Ингибиторы АПФ (лизиноприл) в лечении пациентов с АГ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 10.05.2007 стр. 723
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Сулимова Г.А. Ингибиторы АПФ (лизиноприл) в лечении пациентов с АГ // РМЖ. 2007. №9. С. 723

Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее часто встречающихся сердечно–сосудистых заболеваний. По данным Р.Г. Оганова и соавт. (1997), более 40% мужчин и женщин в возрасте старше 60 лет в России страдают АГ. По данным ВОЗ, АГ является одним из основных факторов смертности от сердечно–сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности составляет 20–50%.

В настоящее время критериями АГ являются: систолическое артериальное давление (САД) 140 мм рт.ст. и выше и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) 90 мм рт.ст. и выше. Однако, поскольку АД является вариабельной величиной, прежде чем ставить диагноз АГ, абсолютно необходимо подтвердить повышение АД путем повторных измерений в течение нескольких недель. При выявлении пограничной (САД 140–149 мм рт.ст. и/или ДАД 90–94 мм рт.ст.) или мягкой АГ (САД 140–159 мм рт.ст. и/или ДАД 90–199 мм рт.ст.) необходимо подтвердить стабильность повышения АД путем повторных измерений в течение 4 нед. При более выраженном повышении АД или наличии сердечно–сосудистых осложнений период наблюдения за АД может быть короче.
Результаты эпидемиологических исследований выявили значимую и независимую связь между повышенным уровнем АД и ИБС, мозговыми инсультами, застойной сердечной недостаточностью и заболеванием почек.
Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с ДАД 105 мм рт.ст. риск развития инсультов мозга в 10 раз выше, а риск развития ИБС в 5 раз выше, чем у лиц с ДАД 76 мм рт.ст. Длительное снижение ДАД на 5–10 мм рт.ст. приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 34, 46 и 56% и ИБС на 21, 29 и 37% соответственно.
Основной целью лечения АГ должно стать максимально переносимое пациентом снижение уровня АД. Безопасность снижения АД даже у пациентов с исходно низким его уровнем была показана в исследовании, в котором участвовали больные с застойной сердечной недостаточностью, получавшие ингибиторы АПФ, и больные, перенесшие инфаркт миокарда, получавшие b–блокаторы. В исследовании по медикаментозному вмешательству у пожилых (SHEP) гипотензивная терапия была эффективна даже у пациентов со средним уровнем ДАД 77 мм рт.ст. При лечении лиц с мягкой АГ желательно добиваться, чтобы САД находилось в пределах 120–130 мм рт.ст., а ДАД не превышало 80 мм рт.ст. У пожилых больных необходимо снижать САД до уровня 140 мм рт.ст. и ниже, а ДАД – до 90 мм рт.ст. При изолированной систолической гипертонии САД нужно довести как минимум до 140 мм рт.ст. при условии переносимости. Как правило, показатели АД, определяемые у пациента методом амбулаторного мониторирования, ниже, чем при измерении в клинике. Поэтому, чтобы избежать недолечивания пациента, оптимальный уровень снижения АД, оцениваемый в ходе амбулаторного наблюдения, должен быть ниже приведенных цифр.
Лечение АГ включает рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы тела, уменьшение потребления алкоголя, соленой и жирной пищи, повышение физической активности, прекращение курения) и медикаментозное лечение.
Общепризнанными для лечения АГ в настоящее время являются следующие 6 классов гипотензивных препаратов:
• диуретики;
• b–блокаторы;
• ингибиторы АПФ;
• блокаторы АТ1–рецепторов;
• антагонисты кальция;
• a–блокаторы.
Наиболее новыми и перспективными препаратами в лечение АГ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно иАПФ остаются самым большим достижением в лечении сердечно–сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века. Первый ингибитор АПФ – тепротид – был создан в 1971 г. из яда бразильской змеи. Этот препарат недолго применяли в клинической практике, несмотря на устойчивое гипотензивное действие, в связи с его токсичностью, кратковременностью действия и внутривенным путем введения. Результатом дальнейших исследований явился синтез 1975 г. в той же лаборатории D. Cushman и M. Ondetti первого перорального ингибитора АПФ, в дальнейшем получившего название каптоприл. Внедрение ингибиторов АПФ в клиническую практику позволило кардиологам назвать конец XX века началом «эры ингибиторов АПФ». Под действием этой группы препаратов тормозится образование мощного вазоконстриктора–ангиотензина II, что приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы, ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) и антидиуретического гормона. Ингибиторы АПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, эффектами и позволяют снижать пролиферацию клеток в органах–мишенях.
Сердечно–сосудистые эффекты
Гемодинамические эффекты:
– артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард);
– снижение АД без развития тахикардии;
– снижение общего периферического сопротивления;
– уменьшение давления наполнения левого желудочка;
– улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения;
– потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним.
Уровень АД
Как уже было сказано, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают АД. При монотерапии этими препаратами эффекта удается добиться примерно в 50% случаев и более. В ряде исследований показано, что степень первоначального снижения АД прямо пропорциональна активности ренина в плазме и уровню ангиотензина II. При длительном назначении данных препаратов подобная закономерность не так очевидна. Кроме того, у некоторых пациентов длительное применение ингибиторов АПФ может привести к ослаблению их антигипертензивной активности. В таких случаях их эффективность можно восстановить добавлением диуретиков.
Поскольку у пожилых людей уровень ренина снижается, предполагалось, что назначение ингибиторов АПФ этому контингенту больных с целью снижения АД не будет столь эффективно. Тем не менее, результаты клинических исследований показали, что «ответ» на назначение ингибиторов АПФ практически не меняется с возрастом. В то же время было выявлено, что у пациентов европеоидной расы ингибиторы АПФ более эффективны в плане снижения АД, чем у афроамериканцев, по всей видимости, из–за более низкой активности ренина плазмы у последних. Впрочем, эта проблема не является актуальной в нашей стране.
Следует отметить, что у нормотоников ингибиторы АПФ при однократном назначении практически не влияют на уровень АД. Незначительное его снижение может быть отмечено лишь при длительном назначении. Исключение составляют нормотоники с низким уровнем натрия в крови, что может быть связано, например, с недостаточным потреблением соли. У таких пациентов назначение ингибиторов АПФ, особенно короткого действия, может сопровождаться значительным снижением АД.
Снижение АД при назначении ингибиторов АПФ является результатом уменьшения общего периферического сопротивления. При этом, как правило, частота сердечных сокращений и сердечный выброс значительно не меняются.
Необходимо подчеркнуть, что выраженность вазодилатирующего эффекта ингибиторов АПФ значительно варьирует в разных сосудистых бассейнах. Установлено, что ингибиторы АПФ практически не влияют на тонус сосудов малого круга кровообращения, в то время как тонус сосудов почек при назначении данных препаратов заметно снижается.
Органопротективное действие:
– кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка);
– ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции.
Почечные эффекты
– усиление диуреза и натрийуреза;
– повышение уровня калия;
– ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса);
– увеличение кровотока в мозговом слое почек;
– уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;
– торможение миграции макрофагов.
Почечный кровоток
Тонус почечных сосудов у большинства больных АГ повышен. Назначение ингибиторов АПФ приводит к увеличению почечного кровотока пропорционально степени исходной активации ренин–ангиотензиновой системы. По–видимому, это обусловлено дилатацией преимущественно эфферентных артериол клубочка. Таким образом происходит гломерулярное гидростатическое повышение клубочковой фильтрации.
Нейрогуморальные эффекты
– снижение активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона) снижение активности симпато–адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина);
– повышение активности калликреин–кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2);
– повышение высвобождения оксида азота;
– повышение уровня предсердного натрийуретического пептида;
– уменьшение секреции эндотелиа–I;
– повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа.
Метаболические эффекты
– повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы;
– антиоксидантное действие;
– антиатерогенные эффекты;
– противовоспалительные эффекты.
К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда.
В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ.
Показания к назначению ингибиторов АПФ
В настоящее время в результате целого ряда многоцентровых контролируемых исследований установлены показания к назначению ингибиторов АПФ. Следует выделить в особую группу абсолютные показания, то есть те, уровень доказательности которых высокий, и отсутствие назначения данной группы препаратов у этих пациентов ведет к плохому прогнозу.
Безусловным показанием к назначению ингибиторов АПФ является эссенциальная гипертония. Как уже было сказано, около 50% пациентов с мягкой и умеренной АГ «отвечают» на монотерапию этими препаратами. При неэффективности изолированного назначения ингибиторов АПФ они могут успешно сочетаться с диуретиками или антагонистами кальция.
Ингибиторы АПФ практически не влияют на уровень липидов, инсулинрезистентность, уровень мочевой кислоты, поэтому могут применяться у пациентов с нарушением этих видов обмена. Кроме того, данный класс лекарственных средств не влияет на функцию легких, поэтому их без опасения можно назначать больным с хроническими обструктивными заболеваниями легких.
Ингибиторы АПФ могут применяться при реноваскулярных гипертониях, так как при этой патологии активация ренин–ангиотензиновой системы играет ключевую роль.
В то же время ингибиторы АПФ, уменьшая продукцию ангиотензина II, могут влиять на гломерулярную ауторегуляцию и снижать клубочковую фильтрацию, поэтому при их приеме у пациента с двусторонним сужением почечных артерий и поражением артерий единственной почки могут наблюдаться азотемия и гиперкреатининемия. Этому контингенту больных ингибиторы АПФ противопоказаны.
Пациентам с ренопаренхиматозной АГ можно назначать ингибиторы АПФ, но следует иметь в виду, что при наличии признаков почечной недостаточности доза их должна быть уменьшена. Предпочтение следует отдавать препаратам, которые инактивируются преимущественно в печени (фозиноприлу, моэксиприлу и т.д.).
Целый ряд исследований подтвердил нефропротективное действие ингибиторов АПФ у пациентов с диабетической нефропатией, что позволяет рекомендовать их в качестве препаратов выбора у данной категории больных.
Эффективность ингибиторов АПФ при первичном гиперальдостеронизме незначительна, особенно при «остром» их назначении, так как при этой патологии активность ренина плазмы снижена. Тем не менее имеется ряд сообщений о том, что длительное применение этих препаратов может приводить к заметному снижению АД у данной категории пациентов.
Основными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ, помимо двустороннего стеноза почечных артерий, являются беременность, кормление грудью и повышенная чувствительность к данной группе препаратов.
Фармакологические свойства
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует.
По химическому составу ингибиторы АПФ могут быть разделены на группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин–I превращающего фермента:
1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл).
2. Препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл).
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл).
По механизму действия ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) и пролекарства (все остальные).
Различают ингибиторы АПФ с короткой (2–8 ч.), средней (9–14 ч.) и большой (более 20 ч.) продолжительностью полупериода выведения.
Все эффекты ингибиторов АПФ условно можно разделить по их влиянию на гемодинамику, структурные изменения сердечно–сосудистой системы, нейрогуморальную активность.
Особое внимание заслуживает лизиноприл (Лизинотон) – иАПФ с расширенной доказательной базой, проверенный временем и многократно доказывающий свои преимущества для пациентов с АГ, в том числе на фоне таких значительно осложняющих ситуацию заболеваний, как метаболический синдром и сахарный диабет. Лизиноприл – один из наиболее известных и хорошо изученных ингибиторов АПФ, считающийся препаратом–прототипом.
Фармакокинетические свойства лизиноприла
В химической структуре лизиноприла присутствует карбоксильная группа, которая и связывает цинксодержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ, лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью – от 6 до 60%. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы. Его действие начинается через час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 часов, а продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки.
С помощью суточного мониторирования АД было проведено сравнение трех режимов назначения лизиноприла. Препарат назначался однократно в дозе 20 мг в сутки. При этом первая группа больных принимала препарат в 8 часов утра, вторая – в 4 часа дня и третья – в 10 часов вечера. Степень снижения АД и продолжительность гипотензивного эффекта была одинаковой во всех трех группах лечения. При назначении препарата в 10 часов вечера в наибольшей степени предотвращался утренний подъем АД, связанный с максимальным риском сердечно–сосудистых осложнений. Видимо, такой режим назначения препарата должен быть предпочтительным.
Лизиноприл при лечении АГ
Для лечения артериальной гипертонии лизиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих хорошую эффективность лизиноприла по сравнению с другими иАПФ и гипотензивными препаратами других групп. Лизиноприл принимал участие в исследованиях по сравнению своей эффективности с иАПФ, наиболее часто использующимися во врачебной практике.
Прямое сравнение эффективности двух иАПФ – эналаприла и лизиноприла – было проведено с использованием для контроля эффективности терапии мониторирования АД. В качестве целевого АД был принят уровень 140/90 мм рт.ст., и доза обоих препаратов титровалась до достижения этого уровня АД. При необходимости добавлялся гидрохлоротиазид. Оба препарата достоверно снижали артериальное давление, но эффект лизиноприла был более выраженным. Средние дозы препаратов в конце исследования были в одной группе – 18 мг эналаприла и 8 мг гидрохлоротиазида, во второй группе – 17 мг лизиноприла и 6 мг диуретика. Оказалось, что при одинаковом режиме назначения (однократно в сутки) лизиноприл обладает большей продолжительностью действия. Переносимость препаратов не отличалась.
В другом исследовании при прямом сравнении эффекктивности эналаприла и лизиноприла у 367 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией оказалось, что лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки более эффективен, чем эналаприл в дозе 5–20 мг в сутки.
Проводилось и прямое сравнение эффективности лизиноприла и квинаприла. В исследование было включено 50 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Терапия иАПФ продолжалась два месяца. Контроль эффективности гипотензивной терапии проводился с помощью мониторирования АД. Оказалось, что лизиноприл лучше снижает как систолическое, так и диастолическое АД. Оба препарата не вызывали достоверных изменений липидного спектра крови и уровня гликемии.
Лизиноприл является одним из препаратов, который может быть рекомендован для лечения гипертонии у детей и подростков. У детей от 6 до 16 лет лизиноприл, назначавшийся в дозах 0,07 мг/кг, хорошо переносился и при назначении один раз в сутки эффективно снижал артериальное давление.
Органопротективные свойства лизиноприла
Хорошо известны и органопротективные свойства лизиноприла, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и диабетической нефропатией и при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) (исследования EUCLID и SAMPLE). В исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood ssure and Lisinopril Evaluation) изучалось воздействие лизиноприла на параметры мониторирования АД и гипертофия миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Пациенты в течение года получали терапию лизиноприлом в дозе 20 мг в сутки, при необходимости – в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 или 25 мг в сутки. Лизиноприл не только достоверно снижал артериальное давление как по данным офисного измерения, так и по данным суточного мониторирования АД, но и вызывал обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.
Лизиноприл хорошо сочетается как с АСК, так и с НПВП. Эти данные подтверждены в целом ряде исследований, в частности, в исследованиях TROPHY и GISSI–3.
Данные упоминающиеся выше, многолетний положительный опыт использования лизиноприла в лечении пациентов с АГ, несмотря на новые появляющиеся иАПФ, оставляет лизиноприл на важном месте в лечение пациентов с высокими цифрами АД.
Дозирование
Как правило, начальная доза при лечении АГ составляет 5 мг/сут. в один прием (утром). Если при этом АД не нормализуется, дозу повышают до 10–20 мг (в зависимости от клинической реакции пациента) 1 раз в сутки утром. Рекомендуемая доза обычно составляет 10–20 мг, максимальная – 40 мг/сут.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak