель). Для лечения хронической сердечной недостаточности дозировки рамиприла следующие: стартовая суточная доза 2,5 мг/сут., целевая суточная доза 5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз/сут.
В плацебо–контролируемом исследовании Beluzzi F. и соавт. [22] рамиприл в дозе 5 мг/сут. у нормотензивных пациентов оказался эффективным в предупреждении рецидива пароксизмов мерцательной аритмии в течение 3–летнего периода наблюдения после проведенной кардиоверсии.
Таким образом, результаты клинических исследований показывают, что рамиприл обеспечивает положительное влияние на «конечные точки» наблюдения, в том числе на общую смертность, при различных ССЗ. При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.
Если рассматривать рациональную комбинацию рамиприла с препаратами других групп, то комбинация с диуретиком является одной из самых часто используемых и оправданных при целом ряде клинических ситуаций.
В исследовании ONTARGET [23] изучали влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов (БАР) телмисартана (80 мг) в сравнении с рамиприлом (10 мг), а также комбинации этих двух препаратов на клиническое течение сердечно–сосудистых заболеваний. Включа­лись больные с клиническим проявлениями поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, с органными поражениями и сахарным диабетом. В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 мес. 8542 больных получали телмисартан и 8576 больных – рамиприл. События первичной конечной точки наблюдения (комбинация смерти от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсульта и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью) возникли в группе телмисартана у 1423 больных (16,7%) и в группе рамиприла у 1412 больных (16,5%) без достоверных различий между группами. В группе комбинированной терапии (8502 больных) при одинаковой частоте развития ССО с группой рамиприла отмечалась достоверно худшая переносимость лечения (повышенный риск развития гипотензивных проявлений, синкопальных состояний, почечной дисфункции). Таким образом, ингибитор АПФ рамиприл при длительном лечении больных с высоким риском осложнений остается препаратом выбора.
На сегодняшний день БАР не могут рассматриваться в качестве основных препаратов, заменяющих ингибиторы АПФ (рамиприл, периндоприл), для снижения риска ССО у больных с установленными ССЗ (исключая больных с сердечной недостаточностью).
Среди всех ингибиторов АПФ, применяющихся в РФ, рамиприл обладает самым широким спектром показаний. Преимущества этого препарата перед другими ингибиторами АПФ заключаются в свойствах молекулы рамиприла: высокой липофильности и взаимодействии с тканевым АПФ, органопротективных свойствах, доказанной способности влиять на прогноз жизни пациентов высокого риска, хорошей переносимости. В отличие от других ингибиторов АПФ показания к назначению рамиприла включают в себя не только артериальную гипертонию и сердечную недостаточность, но и лечение диабетической и недиабетической нефропатии и профилактику неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов у больных ИБС и пациентов, относящихся к группе высокого риска (табл. 3).
Рамиприл уже достаточно давно используется в клинической практике. К 2007 г. уже было зарегистрировано 22 дженерика рамиприла в разных странах [24]. Недавно в РФ появился новый дженерик оригинального препарата рамиприла – Дилапрел® (ЗАО «ВЕРТЕКС», Санкт–Петербург, Россия). Этот отечественный препарат по фармакокинетике и биоэквивалентности полностью соответствует оригинальному препарату.
Ситуация с ингибиторами АПФ в России остается сложной: с одной стороны, большинство пациентов с ССЗ имеют высокий и очень высокий риск; с другой стороны, имеется большой опыт в назначении различных ингибиторов АПФ. Однако целесообразно переводить пациентов на те препараты, которые обладают наилучшим влиянием на прогноз, с доказанными органопротективными свойствами и хорошей переносимостью. Ингибитор АПФ Дилапрел® (рамиприл) в полной мере может отвечать этим требованиям. Дилапрел® – единственный рамиприл российского производства. Появ­ление российского рамиприла позволит врачу в лечении своих пациентов использовать отечественный препарат от стабильного производителя. ЗАО «ВЕРТЕКС» - одна из крупнейших и динамично развивающихся российских фармкомпаний со 100% сертификацией лекарственной продукции по GMP.
Заключение. Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы АПФ в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом. В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса больных было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебо–контролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности, однако этот эффект наблюдался не всегда. Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть обусловлено их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [25,26].
Из препаратов группы ингибиторов АПФ в наибольшей степени предупреждает прогрессирование атеросклероза, ремоделирование миокарда и сосудов, устраняет эндотелиальную дисфункцию, улучшает клинические исходы заболевания – рамиприл. Ингибитор АПФ рамиприл (Дилапрел®) особенно показан больным ИБС в сочетании с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом.

Литература
1. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
2. Brown N.J., Vaughan D.E. Angiotensin–converting enzyme inhibitors. Circulation 1998: 97: 1411–1420.
3. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Сердечно–сосудистый ''континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? Русский медицинский журнал 2008; том 16, № 17: 1102–1109.
4. Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. The clinical use of angiotensin–converting enzyme inhibitors. Progress in Cardiovasc Dis 2004; Vol.47, No.2: 116–130.
5. Лупанов В.П. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточности. Фокус на рамиприл. Артериальная гипертензия 2010; том 9, № 1; 1–7.
6. Моисеев В.С. Рамиприл в лечении и профилактике сердечно–сосудиcтых заболеваний: от исследования HOPE к новым возможностям. Клиническая фармакология и терапия 2008, 17(4):1–9.
7. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther 1996; 18(4): 658–670.
8. Livre M., Guret P., Gayet C. et al. Remissiom of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril). Arch Mal Couer Vaiss 1995 feb; 88, Spec No. 2: 35–42.
9. Рациональная Фармакотерапия больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК (председатель – проф. Марцевич С.Ю). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6),(приложение 4), – 56 стр.
10. Luders S., Schrader J., Berger J. et al. The PHARAO study: prevention of hypertention with the angiotensin–converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high–normal blood pressure: a prospective,randomized, controlled prevention trial of the German Hypertension League. J Hypertens 2008; 26 (7):1487–1496.
11. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ у больных стабильной ИБС без сердечной недостаточности: эффекты класса и эффективность его представителей. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 43–48.
12. Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253– 259.
13. Заключение экспертов Европейского Общества Кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно–сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez–Sendon J. и др.). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 49–69.
14. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 358: 1033–1041.
15. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
16. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. . N Engl J Med 2000; 342 (3); 145–153.
17. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103(7): 919–925.
18. Bosch J., Lonn E., Pogue J. et al. HOPE/HOPE–TOO Study Investigators. Long– term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112(9):1339–1346.
19. Al–Mallah M.M., Tleyjeh I., Abdel–Latif A. et al. Ингибиторы АПФ улучшают прогноз при ИБС. Мета–анализ результатов крупных клинических исследований. Ишемическая болезнь сердца 2006: № 1: 12.
20. MacMahon B., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Tryal–2. (PART–2). Randomazed, placebo–controlled trial of the angiotensin–enzyme inhibitor ramipril in patients with coronary or other occlusive arterial disease. JACC 2000; 36: 438–443.
21. Бубнова М.Г. Современные подходы к применению ингибиторов антиотензинпревращаюшего фермента для лечения сердечно–сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов) Cоnsilium Medicum 2006; том 8, № 11: 101–108.
22. Beluzzi F., Sernesi L., Preti P. et al. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin II converting enzyme ingibitor ramipril in normotensive patients. J Am Coll Cardiol 2009; 53(1): 30–31.
23. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.
24. Trezza C., Galli Angelli D. An investigation of the guality and performance of ramipril generics versus Ttitace. BCPT. 2007, 101(Suppl.1) :103.
25. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Изд. второе, перераб .–М.; ‘’Триада–Х’’, 2009, 248 с.
26. Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Пересыпко М.К. и др. Антиатерогенные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с позиций медицины, основанной на доказательствах. Часть I. Кардиология 2006; № 3: 57–63.