Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Фокус на рамиприл

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 14.04.2009 стр. 582
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лупанов В.П. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Фокус на рамиприл // РМЖ. 2009. №8. С. 582

Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом [1,2].

Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, при­водит к уменьшению образования ангиотензина II,- основного эффектора ренин–ангиотензин–альдостеро­но­вой системы (РААС), с другой стороны, уменьшает де­градацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты ингибиторов АПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.
Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико–адреналовые эффекты, потенцируя эф­фекты нитропрепаратов (часто назначаемых больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.
Согласно классификации ингибиторы АПФ в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка в молекуле АПФ, разделяются на 3 группы: с сульфогидрильной, карбоксильной или фосфинильной группой (табл. 1).
Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75%. По своим фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно–ки­шечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл в энаприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты.
Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки, однако фозиноприл, рамиприл и некоторые другие препараты имеют два пути элиминации (печеночный и почечный), поэтому они более безопасны при длительном применении у больных с почечной не­достаточностью. Ингибиторы АПФ различают по продолжительности действия. Например, каптоприл бы­стро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как рамиприл (активный метаболит рамиприлат) выводится более медленно (период полувыведения 13–17 ч). В таблице 1 приводятся фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ широко используются в современной медицинской практике. Некоторые врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действи­тель­но, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают артериальное давление (АД). В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка (ЛЖ) в раннем постинфарктном периоде, а также уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ). Однако последние клинико–фармакологические данные заставляют внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно–со­су­дистых осложнений, в том числе без со­путствующей сер­дечной недостаточности [4].
Антигипертензивная эффективность рамиприла. В крупном открытом исследовании CARE [5], проводившемся в условиях реальной клинической практики у 8261 больных с АГ I–II cт., оценивалась монотерапия рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в среднем на 13%. Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст., или снижение диастолического АД>10 мм рт.ст., или снижение систолического АД>20 мм рт.ст. при изолированной систолической АГ) составила в группе систоло–диастолической АГ более 85%, а в группе с изолированной систолической АГ более 70% Число побочных явлений в ходе терапии было невысоким, частота кашля не превысила 3%.
Рамиприл способен уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, что обусловлено не только снижением АД, но и блокадой РААС. В исследовании HYCAR [6] у 115 больных с АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут., либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ, оцененная по данным ЭхоКГ достоверно уменьшилась в группах рамиприла и достоверно увеличилась в группе плацебо. Большее снижение массы миокарда ЛЖ отмечалось в группе больных, принимавших рамиприл в дозе 5 мг/сут.
Ингибиторы АПФ у больных ИБС. В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для ле­че­ния стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда ЛЖ. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или даже вызвать частичное обратное развитие этих патологических изменений. Диску­тируется потенциальная способность этих препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингиби­торы АПФ могут улучшать функциональное со­стоя­ние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции ЛЖ, с высоким риском развития «коронарных событий». Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза.
Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с АГ, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, оказывая противодействие процессу ремоделирования ЛЖ. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять этот класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции ЛЖ.
Из ингибиторов АПФ следует отдавать предпочтение тем препаратам, эффективность которых доказана при длительных наблюдениях. Существенное снижение риска ИМ и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) произошло лишь в двух крупных исследованиях НОРЕ (рамиприл) и ЕUROPA (периндоприл) по сравнению с плацебо, что подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у больных ИБС [7,8]. В исследованиях
EUROPA, НОРЕ, РEACE использовали тканевые ингибиторы, которые обладают свойствами липофильности и связывания ферментов. Считается, что эти ингибиторы обеспечивают большее проникновение в атеросклеротическую бляшку и более эффективную блокаду тканевых АПФ.
Так, в исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 человек доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [9]. Пациенты в исследовании HOPE были старше 55 лет, с факторами сердечно–сосудистого риска, помимо ИБС (80%), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (38,4%), АГ страдали 47% пациентов. Через 1 год после рандомизации в группы активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут. принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск ИМ, мозгового инсульта и смерти от сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Согласно результатам HOPE, рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском ССО (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете. В материалах исследования HOPE результаты группового анализа оперированных ранее пациентов не приводятся. Таким образом, данные подтвердили, что ингибитор АПФ рамиприл достоверно снижает смертность от ССЗ, развитие ИМ и инсульта у больных с высоким риском без сердечной недостаточности. Важно, что в этом исследовании из наблюдавшегося 9541 больного у 3577 имелся сопутствующий сахарный диабет. У этих больных, получавших рамиприл, диагностировано достоверное снижение осложнений, включая развитие диабетической нефропатии, потребность в диализе и лазерной терапии диабетической ретинопатии. При этом диабет у больных, не имевших его в начале исследования, за 5–летний период терапии выявлялся реже. Поэтому рекомендуется использовать ингибитор АПФ рамиприл для вторичной профилактики у больных ИБС, особенно у больных с сахарным диабетом и без тяжелой сердечной недостаточности.
В исследовании SECURE [9а], проводившемся в рамках испытания НОРЕ, у 732 пациентов с высоким риском развития ИБС, с ранее перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или сахарным диабетом, оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения рамиприла (в течение 4 лет) в дозе 10 мг/сут. отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в сонной артерии (уменьшение толщины интимы–медии на 37% по сравнению с плацебо). В группе, принимавшей рамиприл в дозе 2,5 мг/сут., различия с плацебо не были достоверными. Следо­ва­тельно, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый. Полученные результаты лечения в отношении атеросклероза в исследовании SECURE и клинических исходов в исследовании НОРЕ подтверждают, что прямое влияние на прогрессирование атеросклероза и на стабилизацию бляшек было основным механизмом, обеспечивающим клиническую пользу при лечении рамиприлом.
В исследовании HOPE–TOO [10] оценивали, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В работу включили 4528 пациентов из исследования HOPE, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут. в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода на­блю­дения (2,6 лет) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной ко­нечной точки на 17%, инфаркта миокарда на 19%, про­ве­дения процедур реваскуляризации миокарда на 16%, новых случаев СД на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в разных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было показано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но и их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании HOPE.
В исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme) не удалось доказать профилактическую пользу ингибитора АПФ трандолаприла (4 мг/сут.) при стабильной ИБС [11]. Характери­сти­ки больных, участвовавших в PEACE и HOPE, были весьма сходными: у всех была стабильная стенокардия, отсутствовали симптомы сердечной недостаточности, всем проводилась современная медикаментозная терапия, части больных ранее проводили реваскуляризацию миокарда. Добавление трандолаприла к общепринятой медикаментозной терапии не привело к улучшению прогноза в исследовании РЕACE.
В исследовании QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также не удалось доказать пользу добавления ингибитора АПФ квинаприла (20 мг/сут.) к стандартной медикаментозной терапии в течение 3 лет у больных ИБС [12] Особенностями этого исследования были небольшое количество включенных больных и их клиническая стабильность.
Недавно еще в одном исследовании (IMAGINE) бы­ла показана профилактическая неэффективность до­бав­­ления к лечению ИБС квинаприла в госпитальном пе­­риоде после операции коронарного шунтирования [13].
Возможные причины разной эффективности ингибиторов АПФ. Влияние ингибиторов АПФ на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Не­смотря на общность механизмов действия, имеются раз­личия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевой АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эн­до­телиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца.
Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной левожелудочковой функцией противоречивы. В мета–анализах изучены дан­ные 33959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Ока­за­лось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно–сосудистую смертность – в среднем на 17% (р=0,006), общую смертность – на 13% (р=0,0002), риск нефатального ИМ – на 18% (р=0,001), потребность в реваскуляризации миокарда – на 8% (р=0,04). Однако следует отметить, что существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ произошло лишь в 2 крупных исследованиях (табл. 2). Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией ЛЖ [14].
Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности. Улучшение прогноза у больных с сердечной недостаточностью при применении ингибиторов АПФ объясняют их способностью подавлять чрезмерную активацию ре­нин–ан­гиотензиновой и симпатико–адреналовой сис­тем, которые играют важную роль в патогенезе патологи­ческого (дезадаптивного) ремоделирования сердца. Терапия, направленная на замедление патологического ремоделирования сердца, будет тем эффективнее, чем раньше она будет назначена больным с систолической дисфункцией ЛЖ. При отсутствии противопоказаний ин­гибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса менее 40–45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 3).
К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся: снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности. Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ. Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях. В таблице 3 приведены показания к применению ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью.
Лечение следует начинать с низкой дозы, дозу увеличивать в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, начальной сердечной недостаточностью, АГ и госпитализированных пациентов). Дозу ингибиторов АПФ следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой. Во время лечения необходимо: мониторировать клиническое состояние, регулярно во время титрования измерять АД, контролировать функцию почек (креатинин и сывороточный уровень калия), рекомендуется сообщить пациенту о возможных нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель). Дозы ингибиторов АПФ представлены в таблице 4.
В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) было показано, что ингибиторы АПФ повышают важиваемость больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I–IV по NYHA) [17]. У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. Так, больных с IV ФК наблюдали в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%)
В исследовании SOLVD [20] больных cо II–III ФК по NYHA наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченных больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет, равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам, особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.
В двойном слепом плацебо–контролируемом ис­сле­довании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у 2006 больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного ИМ [21]. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут., начиная с 3–10 дня болезни с последующим повышением до 10 мг/сут. Длительность исследования составила в среднем 15 мес. Уже через 30 дней после начала лечения было выявлено значительное снижение общей смертности (на 27 %). Относительный риск наступления вторичных конечных точек (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности) снизился на 19%. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти в среднем на 7%.
В плацебо–контролируемом исследовании Beluzzi F. и соавт. [22] рамиприл в дозе 5 мг/сут. у нормотензивных пациентов оказался эффективным в предупреждении рецидива пароксизмов мерцательной аритмии в течение 3–летнего периода наблюдения после проведенной кардиоверсии.
Таким образом, результаты клинических исследований показывают, что рамиприл обеспечивает положительное влияние на конечные точки наблюдения, в том числе на общую смертность, при различных сердечно–сосудистых заболеваниях. При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.
Рамиприл и блокатор ангиотензиновых рецепто­ров (БАР) телмисартан. В исследовании ONTARGET [23,24] изучали влияние БАР телмисартана (80 мг) в сравнении с рамиприлом (10 мг), а также комбинации этих двух препаратов на клиническое течение ССЗ. Включались больные с клиническим проявлениями поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, с органными поражениями и сахарным диабетом. В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 месяцев 8542 больных получали телмисартан и 8576 больных – рамиприл. События первичной конечной точки наблюдения (комбинация смерти от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсульта и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью) возникли в группе телмисартана у 1423 больных (16,7%) и в группе рамиприла у 1412 больных (16,5%) без достоверных различий между группами. В группе комбинированной терапии (8502 больных) при одинаковой с группой рамиприла частоте развития ССО отмечалась достоверно худшая переносимость лечения (повышенный риск развития гипотензивных проявлений, синкопальных состояний, почечной дисфункции). Таким образом, ингибиторы АПФ при длительном лечении больных с высоким риском осложнений остаются препаратами выбора.
В исследование TRASCEND [25] включали больных (всего 5926 человек) с высоким риском ССО, не переносящих прием ингибиторов АПФ (рамиприл) и не вошедших по этой причине в исследование ONTARGET. Всем этим больным, получавшим современную медикаментозную терапию (статины, b–блокаторы, антиагреганты), добавляли либо БАР телмисартан (80 мг в сутки), либо плацебо. Наблюдение за больными продолжалось в среднем в течение 56 месяцев. Прием телмисартана хорошо переносился. Уровень АД в основной группе оказался достоверно ниже, чем в контрольной группе. Однако достижение пер­вичной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть, ИМ, мозговой инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) оказалась одинаковой в основной и контрольной группах [26,27]. Поэтому на сегодняшний день БАР не могут рассматриваться в качестве основных препаратов, заменяющих ингибиторы АПФ (рамиприл, периндоприл), для снижения риска ССО у больных с установленными ССЗ (исключая больных сердечной недостаточностью) [28].
Заключение. Исследования, проведенные в по­след­ние годы, позволяют рассматривать ингибиторы АПФ в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом. В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса больных было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебо–контролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности, однако этот эффект наблюдался не всегда. Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ин­ги­биторами АПФ при сердечной недостаточности мо­жет быть связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости фи­зи­ческой нагрузки. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [9а,29,30]. Препараты этой группы в наибольшей степени предупреждают прогрессирование атеросклероза, ремоделирование миокарда и сосудов, устраняют эндотелиальную дисфункцию, улучшают клинические исходы заболевания. Ингиби­торы АПФ особенно показаны больным стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Препарат рамиприл, как иАПФ, обладает максимальными органопротективными свойствами, доказанностью эффективности и широким перечнем показаний к применению.
В настоящее время на Российском рынке имеется качественный генерический рамиприл фармацевтической компании КРКА – Амприлан. Разнообразие форм и дозировок (1,25 мг; 2,5 мг; 5 мг; 10 мг №30, Амприлан НЛ 2,5/12,5 ГХТ; Амприлан НД 5/25 ГХТ), а также результаты собственных клинических исследований в России позволяют широко использовать Амприлан для всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [31–34].









Литература
1. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
2. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Сердечно–сосудистый ‘’континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг» //Русский медицинский журнал 2008; том 16, № 17: 1102–1109.
3. Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. The clinical use of angiotensin–converting enzyme inhibitors. Progress in Cardiovasc Dis 2004; Vol.47, No.2: 116–130.
4. Lefevre P. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: одинаковы ли они? Ишемическая болезнь сердца 2006; № 1: 7–10.
5. Kaplan N.M., The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther 1996; 18(4):658–670.
6. Livre M., Guret P., Gayet C. et al. Remissiom of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril). Arch Mal Couer Vaiss 1995 feb; 88, Spec No 2: 35–42.
7. Заключение экспертов Европейского Общества Кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно–сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez–Sendon J. и др.). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 49–69.
8. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 358: 1033–1041.
9. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. The Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342; 145–153.
9a. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103(7): 919–925.
10. Bosch J., Lonn E., Pogue J. et al. HOPE/HOPE–TOO Study Investigators. Long– term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112(9):1339–1346.
11. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
12. Texter M., et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET) design and methods: evaluation of chronic ACE inhibitor therapy after coronary artery intervention. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 273–282.
13. van Gilst W.H., Warnica J.W., Baillot R. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post–bypass graft via inhibition of angiotensin–converting enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease. Am Heart J 2006; 151: 1240–1246.
14. Al–Mallah M.M., Tleyjeh I., Abdel–Latif A. et al. Ингибиторы АПФ улучшают прогноз при ИБС. Мета–анализ результатов крупных клинических исследований. Ишемическая болезнь сердца 2006: № 1: 12.
15. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225.
16. MacMahon B., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Tryal–2. (PART–2). Randomazed, placebo–controlled trial of the angiotensin–enzyme inhibitor ramipril in patients with coronary or other occlusive arterial disease. JACC 2000; 36: 438–443.
17. Teo K.K., Burton J.R., Buller C.E. et al. Long–term effects of cholesterol lowering and angiotensin–converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis. The Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000; 102: 1748–1754.
18. Бубнова М.Г. Современные подходы к применению ингибиторов антиотензинпревращаюшего фермента для лечения сердечно–сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов) Cоnsilium Medicum 2006; том 8, № 11: 101–108.
19. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435.
20. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure. N Enl J Med 1991; 325: 293–302.
21. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators: Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
22 .Beluzzi F., Sernesi L., Preti P. et al. Prevention of recurrent lone atrial fibrillation by the angiotensin II converting enzyme ingibitor ramipril in normotensive patients. J Am Coll Cardiol 2009; 53(1): 30–31.
23. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.
24. Teo K., Yusuf S., Sleight P. et al.. Rationale. design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating termisartan, ramipril, and their combination in high–risk patients (ONTARGET/TRANSCEND trials). Am Heart J 2004; 148: 52–61.
25. Марцевич С.Ю. Снижение риска сердечно–сосудистых осложнений с помощью лекарственных препаратов: данные доказательной медицины и рекомендации практическим врачам. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; № 4: 76–79.
26. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ у больных стабильной ИБС без сердечной недостаточности: эффекты класса и эффективность его представителей. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 43–48.
27. Ram C.V.S., Deedwania P.C. Angiotensin receptor blockers and cardiovascular protection: are we ONTARGET? Am J Cardiol 2008; 102: 1282–1283.
28. Марцевич С.Ю. Новости Европейского конгресса кардиологов (Мюнхен, 2008): успехи и разочарования. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; № 4: 108–109.
29. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М.; АЛЕВ–В, 2008. –252 с.
30. Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Пересыпко М.К. и др. Антиатерогенные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с позиций медицины, основанной на доказательствах. Часть I. Кардиология 2006; № 3: 57–63.
31. Верткин А.Л., Скотников А.С. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология 2008; 7:14–17.
32. Маянская С.Д. Сравнительная оценка нефропротективного эффекта рамиприла у мужчин и женщин с АГ и ИБС. Проблемы женского здоровья, 2008; 3(3): 68–73.
33. Кореннова О.Ю. и соат. Клинико-экономическая эффективность ингибиторов антиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2008 ; 6: 51–54.
34. Викулова О.К. и соавт. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология 2008; 10: 47–52.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak