Ишемическая болезнь сердца: место статинов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 12.02.2010 стр. 153
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Олейникова Г.Л. Ишемическая болезнь сердца: место статинов // РМЖ. 2010. №3. С. 153

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Главенствующую позицию среди причин летальных исходов (до 51%) занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая этиопатогенетически преимущественно обусловлена атеросклеротическим поражением артерий коронарного бассейна [1]. В настоящее время ССЗ играют решающую роль в эволюции общей смертности в России. Смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила в 2006 г. 56,5% смертности от всех причин. Из них около половины приходится на смертность от ИБС. По прогнозам экспертов, к 2020 году ежегодно смертность населения в мире может достичь 25 миллионов [2].

В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ, таких как низкая физическая активность, ожирение, липидные нарушения, повышение артериального давления, курение. Повы­шенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и низкий уровень холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.
Эволюция терапевтических подходов, направленных на нормализацию липидного профиля, привела к активному внедрению в клиническую практику в конце 80–х годов прошлого века статинов – конкурентных ингибиторов 3–гидрокси–3–метил–глутарил–Коэн­зим–А–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы) – фермента, катализирующего синтез эндогенного холестерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки [3]. Внедрение этих препаратов позволило существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ. На сегодняшний день целесообразность назначения статинов, особенно в качестве средств вторичной профилактики сердечно–сосудистых катастроф, очевидна [4].
Механизм действия статинов. Статины являются ингибиторами ГМГ–КоА–редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметил–глутарил коэнзима–А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ–Е рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП и таким образом снижают его концентрацию в крови и выводят из системной циркуляции [5]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается содержание общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, повышается содержание антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [6].
Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными (нелипидными) свойствами, главными из которых являются:
– улучшение функции эндотелия за счет сохранения и восстановления его барьерной функции, увеличения выработки оксида азота (NO) и, как следствие – вазодилатации [7];
– подавление воспалительной активности в сосудистой стенке;
– снижение агрегации тромбоцитов;
– уменьшение пролиферативной активности гладкомышечных клеток в стенке артерии.
Результаты клинических исследований с «твердыми» конечными точками со статинами послужили весомым обоснованием для расширения показаний к назначению статинов. Так в настоящее время статины применяются у больных с острым коронарным синдромом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа, у лиц, перенесших транзиторные ишемические атаки или инсульт, у пожилых больных [2].
Терапия статинами в настоящее время остается главенствующей для профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Последние годы ознаменовались значительным пересмотром существующих целевых уровней ХС ЛПНП в сторону их снижения у больных с высоким и очень высоким риском смерти от ССЗ. Одна из основных проблем по улучшению терапии статинами заключается в низкой приверженности больных к терапии. В Российской Федерации ситуация с применением статинов также оставляет желать лучшего.
Стоит особо отметить, что показания к назначению статинов должны определяться не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений ИБС и факторов риска неблагоприятного прогноза.
На современном фармацевтическом ранке представлено большое количество различных статинов, одним из которых является симвастатин, имеющий наибольшую доказательную базу и многолетний опыт применения. По химической структуре симвастатин является производным ловастатина, он получен из продуктов ферментации грибка Aspergillus terreus. Симвастатин является липофильным соединением. Препарат представляет собой пролекарство, то есть является неактивным лактоном, которое в организме метаболизируется с образованием гидроксикислотного производного, после чего приобретает фармакологическую активность.
Опыт применения симвастатина был оценен во многих клинических исследованиях. Одним из первых в начале 90–х годов прошлого века было выполнено рандомизированное исследование 4S (Scandinavian Simva­statin Survival Study) [13]. В исследование было включено 4444 пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией (5,5–8,0 ммоль/л). Лечение симвастатином проводилось в дозе 20–40 мг/сут. Через 8 недель терапии уровень холестерина снизился на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысился на 8%. За время лечения в группе симвастатина на 30% достоверно снизилась общая смертность (р=0,0003), уменьшился риск коронарной смерти на 42%, вероятность тяжелых коронарных осложнений – на 34% (р<0,00001), частота реваскуляризации миокарда снизилась на 37% (р<0,00001). Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности в этом исследовании не сопровождалось увеличением смертности от заболеваний, не связанных с атеросклерозом. При дальнейшем наблюдении за пациентами в течение 2 лет оказалось, что 82,2% больных, начавших прием симвастатина, продолжили его в дальнейшем. Важен также и тот факт, что более 70% пациентов из группы плацебо после завершения основного исследования начали принимать симвастатин. Вместе с тем смертность в основной группе за период после завершения основного исследования оказалась достоверно ниже, чем в контрольной: 3,6% против 4,9% соответственно [14].
В дальнейшем проводилось большое количество крупных исследований, направленных на изучение влияния симвастатина при ИБС. Так, в исследованиях HPS, AtoZ показана его высокая эффективность в преду­преждении сердечно–сосудистых осложнений. В зависимости от степени риска у больных, включенных в эти исследования, частота сердечно–сосудистых осложнений снижалась на 28–42% по сравнению с плацебо.
В исследовании НРS (Heart Protection Study) [15], включившем в себя 20536 пациентов с ИБС и/или признаками атеросклеротического поражения некоронарных артерий, диабетом или артериальной гипертензией, оценивался эффект симвастатина в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо. Длительность наблюдения составила 5,5 лет. Исследование продемонстрировало эффективность симвастатина в отношении предотвращения основных сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта, процедур реваскуляризации). В целом в процессе терапии показатель снизился на 24%. Подтвердилась гипотеза о благоприятном влиянии симвастатина: выраженное уменьшение числа сердеч­но–сосудистых осложнений при состояниях–эквивалентах ИБС, в том числе у больных сахарным диабетом и окклюзирующими заболеваниями сосудов. Получила также подтверждение способность симвастатина снижать риск инсульта (на 27%). Важнейшим результатом исследования НРS явилось снижение, под влиянием терапии симвастатином, количества сердечно–сосудистых осложнений (включая инфаркты и инсульты) у больных с наличием ИБС и других проявлений атеросклероза и нормальными показателями общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Терапию симвастатином целесообразно начинать с дозы 20 мг один раз в сутки. Однако для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев дозу увеличивают до 40 мг в сутки. Именно эта доза в исследовании «HPS» была оптимальной. Максимальная доза симвастатина 80 мг применяется редко, и в исследовании «Ato Z» при применении 80 мг симвастатина частота осложнений была заметно выше по сравнению с группой принимавших 20 мг симвастатина.
Примером качественного и отвечающего всем необходимым требованием препарата является Вазилип – симвастатин фармацевтической компании КРКА, появившийся на рынке в 1999 г. Вазилип зарегистрирован и разрешен к применению в 44 странах мира, а также имеет Европейский сертификат качества. Он прошел множество клинических испытаний, как в Европе, так и в России. В исследованиях Вазилип продемонстрировал свою способность эффективно и безопасно снижать уровни липидов крови и снижать риски возникновения сердечно–сосудистых осложнений.
Так в открытом исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7±0,2 года, 86,9% пациентов в течение 8 недель получали Вазилип в дозе 20 мг/сут. В результате было выявлено снижение ОХС на 22,7%, ЛПНП на 26,7%, и ТГ на 24%, что сопровождалось уменьшением риска ССЗ на 33% [2].
При исследовании действия Вазилипа на когорту больных ИБС, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и ожирением в нашей стране были получены следующие данные: после 12 недель применения препарата общий уровень холестерина снизился на 28%, ЛПНП – на 39%, триглицеридов – на 10%, а уровень ЛПВП повысился на 18% по сравнению с исходным. При этом наметилась достоверная тенденция к дальнейшей нормализации вышеперечисленных показателей. Во время курса лечения не было отмечено тяжелых побочных реакций, которые могли бы стать причиной неблагоприятных последствий для здоровья пациентов. Было показано, что Вазилип может с успехом применяться для коррекции липидного обмена у больных ИБС или у лиц с высоким риском ее развития [16].
В другом исследовании оценивалось влияние 6–месячной терапии Вазилипом в дозе 10–20 мг/сут. на состояние липидов крови, содержание в крови стабильных метаболитов азота и провоспалительных цитокинов (ФНО–a и ИЛ–1b) у 29 пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2–го типа при наличии комбинированной интигипертензивной терапии. Гиполипидемический эффект Вазилипа был выявлен уже через месяц лечения и сохранялся в среднем по группе в течение полугода. В результате исследования выявлено положительное влияние полугодового лечения больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета Вазилипом в комбинации с антигипертензивной терапией на метаболизм оксида азота и содержание в плазме крови ФНО–a, что реализуется независимо от степени гиполипидемического действия препарата [17].
Важным фактом является эффективность и безопасность применения Вазилипа у пациентов с патологией печени, что было продемонстрировано в работе О.М. Драпкиной с соавт. В этом исследовании оценивалась эффективность, безопасность и переносимость Вазилипа у пациентов с дислипидемией IIа и IIб типов, имеющих сочетанную патологию печени (жировой гепатоз). В анализ были включены 30 больных, которым был назначен Вазилип 20 мг/сут. Гиполипиде­мическую эффективность Вазилипа и переносимость терапии оценивали в течение 12 месяцев приема препарата. Через 12 месяцев терапии Вазилипом, достоверно снизились уровни ОХС на 17,5%, ТГ – на 26,3%, ХС ЛПНП – на 27,8%; содержание ХС ЛПВП недостоверно увеличилось на 23,3%. Снижение индекса атерогенности составило 36,7%. Переносимость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени в течение всего времени была хорошей. Достоверно значимые изменения активности ACT АЛТ, глюкозы, креатинина и билирубина отсутствовали. Таким образом, длительное применение Вазилипа в дозе 20 мг/сут. у больных с патологией печени безопасно и позволяет добиться хорошего терапевтического эффекта [18].
В другом исследовании изучалось применение препарата Вазилип у больных с ИБС с гиперхолестеринемией в дозе 20–40 мг/сут. В исследование было включено 96 пациентов, средний возраст которых составил 57,9±9,1 года. В целом у больных имелось 2,5 фактора риска сердечно–сосудистых заболеваний, согласно шкале SCORE. При анализе липидов крови было показано, что после 12 недель лечения Вазилипом уровень общего ХС достоверно снизился на 27%, ХС ЛПНП – на 34%, ТГ – на 22%, а уровень ХС ЛПВП практически не изменился. Позитивно изменилось соотношение общего ХС/ХС ЛПВП (уменьшение на 18%). Из немногочисленных побочных эффектов было отмечено расстройства сна (6,3%), усталость, общая слабость (5,2%), изменения со стороны ЖКТ: запоры, диспепсии, метеоризм (в целом 8,4%), высыпания и зуд (4,2%). Все побочные явления носили мягкий и умеренный характер и ни в одном случае не явились причиной преждевременного прекращения терапии. Проведенный с целью оценки общей безопасности терапии Вазилипом мониторинг основных гематологических показателей: содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и гематокрита не выявил значимых изменений (во всех случаях р>0,05). Не отмечено влияния терапии на уровень глюкозы крови, а уровень креатинина сыворотки даже несколько снизился (с 93,0±2,2 до 86,0±1,7 мкмоль/л; р=0,02). При анализе активности печеночных ферментов не было выявлено достоверного их повышения. Таким образом, терапия Вазилипом позволяет достичь целевых показателей липидного обмена у больных с ИБС и гиперхолестеринемией, является эффективной и безопасной и может быть рекомендована как базисная терапия для вторичной профилактики ИБС [19].
При обобщении результатов ряда открытых клинических исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС с применением Вазилипа, проведенных в Центральной, Восточной и Юго–Восточной Европе, было выявлено 24–33% снижение уровня ОХС, 33–45% снижение уровня ХС ЛПНП, 10–19% снижение уровня ТГ и повышение относительного содержания ХС ЛПВП на 7–12%. В исследованиях по вторичной профилактике ИБС, снижение ОХС составило в целом от 27 до 33%; ХС ЛПНП – от 34–45%; ТГ – от 10 до 23% и повышение ХС ЛПВП – от 4 до 18% [19].
Таким образом, симвастатин, обладая выраженными гиполипидемическими и плейотропными свойствми, может широко применяться для длительного лечения больных с ИБС и сопутствующей патологией. Как доказано многочисленными исследованиями, лечение этим препаратом улучшает прогноз пациентов, снижая общую и сердечно–сосудистую смертность, улучшает клиническое течение заболевания. Результаты российских клинических исследований Вазилипа свидетельствуют, что этот препарат является средством первого выбора в лечении, первичной и вторичной профилактике сердечно–сосу¬дистых заболеваний и осложнений.
Вазилип является наиболее часто выписываемым российскими врачами статином, каждый третий пациент, которому назначается симвастатин, принимает именно Вазилип.
Препарат Вазилип отвечает всем необходимым требованиям и может быть рекомендован для применения с целью лечения и профилактики ИБС.

Литература
1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2004. № 2(приложение).36 с.
2. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2009.
3. Kleemann R., Kooistra T. HMG–CoA Reductase Inhibitors: Effects on Chronic Subacute Inflammation and Onset of Atherosclerosis Induced by Dietary Cholesterol. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Dec;5(6):441–53.
4. Law M., Wald N.J. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment // Lancet 2006 Feb 11;367(9509):469–70.
5. Marchioli R., Investigators G.T. Beneficial effects of statins. The Lancet 1996; 348:1582.
6. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show. J Interv Cardiol. 2006 Feb;19(1):3–9.
7. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов. РМЖ. 2001; 9: 13–4.
8. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid–lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459–66.
9. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):33–7.
10. Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C. et al. Effects of fluvastatin, an HMG–CoA reductase inhibitor, on serum levels of interleukin–18 and matrix metalloproteinase–9 in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol. 2005 Sep;28(9):423–8.
11. Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Apr;5(2):165–75.
12. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells. Can J Cardiol. 2006 Feb;22 Suppl B:35B–40B.
13. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–89.
14. Pedersen TR, Berg K. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study // Arch. Int. Med. 2000. v. 176. p. 1976–1984.
15. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
16. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И., и соавт. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) // Кардиология. 2003. № 5(43). С. 42–47.
17. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е., и соавт. Влияние 6–месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Кардиологи 2006; 1: 27–31.
18. Драпкина О.М., Клименков А.В., Суховская И.И., Ивашкин В.Т. Опыт применения Симвастатина у пациентов с заболеваниями печени. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6;70–75.
19. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Лутай М.И., и соавт. Эффективность и безопасность применения Вазилипа при вторичной профилактике ИБС Серцева Недостатнiсть 2004;102.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak