Ингибиторы АПФ в лечении АГ: возможности спираприла

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.08.2009 стр. 1144
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Ингибиторы АПФ в лечении АГ: возможности спираприла // РМЖ. 2009. №18. С. 1144

Эффективное лечение артериальной гипертензии (АГ) является необходимым условием снижения числа сердечно–сосудистых заболеваний и заболеваний почек, и, следовательно, сердечно–сосудистой и почечной смертности. При этом основной задачей остается достижение целевых значений артериального давления (АД). Польза от снижения АД сегодня уже не подлежит обсуждению, поскольку однозначно подтверждена как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. В частности, мета–анализ рандомизированных клинических испытаний (РКИ) антигипертензивных средств при «мягкой» и «умеренной» АГ, выполненных до 1990 г., показал, что снижение АД обеспечивает существенное уменьшение риска неблагоприятных сердечно–сосу­дистых событий. Было отмечено, что антигипертензивная терапия уменьшает относительный риск развития мозгового инсульта (МИ) на 38%, нефатальной/фа­тальной ишемической болезни сердца (ИБС) на 16%, смерти от сосудистых катастроф на 16% и хронической сердечной недостаточности на 52%[1]. Дальнейшие крупные РКИ подтвердили эти данные. Выполненный позднее крупнейший мета–анализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн. пациентов, 12,7 млн. пациенто–лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт.ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта на 10%, снижение же АД на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно–сосудистой смертности в 2 раза [2]. При этом результаты как отдельных РКИ, так и множества выполненных на их основе мета–анализов показывают, что в наибольшей степени на судьбу больного АГ оказывает снижение АД как таковое, вне зависимости от используемого класса антигипертензивных препаратов, что находит свое отражение в современных международных и национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [3–5]. РКИ с антигипертензивными препаратами различных классов показали, что препараты основных групп, рассматриваемые в качестве средств первого ряда (диуретики, b–адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина) при применении в соответствующих дозах снижают АД примерно в равной степени. Это наглядно продемонстрировало еще исследование TOMHS, в котором проводилось прямое сравнение эффективности 5 основных классов антигипертензивных препаратов [6]. Кроме этого, в сравнении с плацебо все основные классы антигипертензивных препаратов продемонстрировали способность положительно влиять на основные конечные точки, что и позволяет сформировать «список» препаратов первого ряда в различных международных и национальных рекомендациях.

Вместе с тем задача снижения величины сердечно–сосудистого риска не может быть решена только одним снижением АД. В последних Рекомендациях Российского научного общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2008 г. указывается: «Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов–мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, сахарного диабета и т.д.» [7]. Очевидно, что такая постановка вопроса выдвигает новые требования к лекарственным препаратам, применяемым для лечения АГ (рис. 1), которые выходят далеко за рамки собственно антигипертензивного действия.
Многие современные антигипертензивные препараты в той или иной степени удовлетворяют представленным требованиям. Однако, в наибольшей степени это можно сказать об иАПФ. Особенностью ингибиторов АПФ является их уникальная «полипотентность». Ингибиторы АПФ имеют на сегодня наиболее широкий список показаний к применению, включающий АГ, инфаркт миокарда, стабильную ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), микроальбуминурию и протеинурию, диабетическую и недиабетическую нефропатию, перенесенный МИ. Причем по большинству показаний для иАПФ имеется качественная доказательная база и высший уровень рекомендаций (табл. 1) [8–10].
Столь широкая область для применения иАПФ логично объясняется центральной ролью активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) практически на всех этапах кардиоваскулярного и почечного континуумов, начиная от первых эпизодов повышения АД и кончая развитием терминальных стадий болезни в виде ХСН или ХПН. В экспериментах in vitro, на животных моделях in vivo и в исследованиях у человека доказана роль РААС (прежде всего ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичных АГ, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН). В целом выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах [11]. Учитывая важнейшую роль РААС в формировании АГ и поражении органов–мишеней, а также развитии осложнений АГ, применение препаратов, блокирующих эту систему, выглядит предпочтительным.
На сегодня имеются три группы препаратов, напрямую блокирующих РААС: иАПФ, блокаторы АТ1–ре­цепторов ангиотензина (БРА) и прямой ингибитор ренина алискирен. Первым синтетическим препаратом, блокирующим РААС, стал БРА саралазин, созданный в 1971 году [12]. Однако он не был внедрен в клиническую практику в связи с тем, что обладал свойствами частичного агониста и был пригоден лишь для парентерального применения. Поэтому пальма первенства быстро перешла к иАПФ, первый представитель которых – каптоприл был синтезирован под руководством D. Cushman и M. Ondetti в 1975 г. К настоящему моменту создано несколько десятков химических соединений, способных блокировать активность АПФ, более десятка иАПФ внедрены в клиническую практику. С момента публикации IV доклада Объединенного национального комитета США по диагностике и лечению АГ в 1988 г. [13] иАПФ неизменно входят в число антигипертензивных препаратов первого ряда во всех международных и национальных рекомендациях по лечению АГ.
Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования ангиотензина II – основного эффектора РААС, а с другой стороны, уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.
Все иАПФ обладают гипотензивной активностью, не вызывающей сомнений. Недавно специалистами Кокрейновского сотрудничества был выполнен крупный мета–анализ 92 РКИ, включавших 12 954 пациента, в которых изучалась эффективность 14 различных иАПФ в сравнении с плацебо. Было отмечено, что применение иАПФ в половинных дозах от максимальных рекомендованных, обеспечивает снижение АД в среднем на 8/5 мм рт.ст., причем от 60 до 70% эффекта снижения АД достигается даже при использовании минимально рекомендованных дозировок препаратов. При этом не было выявлено преимуществ или недостатков каких–либо конкретных препаратов [14]. Выраженный гипотензивный эффект позволяет рассматривать назначение иАПФ для снижения АД при АГ, как вмешательство с уровнем доказательности «А» [8]. Дополнительные плейотропные эффекты иАПФ включают способность существенно уменьшать выраженность ГЛЖ, снижать экскрецию альбумина с мочой, замедлять прогрессирование диабетической и недиабетической нефропатии, исправлять сердечно–сосудистое ремоделирование и др. (табл. 2)
В связи с этим в современных рекомендациях по лечению АГ наибольшее количество дополнительных показаний существует именно для иАПФ (табл. 3).
Однако иАПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для применения по различным показаниям. Важно понимать, что хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расценивается как класс–эффекты [8], многие органопротективные эффекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.
Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), особенностям выведения из организма (только почками или почками совместно с печенью), липофильности, тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и по продолжительности действия (табл. 4).
Большинство иАПФ являются пролекарствами, метаболизирующимися в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих непосредственное фармакодинамическое действие. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм иАПФ играют гидролазы слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, крови и внесосудистых тканей. Лишь 4 иАПФ (каптоприл, лизиноприл, либензаприл и ценолаприл) непосредственно обладают биологической активностью, прямо связываясь с ионом цинка в активных центрах АПФ. Фарма­ко­кинетика различных иАПФ неодинакова. Системная биодоступность гидрофильных иАПФ ниже, чем липофильных. Для всех известных иАПФ и их метаболитов основным путем выведения из организма является почечный. Поэтому у большинства больных с почечной недостаточностью необходима коррекция доз иАПФ. Среди иАПФ имеются препараты, диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом – спираприл (Квадроприл), фозиноприл, трандолаприл. Применение таких препаратов может быть более безопасно у больных ХПН.
Согласно результатам опросов врачей, проводившихся в рамках программ ПИФАГОР [15], среди всех антигипертензивных препаратов в нашей стране иАПФ назначаются врачами наиболее широко – доля иАПФ среди всех антигипертензивных препаратов составляет 32%.
Одним из сравнительно недавно появившихся на на­шем рынке иАПФ является спираприл (Квадроприл). Будучи типичным пролекарством, спираприл метаболизируется в печени в спираприлат, который обладает высоким сродством к АПФ (почти в 10 раз большим, чем каптоприл [16]) и длительным периодом полувыведения. Препарату присущ сбалансированный путь выведения: практически в равной степени Квадроприл выводится через почки и с желчью.
Антигипертензивная эффективность спираприла была подтверждена во многих исследованиях, показавших, что снижение систолического АД (САД) составило от 10 до 18 мм рт.ст., а диастолического АД (ДАД) от 7 до 13 мм рт.ст. При этом частота достижения целевого ДАД<90 мм рт.ст. составила около 50% [17]. При сравнении эффективности 6 мг спираприла с 5–20 мг эналаприла в плацебо–контролируемом исследовании с параллельными группами у 251 пациента с АГ I–II ст. было отмечено, что оба препарата в одинаковой степени снижают САД. Однако спираприл оказался более эффективен в отношении снижения ДАД как на пике эффекта, так и в конце интервала дозирования [18]. Наиболее масштабное изучение антигипертензивной эффективности спираприла проведено в Германском открытом, наблюдательном, многоцентровом исследовании у 5000 амбулаторных пациентов с АГ [19]. Препарат назначался в дозе 6 мг/сут. один раз в день. Длительность лечения составила 3 мес. Спираприл вызывал выраженное снижение САД и ДАД (исходно 175,5/99,8 мм рт.ст., в конце исследования 146,9/85,1 мм рт.ст.). В конце исследования у 89,4% пациентов зарегистрировано снижение САД не меньше, чем на 15 мм рт.ст., у 85,4% — снижение ДАД не меньше, чем на 10 мм рт.ст., причем частота нормализации ДАД была выше, чем САД. Переносимость препарата у 95,3% пациентов оценена исследователями как хорошая или очень хорошая. Только у 2,9% больных возникли побочные эффекты и лишь 0,88% пациентов жаловались на кашель в ходе исследования спираприла [19].
Среди отечественных проектов, в которых оценивалась эффективность иАПФ в реальной клинической практике, спираприл изучался в исследовании КВАДРИГА [20], целью которого была оценка выраженности антигипертензивного эффекта и безопасности спираприла в дозе 6 мг у больных АГ в виде монотерапии и в комбинации с диуретиком. В исследование включили 535 больных (средний возраст 51 год) из 11 регионов нашей страны с САД 140–179 мм рт.ст. и/или ДАД (АД) 100–109 мм рт.ст. Длительность лечения составила 12 недель. Спираприл в дозе 6 мг при однократном приеме в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом (у 52% больных) обеспечивал значительное снижение АД (в среднем с 160/98 до 133/83 мм рт.ст., р<0,01). По данным суточного мониторирования АД наблюдалось достоверное снижение величин суточного, дневного и ночного АД. Частота нежелательных явлений составила 8,7%, ни в одном случае отмены препарата не требовалось.
Способность иАПФ положительно влиять на прогноз больных АГ убедительно продемонстрирована множеством рандомизированных клинических испытаний и обобщена в нескольких крупных мета–анализах. Так, например, мета–анализ, выполненный специалистами Blood Pressure Lowering Treatment Trialists‘ Collaboration, показал, что иАПФ не уступают диуретикам и b–адре­но­блокаторам по влиянию на частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий и смертельного исхода [21]. Аналогичные данные получены в мета–анализе B. Psaty с соавт. [22]. Однако наиболее полным на сегодня можно считать новейший мета–анализ M. Law с соавт. [23], обобщивший результаты 147 рандомизированных испытаний (464164 пациента), проведенных в период с 1966 по 2007 гг. По данным этого крупнейшего мета–анализа, в сравнении с плацебо иАПФ уменьшают относительный риск неблагоприятных коронарных событий на 17%, а инсульта на 22%. При этом терапия иАПФ по влиянию на основные детерминанты прогноза и на сердечно–сосудистую смертность не уступает другим классам антигипертензивных препаратов.
С этими данными согласуются результаты отечественного исследования ПРОЛОГ [24], целью которого было доказательство преимуществ длительной контролируемой терапии над обычно назначаемым в реальной клинической практике лечением АГ. Исследование было многоцентровым, рандомизированным, сравнительным, проспективным и проводилось в двух параллельных группах. Группа вмешательства (854 пациента) получала строго регламентированную ступенчатую терапию АГ, основанную на спираприле, а контрольная группа (888 пациентов) продолжала прием обычной антигипертензивной терапии, назначенной врачом поликлиники или другого лечебного учреждения. Длительность исследования составила 1 год. В результате целевые значения АД существенно чаще регистрировались у больных основной группы, чем контрольной: 69,4% vs 39,3% через 3 месяца и 83,6% vs 66,9% соответственно через 12 месяцев лечения. Снижение величины сердечно–сосудистого риска в группе активного лечения, основанного на спираприле, составило 33% против 22% в группе контроля, то есть практически на 50% больше.
Подобный эффект спираприла может быть во многом объяснен присущими иАПФ органопротективными эффектами, из которых наиболее изучены способность вызывать регресс ГЛЖ и нефропротективное действие, проявляющееся как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии.
Данные о влиянии различных препаратов на процесс регресса ГЛЖ на сегодняшний день остаются весьма противоречивыми. Однако результаты нескольких мета–анализов показывают, что иАПФ не только эффективно уменьшают массу ЛЖ у больных АГ, но и могут превосходить в этом другие классы антигипертензивных препаратов [25–27].
Для спираприла подобный эффект продемонстрирован в нескольких работах. Так, в одном из исследований [28] изучалось влияние длительного приема (в течение 3 лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда левого желудочка > 240 г по данным ЭхоКГ) и гемодинамические показатели у 11 мужчин в возрасте от 41 года до 60 лет с АГ (ДАД от 100 до 120 мм рт.ст.). В ходе исследования удалось добиться значительного снижения АД (со 161/107 до 135/87 мм рт. ст.). Масса миокарда левого желудочка уменьшилась с 340 до 298 г (р<0,05). Таким образом, был достигнут регресс ГЛЖ на 12%, который, что весьма важно, сохранился во времени. Отечест­венными авторами также показано достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ на 10% при лечении 62 пациентов АГ спираприлом в течение 6 мес. [29].
Ингибиторы АПФ остаются основным классом антигипертензивных препаратов, способных замедлить прогрессирование поражения почек как при наличии у больного СД, так и вне такового. Эти эффекты убедительно продемонстрированы во многих РКИ, первое из которых с участием каптоприла было опубликовано более 15 лет назад [30].
Эффективность и безопасность спираприла у больных с нефропатией на фоне СД 2 типа изучалась в совместном исследовании Ярославской медицинской академии и ГНИЦ ПМ МЗ России [31]. Были сформированы 3 группы больных: с АГ (40 пациентов), АГ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (43 пациента), АГ в сочетании с нефропатией (37 пациентов). Лечение спираприлом проводилось в дозе 6 мг в течение 8 недель. Во всех трех группах спираприл оказал выраженный антигипертензивный эффект, при этом не влиял на показатели углеводного обмена. В группе больных с нефропатией было отмечено статистически значимое уменьшение уровня креатинина в крови с 1,30±0,05 до 1,20±0,08, а также достоверное увеличение клиренса креатинина с 65,0±2,9 до 73,4±5,2 мл/мин., что свидетельствует об улучшении азотовыделительной функции почек. В другом отечественном исследовании 27 больным АГ назначалась ступенчатая терапия спираприлом в дозе 3 мг/сут, затем 6 мг/сут. с последующим добавлением гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/сут. Лечение спираприлом в течение 16 нед. вызывало нормализацию АД у 60% больных, снижало уровень микроальбуминурии и экскреции b2–глобулина, восстанавливало значительно нарушенную функцию эндотелия по результатам вазодилатационных проб, а также повышало качество жизни больных. Спираприл не изменял показатели липидного и углеводного метаболизма, несмотря на то, что в 1/3 случаев применялся в комбинации с гидрохлортиазидом [32].
Одной из важных особенностей спираприла является его двойной путь выведения, что обеспечивает дополнительную безопасность его применения у больных ХПН. Хотя иАПФ способны замедлять прогрессирование ХПН и показаны таким больным, при существенном снижении уровня клубочковой фильтрации требуется корректировка доз препаратов. В то же время при использовании спираприла изменения доз зачастую не требуется. В частности, изучено влияние поражения почек на фармакокинетику спираприла у 34 пациентов с клиренсом креатинина 11–126 мл/мин. Было показано, что степень ингибирования АПФ и антигипертензивный эффект поддерживались во всех диапазонах функции почек в течение всего исследования. В условиях постоянного приема спираприла у пациентов с более тяжелым поражением почек был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимальной, так и минимальной концентрации препарата. Однако изменений функций почек выявлено не было; не было отмечено также увеличения частоты побочных эффектов и различий в достигнутых уровнях АД [33]. Эти результаты нашли подтверждение в другом (простом слепом, плацебо–контролируемом) исследовании спираприла, в котором принимали участие 49 больных АГ и с различными стадиями почечной недостаточности. Четырехнедельная терапия спираприлом не привела к ухудшению показателей функции почек при хорошей переносимости и антигипертензивной эффективности препарата [34].
Таким образом, современный иАПФ спираприл (Квадроприл), обладая всеми основными преимуществами класса иАПФ, имеет ряд особенностей, среди которых длительный период полувыведения и сбалансированный путь элиминации. Это делает препарат весьма удобным в использовании у различных категорий больных АГ, в том числе с поражением почек на стадии хронической почечной недостаточности.











Литература
1. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short–term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335(8693):827–38.
2. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.
3. A.V.Chobanian, G.L.Bakris, H.R.Black, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42: 1206–1252.
4. 2007 Guedilined for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462–1536.
5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 7(6), приложение 2.
6. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of mild hypertension study. Final results. JAMA 1993;270:713–24.
7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. 2008 г.
8. Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004 Aug;25(16):1454–70.
9. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341–1381.
10. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on diabetes, pre–diabetes, and cardiovascular disease: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136.
11. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin–angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86:747–803.
12. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664–12.
13. The 1988 report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1988 May;148(5):1023–38.
14. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003823.
15. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. Качественная клиническая практика №3 2002. с. 47–53.
16. Hot R.P., Hof–Miashita A., Evenou J.P. Hemodynamic effects of a new angiotensin converting enzyme inhibitor, spirapril, in sodium loaded and sodium depleted rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: 599–606.
17. Noble S, Sorkin EM. Spirapril. A preliminary review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs. 1995 May;49(5):750–66.
18. Guitard C, Lohmann FW, Alfiero R, Ruina M, Alvisi V. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild–to–moderate hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1997 Jul;11(3):449–57.
19. И.Шмидт, Х.Крауль. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией клинический опыт в Германии. Терапевтический архив 2000; 10:14–18.
20. Ю.А.Карпов, А.Д.Деев по поручению рабочей группы Российское исследование эффективности и переносимости Квадроприла® (спираприла) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (КВАДРИГА – КВАДРоприл И Гипертония Артериальная). Сердце 2003;2(3):144–146.
21. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. – 2000; 355: 1955–1964.
22. Psaty B.; Lumley T.; Furberg C.; et al. Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First–Line Agents: A Network Meta–analysis. JAMA. 2003;289(19):2534–2544
23. Law M R, Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta–analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665 doi:10.1136/bmj.b1665.
24. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Оганов Р.Г. от имени участников исследования программы ПРОЛОГ . Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечнососудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005; 4(4).
25. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992 Feb;5(2):95–110.
26. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta–analysis of randomized double–blind studies. JAMA. 1996 May 15;275(19):1507–13.
27. Schmieder R.E., Schlaich M.P., Klingbeil A.U., Martus P. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta–analysis of all randomized double–blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant. 1998 Mar;13(3):564–9.
28. Otterstad J.E, Froeland G. Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Pressure. – 1994; 3 (Suppl. 2): 69–72.
29. Берая М.М., Петрий В.В., Бувальцев В.И., Маколкин В.И. Влияние спираприла на ремоделирование сердца у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал 2007; 63(1).
30. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D., for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456–1462.
31. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х. и др. Спираприл – новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: эффективность и безопасность у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Тер архив 2000; 10: 6–9.
32. М.В. Леонова, М.А. Демидова, А.В. Тарасов, Ю.Б. Белоусов.ГИПОТЕНЗИВНАЯ, ОРГАНОПРОТЕКТИВНАЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПИРАПРИЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; №2.
33. Meredith P.A., Grass P., Guitard C. et al. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Pressure 1994 (suppl. 2): 14–19.
34. Stem G., Sierakowski В., Jansa U. et al. Spirapril in chronic renal failure. Blood Pressure 1994 (suppl. 2): 54–60.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak