Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. Акцент на Лизигамму

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 15.10.2007 стр. 1460
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шилов А.М., Назирова Ю.Б., Галанова А.С. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. Акцент на Лизигамму // РМЖ. 2007. №20. С. 1460

Современные достижения в области кардиологии на клеточно–молекулярном уровне позволили подвергнуть критическому переосмыслению ранее считавшиеся незыблемыми позиции в вопросах патофизиологии и лечения артериальной гипертензии (АГ). Произошла ломка старых стереотипов: взамен концепции о приоритетности гемодинамической разгрузки (снижение АД) постулировано главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, так как, по мнению многих ведущих специалистов, АГ – «болезнь эндотелия».

Дисфункция эндотелия – снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелий–зави­симый фактор релаксации (ЭЗФР) – NO, с относительным или абсолютным увеличением синтеза сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных факторов. Одним из важных компонентов эндотелиальной дисфункции является гиперактивация ренин–ангио­тензин–альдостероновой системы (РААС).
За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рас­смотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [2,6,7,8,14].
В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений:
1. Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения как маркера «метаболического синдрома», одним из компонентов которого является АГ;
2. Выделение сахарного диабета (СД) как одного из ведущих факторов риска, увеличивающего частоту формирования высоких уровней АД практически вдвое;
3. К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С–реак­тивный белок. Показано, что его уровень является не менее значимым предиктором сердечно–сосудистых осложнений, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности;
4. Наличие микроальбуминурии – признак поражения «органов–мишеней» при АГ (в частности почек), в то время как протеинурия – признак ассоциированной патологии почек;
5. Повышение уровня креатинина в пределах 107–133 ммоль/л – признак поражения «органов–мишеней», тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии;
Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, в связи с чем фармакологическая блокада этой системы на любом уровне может давать положительные эффекты в лечении АГ (рис. 1).
На сегодняшний день доказательства способности улучшать функцию эндотелия получены по 4 группам среди всех классов гипотензивных препаратов: антиоксиданты, антагонисты кальция, блокаторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов АТ1. При их распределении в порядке возрастания фармакологической эффективности воздействия на эндотелий вдоль условной линии прослеживается следующая последовательность: антиоксиданты (Убихинон – коэнзим Q10) (??) + L–Аргинин (??) = антагонисты кальция (??) + ингибиторы HMG–CoA редуктазы (статины) (???) = иАПФ.
История внедрения в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) начинается с 1965 года, когда бразильский исследователь Ferreira обнаружил способность яда гремучей змеи Bothrops Jararaca стабилизировать брадикинин. В последующем ряд научно–биологических лабораторий показали, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен иАПФ. В 1971 году в лаборатории фирмы «Squibb» был синтезирован первый иАПФ – тепротид, который был выделен непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Несмотря на устойчивый гипотензивный эффект, его токсическое действие явилось препятствием для применения в клинической практике. В 1975 году в той же лаборатории был создан первый пероральный иАПФ SQ14.225 – «Каптоприл», вскоре были синтезированы два других иАПФ – «Эналаприл» и «Лизиноприл».
иАПФ по силе своего воздействия на эндотелий равны статинам (холестерин–снижающие препараты), эффективность которых в профилактике и регрессе атеросклеротических поражений и дисфункции эндотелия доказаны в многочисленных исследованиях.
В настоящее время известно более 20 иАПФ, несмотря на их большое количество, согласно химической структуре, ответственной за связывание с ионами цинка в активных центрах системного и тканевого АПФ, которые подразделяются на четыре группы:
1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.);
2.?Содержащие карбоксиалкильную группу – карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл);
3.?Содержащие фосфильную группу (фозиноприл);
4.?Содержащие гидроксамоновую группу (идраприл).
L. Opie на основе растворимости и метаболизма предложил выделить три класса иАПФ:
I. Липофильные – активные иАПФ, которые в печени подвергаются биотрансформации. Активные и неактивные метаболиты иАПФ выводятся из организма путем почечной экскреции (каптоприл, алацеприл, альтиоприл);
II. Гидрофильные – активные иАПФ не метаболизируются в организме, циркулируют в организме вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде (лизиноприл);
III. Пролекарства – неактивные иАПФ после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других тканях становятся активными в форме диацидных метаболитов, выводятся через почки, желчь и кал (фозиноприл, трандолаприл, спираприл).
Кроме того, в группе иАПФ выделяют: А – активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл и либензаприл), Б – пролекарства, которые после всасывания в ЖКТ, подвергаясь гидролизу до диацидных метаболитов, становятся активными (эналаприл >> эналаприлат, фозиноприл > фозиноприлат).
По продолжительности антигипертензивного действия иАПФ принято классифицировать на: а – препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл); б – препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1–2 раза в сутки (лизиноприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл и др.).
Все иАПФ обладают кардио–, вазо–, нефро–протек­тивными и метаболическими эффектами:
1. Кардиопротективные эффекты – восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижение пред– и постнагрузки на ЛЖ, уменьшение объема и массы ЛЖ, замедление ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиаритмические эффекты;
2. Вазопротекторные эффекты – прямое антиатерогенное влияние, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, восстановление и улучшение эндотелиальной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза;
3. Нефропротекторные эффекты – снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза (снижение ОЦК);
4. Метаболические эффекты – усиление распада липопротеидов очень низкой плотности и снижение синтеза ТГ, усиление синтеза ХС ЛПВП, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы.
Многопрофильность действия иАПФ позволила назвать их «золотым стандартом в терапии сердечно–сосудистых заболеваний» [1,3,12].
В основе антигипертензивного действия иАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин–I–превращающего фермента (АПФ – киназа II), которая контролирует темп синтеза ангиотензина II, т.е. ингибирование активности РААС. Тормозя активность РААС, иАПФ уменьшают образование ангиотензина II (АТ II), способствуя снижению их вазоконстрикторного и агрегационного эффекта, секреции альдостерона (рис. 2). Таким образом, антигипертензивное действие иАПФ основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно–сосудистую систему и опосредованно через улучшение реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов).
Механизмы действия иАПФ на гемореологию и микроциркуляцию опосредуются через биологические структуры гомеокинеза:
• А – иАПФ активируют локальную калликреин–ки­ниновую систему, которая является одним из компонентов внутреннего каскада конверсии плазминогена в плазмин. В свою очередь плазмин (фибринолитик) способствует удалению избытка фибриногена из сосудистого русла, т.е иАПФ опосредованно снижают уровень фибриногена плазмы.
• Б – иАПФ снижают активность тромбоцитарно–сосудистого звена гемостаза. Тромбоциты человека имеют рецепторы к АТ II. Антитромбоцитарная активность иАПФ связана, с одной стороны, с блокадой рецепторов тромбоцитов, с другой стороны – с благоприятным влиянием иАПФ на эндотелий сосудов (антиагрегантные эффекты) и уменьшение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах.
• В – иАПФ тормозят рост, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, трансформацию моноцитов в пенистые клетки, вызывают регрессию структурных изменений в артериолах (резистивные сосуды).
• Г – иАПФ улучшают липидный профиль крови через снижение концентрации атерогенных липидов (ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП) и увеличение ХС ЛПВП; снижают толерантность к глюкозе через увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что суммарно ведет к снижению вязкости крови. [1,6].
Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (США)), применение иАПФ показано у больных АГ, имеющих сопутствующие заболевания: ИБС, осложненную ОИМ (рекомендованы только лизиноприл, каптоприл, рамиприл), сахарный диабет с диабетической нефропатией и протеинурией, хронические заболевания легких и бронхиальную астму, поражение почек (без односторонних стенозов устий почечных артерий), синдром перемежающейся хромоты [3,13].
При АГ и метаболическом синдроме иАПФ могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами [9,11,12].
Лизиноприл – лизиновый аналог эналаприлата (метаболит эналаприла). В отличие от эналаприла, лизиноприл не пролекарство, а активная форма иАПФ. Лизиноприл – третий иАПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы, не содержащий сульфгидрильную группу (SH). Начало антигипертензивного эффекта лизино­прила наступает через 1–3 часа после приема внутрь, пик действия (максимальная концентрация препарата в крови) – через 6 часов, период полувыведения – 12–13 часов, продолжительность действия – 24 часа. Стационарный, терапевтический уровень лизиноприла в крови наступает через 2–3 дня при регулярном приеме препарата – 10 мг х 2 раза в сутки. Лизиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что сопровождается снижением систолического и диастолического давления вследствие снижения ОПСС и притока крови к сердцу (венозное депонирование).
Существующая дискуссия об использовании в программе лечения АГ оригинальных препаратов или дженериков (generic – родовой, сходный) в настоящее время постулирует: мы должны назначать эффективный, безопасный и качественный препарат, и неважно – дженерический он или оригинальный. В США до 70% лекарственных средств, используемых в клинической практике, являются хорошими, качественными джинерическими препаратами.
Нами при лечении 22 пациентов с АГ (1 степень) в качестве монотерапии (18 больных – 81,8%) применялся дженерический иАПФ – Лизигамма (Вёрваг Фарма) по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта (уровень АД) от 10 до 20,0 мг (в среднем 18,6±3,2 мг/сутки) однократно – двукратно в сутки в течение стационарного лечения (3,2±0,4 недели). Средний возраст пациентов составил 61,4±4,6 лет, из них было 12 женщин и 10 мужчин.
У всех наблюдаемых пациентов с АГ до и после 4–недельной терапии изучали агрегационную активность тромбоцитов (АТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали клинические и биохимические показатели крови: липидный профиль, фибриноген, уровень глюкозы.
Нормативные показатели реологии крови были определены у нормотоников (20 пациентов), проходящих очередное, рутинное диспансерное обследование.
Тромбоцитарный гемостаз изучали путем записи агрегации тромбоцитов (АгТр) на лазерном агрегометре – Aggregation Analyser – Biola Ltd (Юнимед, Москва) по методу Born в модификации O’Brien. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (фирма «Serva», Франция) в конечной концентрации 0,1 мкм. (N АгТр = 44,2±3,6%)
Электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) определяли на цитофотометре «Opton» в режиме: I=5 мА, V=100 B, t=25 град. Передвижение эритроцитов регистрировали в фазово–контрастном микроскопе при увеличении в 800 раз. ЭФПЭ вычисляли по формуле: B=I/t.E, где I – путь эритроцитов в сетке окуляра – микроскопа в одну сторону (см), t – время прохождения (сек.), E – напряженность электрического поля (B/см). В каждом случае рассчитывалась скорость миграции 20–30 эритроцитов. Нормальная величина ЭФПЭ – 1,128±0,018 мкм/cм/сек.–1/B–1.
Уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и триглицеридов (ТГ) определяли энзиматическим методом на автоанализаторе FM–901 (Labsystems – Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Randox» (Франция).
Концентрацию холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) последовательно рассчитывали по формуле Friedewald W.T. (1972):
ХС ЛПОНП = ТГ/2,2
ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП)
Расчет индекса атерогенности (ИА) проводили по формуле А.И. Климова (1977):
ИА = (OXC – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП
Концентрацию фибриногена в плазме крови определяли фотометрически с турбодиметрическим методом регистрации «Fibrintimer» (Германия), с помощью коммерческих наборов «Multifibrin Test–Kit» (Behring AG).
Весной 2005 г. Международный диабетический фонд (IDF) внес некоторые более жесткие критерии в определение нормального уровня гликемии натощак – < 5,6 ммоль/л.
Результаты обследования до и после лечении представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, к концу стационарного лечения отмечено статистически достоверное снижение САД и ДАД соответственно на 10,5% и 12,2% (р<0,05). Более выраженная, статистически достоверная положительная динамика получена со стороны функционального состояния форменных элементов крови: АгТр уменьшилась на 30,1% (p<0,01) скорость ЭФПЭ увеличилась на 27,15% (р<0,001) (рис. 3). В целом по группе к концу лечения получена статистически недостоверная динамика со стороны биохимических показателей крови: концентрация ФГ, глюкозы крови и ИА (суммарный показатель липидного спектра крови) уменьшились соответственно на 16,8%, 10,8% и 10,3% (р>0,05).
При многофакторном анализе полученных результатов выявлена тесная прямая корреляционная связь между динамикой АгТр, уровнями АД: rАгТр – САД = 0,67 и rАгТр – ДАД = 0,72 (р<0,001). В свою очередь функциональное состояние эритроцитов, определяемое скоростью ЭФПЭ, статистически достоверно (р<0,001), находится в тесной обратной корреляционной связи с динамикой уровней АД и ИА: rЭФПЭ–САД = –0,56, rЭФПЭ– ДАД = –0,78, rЭФПЭ – ИА = –0,74.
У больных АГ выявлено снижение деформируемости эритроцитов за счет изменения эластических и вязкостных свойств мембраны, которые определяются состоянием и взаимодействием белков, уровнем концентрации в них холестерина. Деформируемость эритроцитов также снижается в связи с абсорбцией на поверхности эритроцитарных мембран белков плазмы, прежде всего фибриногена. Нарушения деформируемости эритроцитов имеет место при изменениях липидного спектра крови, прежде всего при нарушении соотношения холестерин/фосфолипиды, и при наличии продуктов перекисного окисления липидов. Изменение свойств эритроцитарных мембран сопровождается снижением их поверхностного заряда с последующим образованием эритроцитарных агрегантов. Суммарно это повышает вязкостное сопротивление кровотоку на уровне артериол (резистивные сосуды) и является важным фактором повышения АД [7].
Данные литературы свидетельствуют о нарушении функциональной активности тромбоцитов уже на ранней стадии АГ, что проявляется повышением их агрегационной активности, повышением чувствительности к индукторам агрегации [4,5,7,10].
Причинами повышения агрегационной активности тромбоцитов при АГ могут быть активация САС (за счет гиперкатехоламинемии), РААС с повышением концентрации ренина плазмы, что провоцирует образование внутрисосудистых эритроцитарно–тромбоцитарных агрегатов, гемолиз эритроцитов и высвобождение АДФ. Дислипидемия вносит существенный вклад в функциональную гиперактивность тромбоцитов. Увеличение содержания ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП вызывают гиперсекрецию тромбоксана А2 (мощный вазоконстриктор) с повышением АгТр. Это связано с наличием на поверхности тромбоцитов рецепторов апо–В и апо–Е липопротеинов.
Активация тромбоцитов может быть связана с эндотелиальной дисфункцией, с возникновением дисбаланса между выработкой активирующих и блокирующих механизмов, а в дальнейшем – ремоделированием сосудистой стенки.
За последние годы накоплен значительный опыт длительного использования различных иАПФ в программе лечении ССЗ. Так, в исследованиях BRILLIANT документировано, что у больных АГ и СД с альбуминурией лизиноприл эффективнее нифедипина SR уменьшал альбуминурию при сопоставимом гипотензивном эффекте. Исследование EUCLID подтвердило наличие нефропротективного эффекта у пациентов с СД I типа. Кардиопротективный эффект лизиноприла при ХСН различной этиологии продемонстрирован в исследовании ATLAS, в которое было включено 3164 пациента. На фоне высоких доз лизиноприла (до 35 мг) среди контролируемых пациентов отмечено снижение риска смерти (по любой причине) на 12%. В группе пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, количество госпитализаций было ниже: а – по различным причинам – на 13%, б – по ССЗ – на 16%, в – по СН – на 24%. Полученные результаты позволили констатировать, что лизиноприл – один из наиболее безопасных иАПФ, даже при назначении высоких доз, частота отмены препарата в результате развития побочных эффектов в группах низких (2,5–5 мг) и высоких (32,5–35 мг) доз была одинаковой – 6,7% и 6,8% [2,3,8,15].
Высокое качество Лизигаммы подтверждается сопоставимостью биоэквивалентности с оригинальным препаратом. В наших исследованиях гипотензивная эффективность Лизигаммы, как иАПФ, в программе лечения АГ опосредуется через прямое снижение активности РААС и опосредовано через нормализацию реологических компонентов крови (снижение агрегационной активности тромбоцитов, повышение электрофоретической подвижности эритроцитов) при наличии тенденции к нормализации биохимических показателей крови (нормализация уровня гликемии, ИА и снижение концентрации ФГ).
Таким образом, иАПФ – большая группа лекарственных препаратов, обладающих многокомпонент­ной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что иАПФ способны улучшить отдаленный прогноз у больных АГ, особенно при сочетании с СД и атерогенной дислипидемией. Использование Лизигаммы является перспективным в лечении ССЗ, и артериальной гипертензии в частности и нуждается в дальнейшем накоплении клинического опыта.







Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно–сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфунк­ция). Москва. 2002;
2. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии. РМЖ. 2005, Т. 13, № 19, 1287 – 1291;
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых заболеваний лекарственных средств. Москва. БИНОМ. 2002;
4. Сыртланова Э.Р., Гильмутдинова Л.Т. Опыт применения моксонидина у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом. Кардиология. 2003,Т.43, №3,33–35;
5. Туев А.В., Некрутенко Л.А. Артериальная гипертензия. Проблемы тромбофилии, эндотелиальной дисфункции, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. Пермь. «Здравствуй». 2001;
6. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. Москва. Реафарм. 2006;
7. Шилов А.М., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови. Москва. «Барс». 2005;
8. Definition of Metabolic Syndrome: Report of National Heart, Lang and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004, 109,433–438;
9. Einhorn D., Reaven G.,M., Cobin R.H. and al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr. Pract. 2003, 9, 237–252;
10. Grundy S.M., Brewer H.B., Cleeman J.I. and al. Definition of Metabolic Syndrome: Report of National Heart, Lang and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004, 109,433–438;
11. Klein B.E., Klein R., Lee K.E. Components of the Metabolic Syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in Beaver Dam. Diabetes Care. 2002, 25, 1790 – 1794;
12. Lindblad U., Langer R.,D., Wingard D.L. and al. Metabolic Syndrome and ischemic heart disease in elderly men and women. Am. J. Epidemiol. 2001, 153, 481–489;
13. Meigs J.B. Invited commentary: the insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple Metabolic Syndrome ? A Syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in fabric of correlated metabolic risk factors. Am. J. Epidemiol. 2000, 152, 908 – 911;
14. Nestel P. Metabolic Syndrome: multiple candidate genes, multiple environmental factors – multiple syndromes? Int. J. Clin. Pract. 2003, (suppl. 134), 3 – 9;
15. Wilson P.W.F., Grundy S.M. The Metabolic Syndrome: practical guide to origins and treatment. Circulation. 2003, 108, 1422 – 1425.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak