string(5) "20718"

Медикаментозная терапия
У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения артериального давления (АД) до целевых уровней. Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых и у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ). Выбор и количество назначаемых препаратов зависят от исходного уровня АД, органных поражений, факторов риска и сопутствующих заболеваний и состояний. Если при АГ 1–й степени повышения АД и при отсутствии факторов риска достижение целевого АД возможно почти у половины больных на фоне монотерапии, то при АГ 2 и 3 степени и наличии поражений органов–мишеней (ПОМ), ассоциированных клинических состояний (АКС), сахарном диабете (СД) и метаболическом синдроме (МС) в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или даже 3 препаратов.
Рекомендуется использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости (схема 1). Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с небольшим повышением АД и низким или средним риском. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с АГ 2–3 степени с высоким или очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Монотерапия базируется на поиске оптимального для больного препарата; переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последней. Низко­дозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия.
Каждый из этих подходов имеет свои преимущества и недостатки. Преимущество низкодозовой монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарства больной не будет принимать еще один препарат. Однако стратегия монотерапии требует от врача кро­пот­ливого поиска оптимального для больного антигипертензивного средства с частой сменой лекарств и их дозировок, что лишает врача и больного уверенности в успехе и, в конечном итоге, ведет к снижению приверженности пациентов к лечению. Это особенно актуально для больных АГ 1 и 2 степени, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению.
При комбинированной терапии в большинстве случаев назначение препаратов с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, чаще добиваться целевого АД, а с другой – минимизировать количество нежелательных эффектов. Особенно выгодным становится применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке, что существенно повышает приверженность больных к лечению. Недостатком комбинированной терапии является то, что иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости.
Больным с уровнем АД>=160/100 мм рт.ст., имеющим высокий и очень высокий риск ССО, предпочтительно назначать полнодозовую комбинированную терапию уже на старте лечения. Если контроль АД не может быть достигнут при использовании 2 препаратов, в этих случаях назначается комбинация из 3 и более лекарственных средств.
Для длительной антигипертензивной терапии необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24–часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов – в большей приверженности больных лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. В перспективе такой подход к терапии АГ должен эффективнее снижать риск развитие осложнений и предупреждать ПОМ.
Выбор антигипертензивного
препарата
В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина AT1 (БРА), антагонисты кальция (АК), диуретики и b–адре­но­блокаторы (БАБ). В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться a–адре­но­блокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов.
На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются (табл. 1–2): наличие у больного факторов риска (ФР); ПОМ; АКС, поражение почек, МС, СД; сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначения или ограничения применения антигипертензивных препаратов различных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам; социально–эконо­ми­ческие факторы, включая стоимость лечения.
При выборе антигипертензивного препарата также необходимо оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации (табл. 2).
Основываясь на результатах многоцентровых, рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из основных классов антигипертензивных препаратов не имеет существенного преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. Вместе с тем в каждой конкретной клинической ситуации необходимо учитывать особенности действия различных антигипертензивных средств, обнаруженные при проведении рандомизированных исследований.
Как и в Европейских рекомендациях по АГ 2007 г., в новых Российских рекомендациях 5 основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, АК амлодипин (Тенокс) и др., ингибиторы АПФ, БРА и БАБ – подходят для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения, в монотерапии или в комбинации [1,2]. В последние годы АК (Тенокс и др.) становятся одни из наиболее часто назначаемых препаратов при АГ как в монотерапии, так и особенно в комбинациях. Пожалуй, ни с одним другим классом АД–снижающих препаратов не было проведено в минувшее десятилетие так много успешно завершившихся клинических исследований (табл. 3).
Антагонисты кальция
как оптимальный выбор
Блокаторы кальциевых каналов или АК используются в клинической практике уже около 40 лет. Популяр­ность АК в клинической практике связана с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [3–5]. Кроме того, все больше накапливается данных о преимуществе этого класса антигипертензивных средств, обусловленных дополнительными, помимо снижения АД, свойствами [1–5]. Для практического врача представляет несомненный интерес ответ на вопрос о том, какое место отводится АК в новых рекомендациях по лечению АГ [1].
Антагонисты кальция: контроль за уровнем АД
и другие эффекты
В многочисленных сравнительных клинических исследованиях было показано, что АК, по меньшей мере, столь же эффективны в контроле за уровнем АД, как и другие классы антигипертензивных препаратов. По данным крупнейшего мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, оказалось, что снижение уровня АД на фоне АК было сходным с другими видами антигипертензивной терапии [4]. По сравнению с плацебо АК снижают в среднем систолическое и диастолическое АД на 8,4/4,2 мм рт.ст. и значительно уменьшают риск инсульта – на 38%, ИБС на 22% и ос­нов­ных сердечно–сосудистых событий на 18%. Однако есть и другие данные. В исследовании ASCOT цифры АД были ниже на протяжении всего исследования в группе получающих терапию на основе АК амлодипина, по сравнению с группой больных, которые получали лечение на основе БАБ атенолола [6]. В исследовании VALUE у гипертензивных больных с высоким сердечно–сосу­ди­стым риском терапия, основанная на амлодипине, была значительно более эффективна в контроле АД, чем ос­нованная на БАР валсартане [7]. Особо следует отметить, что в группе АК лучший контроль за уровнем АД достигался быстрее в течение первого месяца после начала лечения.
Сосудопротективные эффекты
антагонистов кальция
Особенно много было проведено исследований по оценке предполагаемого по данным экспериментальных работ сосудопротективного действия АК. Дока­за­тельства такого действия были получены в 2–х направлениях. Во–первых, замедление прогрессирования атеросклеротического процесса как такового или показателей, тесно с ним связанных, по данным визуализирующих методов. Целью второго типа исследований стала оценка влияния АК на клиническое течение заболеваний, развитие которых ассоциируется с атеросклерозом, и соответственно риск развития осложнений атеросклероза (ИМ, инсульт, сердечно–сосудистая смерть и т.д.).
В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, ELSA, VHAS, INSIGHT) изучалось влияние различных АК у больных АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и БАБ на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях – оценка динамики показателя толщина интимы/медиа (ТИМ) по данным ультразвукового метода [8–11]. В исследовании PREVENT (больные стабильной ИБС) было показано, что амлодипин (длительность лечения 3 года) способствует уменьшению величины показателя ТИМ по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо [8]. В исследовании ELSA через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости нарастания показателя ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД [9]. Аналогичные результаты, свидетельствующие о превосходстве АК в вазопротекции, были получены в исследованиях VHAS (верапамил против атенолола) [10] и INSIGHT (нифедипин ГИТС против тиазидного диуретика) [11]. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные в ходе многих клинических исследований, указывающие на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении АК.
По результатам этих и других проведенных исследований эксперты Европейского общества АГ/Евро­пей­ско­го общества кардиологов внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных ар­терий у больных с АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [2].
Антагонисты кальция и риск
сердечно–сосудистых осложнений при АГ
Существенно укрепились позиции АК в лечении АГ после завершения крупных многоцентровых исследований – INSIGHT, ALLHAT, VALUE, ASCOT–BPLA,
ACCOMPLISH [6,7,11–13].
С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) АК амлодипин, по данным таких исследований, как ALLHAT [12] и VALUE [7], оказались сопоставимым по эффективности с ингибиторами АПФ и БАР, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [7]. В проведенных исследованиях было показано, что стратегия лечения больных на основе АК позволяет быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД. Сегодня это считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ [2].
Многим больным АГ необходимо применение комбинированной терапии. В этом сегменте вклад АК как класса препарата, чрезвычайно выгодного для комбинированного применения, особенно велик. В исследовании Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA), в которое было включено 19257 больных с неконтролируемой АГ [6], в группе комбинации амлодипина/периндоприла по сравнению с комбинацией атенолола/диуретика у больных АГ отмечалось достоверное (р=0,0247) снижение общей смертности на 11%; на 23% достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р=0,003) и на 24% была меньше сердечно–сосудистая смертность (р=0,0010).
Большой интерес представляет исследование по прямому сравнению эффективности различных комбинированных препаратов. Недавно были представлены первые клинические результаты крупного международного исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту ССО у 10700 больных с АГ высокого риска (у 60% больных был СД, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет) – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом [13]. Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации амлодипина с ингибитором АПФ. При одинаковом контроле за АД в этой группе было достоверное снижение риска развития ССО (первичная конечная точка) по сравнению с группой получавших комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком – на 20% (рис. 1). Результаты этого исследования говорят о том, что комбинация АК с ингибиторами АПФ имеет хорошие перспективы для более широкого применения в клинической практике.
Антагонисты кальция и риск развития
сахарного диабета
Одно из новых положений рекомендаций по АГ 2008 г. – риск развития СД на фоне применения антигипертензивных препаратов [1,2]. По данным исследования ASCOT, при применении комбинации атенолол/диуретик по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев СД (р<0,007) [6]. Недавний мета–анализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований (более чем 160 тыс. участников) показал, что ассоциация развития СД является самой низкой для БАР и ингибиторов АПФ, АК, далее плацебо, b–блокаторов и диуретиков [5].
Антагонисты кальция у отдельных групп
больных с артериальной гипертонией
Еще в середине 90–х годов XX века было показано, что АК не только хорошо снижают АД у пожилых больных, включая лиц с ИСАГ, но и улучшают прогноз.
Антагонисты кальция показаны для лечения больных АГ в сочетании с ИБС. Препараты этой группы обладают выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. Эффективность АК была детально изучена в последние годы у больных ИБС, в том числе в сочетании с АГ. По данным исследования CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), в ходе которого 1991 пациент с ИБС и контролируемым АД с помощью оптимальной терапии был рандомизирован к лечению амлодипином 10 мг/сут., эналаприлом 20 мг/сут. или плацебо [14]. При этом по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (сердечно–сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из–за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного/несмертельного инсульта или заболевание периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации.
До недавнего времени страдающим АГ на фоне ИБС рекомендовалось снижение и поддержание АД на уровне <140/90 мм рт.ст. В последнее время все больше данных о том, что дальнейшее снижение АД у большинства больных стабильной ИБС может оказать положительное влияние на прогноз этого заболевания. Важность контроля за уровнем АД у больных ИБС была получена в post–hoc анализе данных уже упоминавшегося исследования INVEST [15]. Было показано, что независимо от типа лечения у больных АГ в сочетании с ИБС частота сердечно–сосудистых событий резко снижалась по мере достигнутого снижения АД и была достоверно меньше у лиц с контролируемым АД по сравнению с теми, у кого подобный контроль не осуществлялся.
Преимущества антагонистов кальция
в ряду антигипертензивных средств
В отличие от диуретиков и БАБ АК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов: не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От b–адреноблокаторов АК выгодно отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы, что особенно важно у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий. АК никогда не вызывают кашля – частого осложнения при назначении ингибиторов АПФ.
Новые рекомендации по лечению АГ: позиции антагонистов кальция
Появление новых рекомендаций РМОАГ/ВНОК «Ди­аг­ностика и лечение артериальной гипертензии» является важным событием. Наряду с такими классами антигипертензивных препаратов, как ингибиторы АПФ, БАР, диуретики и БАБ, антагонисты кальция подходят для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения как в монотерапии, так в комбинации. Комбинация АК с ингибиторами АПФ и БАР в последние годы приобретает все большую популярность, о чем свидетельствует растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм. Данная комбинация сочетает высокую антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства.
Таким образом, в целом ряде недавно проведенных клинических исследований было показано, что АК являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами, снижающими сердечно–сосуди­стую заболеваемость и смертность. Более широкое применение АК (амлодипина и др.), включая использование в комбинированной терапии, в лечении АГ будет способствовать увеличению продолжительности жизни больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. К этой группе препаратов относится амлодипин фармацевтической компании «КРКА» Тенокс, обладающий выраженным антигипертензивным эффектом.









Литература
1. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008, приложение.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
3. Verdeccia P, Reboldi G, Angeli F, et al. ACE inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46: 386–392.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
5. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
6. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
7. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan– or amlodipine–based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
8. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
9. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
10. Zanchetti A, Rosei EA, Palu CD, et al. The verapamil in hypertension and atherosclerosis study (VHAS): results of long–term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima–media thickness. J Hypertens 1998, 16: 1667–1676.
11. Simon A, Gariepy J, Moyse D, et al. Differential effects of nifedipine and co–amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulatio 2001; 103: 2949–2954.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
13. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.
14. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2226.
15. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S, et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 547–551.