string(5) "26448"

   Право называться "средством номер 1" в лечении этих больных ИАПФ заслужили благодаря уникальным свойствам воздействовать на все "уровни" ХСН: улучшать клиническую симптоматику и качество жизни, замедлять прогрессирование заболевания и, самое главное, продлевать жизнь пациентов. Другой особенностью, отличающей препараты этого класса от традиционных средств лечения ХСН (гликозидов, диуретиков), является широкий круг показаний к применению, включающий не только ХСН, но и артериальную гипертонию, инфаркт миокарда и даже диабетическую нефропатию¹.
   Немаловажно и то, что ИАПФ являются одними из самых безопасных средств терапии больных с недостаточностью кровообращения: абсолютные противопоказания к применению ограничиваются гемодинамически значимыми клапанными стенозами, стенозом обеих почечных артерий и редкими случаями тяжелой идиосинкразии к препарату.
Таблица 1. Основные фармакологические отличия ИАПФ

Препарат	Активный метаболит	SH -группа	Экскреция печень/почки	Длительность гемодинамических эффектов,ч
Каптоприл	-	+	+/+++	6-12
Эналаприл	+	-	+/+++	12-24
Лизиноприл	-	-	- /+++	до 24
Периндоприл	+	-	+/+++	12-24
Рамиприл	+	-	+/+++	12-24
Зофеноприл	+	+	+/+++	12-24
Фозиноприл	+	-	+++/+++	12-24

   Фармакокинетика и фармакодинамика ИАПФ. В настоящее время известно более трех десятков ИАПФ (и ежегодно их число увеличивается), которые объединены в 3 группы:
   1) содержащие SH-группу (каптоприл, алациприл, зофеноприл); 2) карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, трандалоприл и др.); 3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл). Каждой из групп присущи свои особенности, связанные с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов (табл. 1), что проявляется различиями в длительности и силе воздействия, выраженности побочных явлений, списке показаний и противопоказаний.
Таблица 2. Метаанализ 32 исследований ИАПФ у больных ХСН [2], р<0,001

Число больных	Тяжесть ХСН	Длительность	Смертность, %	Снижение риска смерти, %
7105	II-IV NYHA	> 8 нед	ИАПФ - 15,8	23 (от 12 до 39)
			Контроль - 21,9

   Так, например, "эталонный" препарат каптоприл выделяется почками, что ограничивает его использование при нарушении их функции, требует как минимум 2-кратного применения (в тяжелых случаях - 3-4-разового), однако наличие SH-группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротективное, нефропротективное и оксидативное действие. Действие карбоксиалкилдипептидов осуществляется с участием активных метаболитов (кроме лизиноприла), что обеспечивает их более длительные эффекты (в том числе и побочные), но требует только 1-2-кратного приема в сутки. Необходимо отметить, что все исследования, в которых было зафиксировано положительное влияние на прогноз так называемых длительных ИАПФ, были выполнены в режиме 2-кратного назначения препаратов. Выделение препаратов этой группы из организма происходит главным образом с мочой, что также вынуждает к осторожному их применению при заболеваниях почек. Этого недостатка лишен фозиноприл, который при высокой активности блокады РААС имеет два механизма выведения - с мочой и через желудочно-кишечный тракт, причем при нарушении функции почек он преимущественно инактивируется печенью, а при печеночной недостаточности максимально активно выделяется почками.
Таблица 3. Зависимость эффекта ИАПФ от тяжести ХСН

Протокол	Препарат	ФК ХСН	Снижение риска смерти, %	Снижение риска ХСН, %
ИКК Москва	Каптоприл	III-IV	39 **	-
CONSENSUS	Эналаприл	III-IV	31 **	-
AIRE	Рамиприл	III	27 **	19 * ^
SAVE	Каптоприл	II-III	21 **	22 **
SOLVD treat.	Эналаприл	II	16 **	26 ** ^^
SOLVD prev.	Эналаприл	I	8 нд	37 **
Примечание: ^ -в работе AIRE представлен комбинированный показатель снижения риска смерти, повторного инфаркта, инсульта или развития тяжелой ХСН; ^^ - в работе SOLVD treat. представлен комбинированный показатель - смерть и/или вынужденная госпитализация из-за прогрессирующей ХСН; нд - недостоверно; * - p < 0,05; ** - p < 0,01.

   Механизм действия. Действие ИАПФ при сердечной недостаточности реализуется через комплекс механизмов.
   Главные механизмы действия ИАПФ при ХСН
   1. Ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев и усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН
   2. Расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце
   3. Снижение артериального давления и урежение ЧСС
   4. Уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца)
   5. Увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения желудочков
   6. Диуретическое и нефропротекторное действие, снижение клубочковой гипертензии
   7. Предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект
   8. Улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект
   В настоящее время выявляются все новые и новые положительные свойства ИАПФ, например, коронаролитическое и дезагрегационное действие, блокада пролиферации соединительно-тканной стромы миокарда, гипогликемическое действие и другие. Эти эффекты ИАПФ вызывают не только улучшение симптоматики, уменьшение одышки, увеличение переносимости нагрузок и, в конечном итоге, улучшение функционального класса ХСН, но и служат основной для улучшения течения заболевания, повышения качества жизни и, самое главное, улучшения прогноза больных с сердечной недостаточностью.
   ИАПФ у больных с клинически явной (симптоматической) сердечной недостаточностью. К концу 90-х годов в мире было завершено более 30 многоцентровых исследований по оценке влияния ИАПФ на смертность больных с умеренной или тяжелой (II-IV функциональный класс по NYHA) сердечной недостаточностью с общей численностью включенных более 7 тыс человек (табл. 2).
Таблица 4. Рандомизированные исследования ингибиторов АПФ в раннем постинфарктном периоде

Протокол	№	Препарат	Начало	Длительность	Риск смерти %	Абс.* %	p
CCS-1	13 634	Каптоприл	<36 ч	4 нед	-	-0,5	нд
GISSI-3	19 394	Лизиноприл	<24 ч	6 нед	0,88 (0,79-0,99)	-0,8	0,03
ISIS-4	58 050	Каптоприл	<24 ч	5 нед	0,93 (0,87-0,99)	-0,5	0,02
SMILE	1 556	Зофеноприл	<24 ч	1 год	0,71 (0,49-0,94)	-4	0,01
SAVE	2 231	Каптоприл	3-16 дней	3-5 лет	081 (0,68-0,97)	-5	0,02
AIRE	2 006	Рамиприл	3-10 дней	15 мес	0,73 (0,6-0,89)	-6	0,002
TRACE	1 749	Трандолаприл	3-7 дней	24-50 мес	0,78 (0,67-0,91)	-7,6	0,001
* Абсолютное снижение смертности

   Результаты этих исследований, проводившихся практически со всеми основными препаратами, однозначно свидетельствуют о положительном влиянии всех без исключения ИАПФ на прогноз больных ХСН: абсолютная смертность при их применении снижалась в среднем на 6,1%, а снижение относительного риска смерти составляло 12-39% (в среднем 23%).
   Сопоставление результатов различных исследований позволило выявить важную закономерность: эффективность ИАПФ определяется скорее не тем, какой именно применяется препарат, а тяжестью состояния больного, и тем больше выражена, чем тяжелее декомпенсация (табл. 3).
   Эта закономерность вытекает из нейрогуморальной природы сердечной недостаточности : при терминальных стадиях заболевания активность вазоконстрикторных нейрогормонов (ангиотензина II, вазопрессина, норадреналина) наиболее высока, что и предопределяет высокую прогностическую эффективность их блокаторов - ИАПФ у тяжелых больных.
Таблица 5. Влияние ИАПФ на внезапную смерть больных с ХСН

Протокол	Частота внезапной смерти				p
	ИАПФ		без ИАПФ
	препарат	%	препарат	%
CONSENSUS	Эналаприл	11,0	Плацебо	11,0	нд
SOLVD леч	Эналаприл	8,2	Плацебо	8,8	нд
SOLVD проф	Эналаприл	4,6	Плацебо	5,0	нд
MHFT	Каптоприл	12,9	Плацебо	11,8	нд
SAVE	Каптоприл	5,6	Плацебо	6,7	нд
SMILE	Зофеноприл	0,5	Плацебо	1,4	нд
TRACE	Трандалаприл	12,0	Плацебо	15,2	0,025
Hy-C	Каптоприл	7,0	Гидралазин	28,0	0,05
V-HeFT II	Эналаприл	37,0	ИСДН +гидралазин	46,0	0,015
Всего		11,0		14,9

   ИАПФ у больных с повреждением миокарда и асимптоматической сердечной недостаточностью. Если эффективность ИАПФ у больных с клинически явной ХСН хорошо доказана и не вызывает сомнений, то вопрос целесообразности применения этих препаратов у больных с поврежденной сердечной мышцей (например, перенесших инфаркт миокарда со снижением сократимости), но еще не имеющих клинических симптомов ХСН, однозначно не решен. В профилактической части исследования SOLVD у больных с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, не сопровождающейся явлениями декомпенсации, применение эналаприла достоверно не влияло на прогноз: снижение риска смерти составило всего 8% и было недостоверным. Тем не менее эналаприл замедлял прогрессирование ХСН у этих больных и снижал риск вынужденных госпитализаций из-за ХСН на 37% (см. табл. 3).
   Такой эффект связан с тем, что, блокируя гиперактивность плазменных и, главным образом, тканевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возникающую при малейшем повреждении сердечной мышцы, ИАПФ препятствуют появлению и прогрессированию структурных, а впоследствии и геометрических, и функциональных изменений сердечной мышцы (предупреждение и замедление ремоделирования ЛЖ).
   Таким образом, хотя и нет статистически убедительных доказательств, что применение ИАПФ у асимптоматических больных снижает их смертность, очевидно, что эти препараты по крайней мере замедляют прогрессирование ХСН и увеличивают срок до появления первых симптомов декомпенсации.
Таблица 6. Результаты терапии с ИАПФ и без ИАПФ (в %) у больных с ХСН с сохраненной и сниженной функцией ЛЖ [3]

	Сохраненная функция ЛЖ			Сниженная функция ЛЖ
	ИАПФ	без ИАПФ	p	ИАПФ	без ИАПФ	p
Общая смертность	12	19	0,08	18	29	0,04
Смертность от ХСН	6	7	0,68	9	11	0,46
Госпитализация из-за ХСН	23	22	0,98	23	34	0,03
Дни до госпитализации	74-62	47-54	0,03	64-69	45-50	0,04

  ИАПФ у больных с инфарктом миокарда. Хорошо известно, что патологический процесс ремоделирования сердца стартует практически сразу после воздействия повреждающего агента, чаще всего - острой ишемии миокарда. Поэтому наиболее эффективное замедление (предупреждение) развития ХСН должно наблюдаться при условии раннего (с доклинических стадий) применения ИАПФ. Подтверждение этой теоретической концепции было получено в результате обследования более чем 100 тыс больных практически во всех работах с использованием ИАПФ в раннем постинфарктном периоде (табл. 4). Пионером этого направления явилось мегаисследование SAVE (1992) с каптоприлом, в которое был включен 2231 больной, перенесший острый инфаркт и с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%), не сопровождающейся клинически выраженной сердечной недостаточностью. Результаты этого исследования впервые доказали, что добавление ИАПФ к традиционной терапии инфаркта не только достоверно снижало риск смерти (на 19%), но также существенно уменьшало риск развития сердечной недостаточности (на 37%) или необходимость госпитализации по поводу ХСН (на 22%).
   Серьезным доводом в пользу раннего (24-36 ч) применения ИАПФ явились результаты трех неселективных исследований (GISSI-3 с лизиноприлом, ISIS-4 и CCS-1 с каптоприлом) с общим числом включенных в исследование более 91 тыс. больных с острым инфарктом миокарда. Очевидное положительное действие, выявленное в этих работах, послужило основанием для официальной рекомендации к применению каптоприла (а затем и других ИАПФ) при инфаркте миокарда, данной Американской ассоциацией кардиологов (ACC/AHA) в 1995 г.
   Таким образом, один из основных механизмов благоприятного действия ИАПФ при повреждении сердца является предупреждение и замедление процесса ремоделирования желудочков и связанное с этим улучшение клинического состояния больных и их прогноза.
   Другой возможный механизм снижения смертности больных с ХСН при применении ИАПФ - воздействие на нарушения ритма и снижение риска внезапной смерти.
   Влияние ИАПФ на нарушения ритма и внезапную смерть. Такие качества ИАПФ, как блокада катехоламинов, уменьшение гемодинамической перегрузки миокарда и снижение миокардиального стресса могут прямо или косвенно улучшать ситуацию с нарушениями ритма и аритмической смертью. Однако, несмотря на всю привлекательность такой теоретической концепции, однозначного подтверждения антиаритмических свойств ИАПФ в ходе различных многоцентровых рандомизированных исследований получено не было (табл. 5).
   Анализ результатов основных исследований показывает, что в 6 из 9 протоколов ИАПФ не имели достоверного превосходства над плацебо по влиянию на внезапную (аритмическую) смерть, т.е. не оказывали самостоятельного противоаритмического действия. В остальных трех исследованиях преимущество ИАПФ было достоверным, однако в двух из них ИАПФ сравнивались с гидралазином - мощным артериальным вазодилататором, который сам может оказывать проаритмическое действие.
   Таким образом, можно считать, что ИАПФ не могут выполнять функцию антиаритмического препарата и не могут быть средством профилактики внезапной смерти больных с ХСН.
   Тем не менее, суммарный результат всех протоколов обнадеживает: частота внезапной смерти в группе ИАПФ составляла в среднем 11,0% против 14,9% в группе сравнения. Общий положительный итог может быть связан с благоприятным воздействием ИАПФ на обмен электролитов и снижением уровня симпатического влияния. Кроме того, уменьшение риска внезапной смерти возможно благодаря "стабилизирующему" влиянию ИАПФ на кардиомиоциты, что создаёт предпосылки для "естественного" снижения повышенной эктопической активности миокарда у больных с поврежденной сердечной мышцей.
   ИАПФ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией. Исследования последних лет показали, что у 1/3 больных симптомы сердечной недостаточности наблюдаются при сохраненной или незначительно сниженной систолической функции левого желудочка. Терапия в таких случаях, как правило, затруднена и ограничивается диуретиками, вазодилататорами или, в лучшем случае, антагонистами Са2+ (при выраженных нарушениях диастолического расслабления). Несмотря на актуальность проблемы лечения этих больных, вопрос целесообразности применения у них ИАПФ практически не исследован, что связано с отсутствием специально спланированных многоцентровых рандомизированных исследований в этом направлении.
   Наиболее близкие к этой теме данные представлены группой E.Philbin и T.Rocco по предварительным итогам продолжающегося исследования MISCHF, в котором оценивается качество помощи больным с ХСН (табл. 6).
   Как и следовало ожидать, применение ИАПФ у больных с ХСН и сниженной функцией ЛЖ достоверно эффективнее, чем у больных с сохраненной систолической функцией, особенно в плане снижения общей смертности и частоты вынужденных госпитализаций из-за ХСН. Однако и при сохраненной систолической функции ЛЖ применение ИАПФ вполне уместно, поскольку позволяет продлить время до развития декомпенсации и вынужденной госпитализации (с 47 до 74 дней, p=0,03).
   Таким образом, благодаря защитному влиянию и улучшению диастолического расслабления миокарда ИАПФ препятствуют прогрессированию сердечной недостаточности и могут стать одним из основных средств терапии больных с ХСН и сохраненной систолической функцией.
   Заключение. За период с 1991 г. по настоящее время ИАПФ не только не утратили своих позиций "краеугольного камня терапии сердечной недостаточности", но и показали новые возможности в лечении больных с дисфункцией сердечной мышцы. Анализ основных контролируемых исследований с ИАПФ позволяет считать, что назначение этих препаратов целесообразно при всех стадиях ХСН и оправдано даже при левожелудочковой дисфункции, еще не сопровождающейся симптомами недостаточности кровообращения. Это особо актуально для больных с инфарктом миокарда, у которых ишемическое повреждение сердечной мышцы может не сразу осложниться сердечной недостаточностью. Улучшение выживаемости больных с ХСН ишемической и любой другой этиологии при применении ИАПФ обеспечивается уменьшением смертности, вызванной прогрессированием ХСН, и созданием предпосылок для улучшения ситуации с внезапной (аритмической) смертью. Новая область применения ИАПФ может быть найдена у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией, у которых эти препараты препятствуют прогрессированию заболевания и продлевают период до возникновения декомпенсации.
   Эра ИАПФ в лечении сердечной недостаточности продолжается.   

1 Это показание зарегистрировано FDA только для каптоприла.

Литература:

   1. Braunwald Е. ACE Inhibitors - A cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med 1991;25:351-3.
   2. "ATLAS" of heart failure trials. A chronological review of ACE inhibitors in heart failure. ZENECA Pharmaceuticals 2323/March 1997.
   3. Philbin Е, Rocco Т. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic function. Am Heart J 1997;134:188-95.