Выступление профессора Р. Рос­са (R. Ross, Канада) было посвящено ключевой роли аб¬до­ми­нального ожирения в уве¬личении кардиометаболиче¬ского риска. В своем докладе профессор отметил достаточную изученность связи между наличием стандартных факторов риска (ФР) и частотой развития сердечно–сосу­ди­стых заболеваний (ССЗ). Тем не ме­нее, несмотря на существенные успехи в коррекции указанных ФР, увеличение распространенности ожирения, метаболического син­дро­ма и са­хар­ного диабета (СД) 2 типа, ко­торая до­стигла эпидемического уровня, обусловливают положение, при ко­тором основной причиной смерти и инвалидности в мире ос­та­ются осложнения ССЗ. В то же время, хотя ожирение относится к хорошо изученным ФР развития ССЗ, в некоторых случаях у пациентов, страдающих ожирением, но без метаболических факторов риска, врачи отмечают отсутствие осложнений ССЗ. С другой стороны, в некоторых случаях даже при умеренном увеличении индекса массы тела (ИМТ) имеется сочетание нескольких ате­ро­генных и диа­бетогенных метаболических нарушений. Следо­ва­тель­но, из­мерение массы тела и расчет ИМТ может применяться только в качестве начального подхода к стратификации риска, поскольку ИМТ дает лишь предварительную информацию о распределении жировой ткани в организме. Вместе с тем результаты нескольких ис­сле­дований, выполненных в течение последних 20 лет, подтвердили предположение о том, что большое количество абдоминального жира (особенно висцерального) сопровождается появлением новых метаболических фак­торов риска или маркеров, которые могут способствовать развитию СД 2 типа, ССЗ и смерти. Уста­нов­ление связи между фенотипом абдоминального ожи­рения (особенно при наличии большого количества висцерального жира) и резистентностью к инсулину в сочетании с атеросклерозом, тромбозом и воспалением послужило основанием для выработки кон­цеп­ции, важ­ной не только для клинической медицины, но и об­ще­ственного здравоохранения. Однако пока точно не уста­новлено, в какой степени совокупность ФР, связанных с висцеральным ожирением, увеличивает общий риск развития ССЗ и СД 2 типа, рассчитанный на основании известных ФР. Тем не менее появляется все больше данных о том, что у лиц с висцеральным ожирением на основании стандартных алгоритмов нельзя точно рассчитать общий риск развития ССЗ. Следует отметить, что учитывая необходимость оценки общего риска развития ССЗ и СД 2 типа на основании известных ФР, а также учитывая совокупность факторов, связанных с внутрибрюшным ожирением, такой общий риск следует определять, как кардиометаболический. Таким образом, большинство врачей сталкивается со сложной задачей лечения больных с высоким риском развития ССЗ на фоне абдоминального ожирения. Сообщение доктора У. Па¬готто (U. Pagotto, Италия) было посвящено рассмот¬рению роли активации эн¬доканнабиноидной системы в формировании высокого кардиометаболического риска. В своем докладе У. Па­гот­то заявил о том, что именно эндоканнабиноидная сис­тема в течение последних нескольких лет явилась предметом интенсивного научного изучения. Имеются данные о том, что в организме эта система оказывает разнонаправленное регулирующее влияние, в связи с чем патогенез многих заболеваний связан с нарушениями в данной системе. Каннабиноидные рецепторы (КБ1 и КБ2) участвуют в реализации различных функций центральной нервной системы и периферических органов. Обращает пристальное внимание участие эндоканнабиноидной системы в регуляции аппетита, количестве потребляемой пищи и балансе энергии. Эндокан­на­би­ноидная система влияет на чувство насыщения, воздействуя на специфические участки мезолим­би­ческой об­ласти головного мозга. В гипоталамусе КБ1 рецепторы и эндоканнабиноиды представляют собой единую систему, регулирующую аппетит и, как результат, потребление пищи. Следует также отметить не­давно полученные данные о периферических метаболических эффектах эндоканнабиноидной системы, связанных с влиянием на адипоциты, гепатоциты, же­лудочно–кишечный тракт, скелетные мышцы и эндокринную ткань поджелудочной железы.
Роль эндоканнабиноидной системы представляется особенно важной, учитывая данные о том, что висцеральное ожирение сопровождается ее гиперактивацией. Следовательно, препараты, которые влияют на состояние эндоканнабиноидной системы за счет блокады КБ1 рецепторов (в частности, римонабант), возможно, станут препаратами как для лечения ожирения, так и для снижения сопутствующего кардиометаболического риска. Римонабант представляет собой первый селективный блокатор каннабиноидных ре­цепторов 1–го типа (КБ1), который был специально разработан для лечения лиц с избыточной массой тела или ожирением при наличии таких ФР, как СД 2 типа и/или дислипидемия. Результаты программы RIO, включающей 4 двойных слепых плацебо–кон­тро­лируемых исследования III фазы, оказались сходными, свидетельствуя о том, что прием римонабанта по 20 мг/сут. приводил к статистически значимому снижению массы тела, а также существенной мобилизацией абдоминальной жировой ткани, что проявлялось достаточно выраженным уменьшением окружности талии. Более того, положительное влияние римонабанта на массу тела, окружность талии и кардиометаболические факторы риска [в частности, концентрацию холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)] сохранялось в течение 2 лет в ходе выполнения исследований RIO–Europe and RIO–North America. Данные, полученные недавно в ходе выполнения исследования, включавшего жителей Японии, впервые свидетельствовали о статистически значимом уменьшении висцерального жира за счет использования римонабанта по 20 мг/сут. Скоро завершится исследование ADAGIO–Lipids, в котором также проверяется гипотеза о влиянии приема римонабанта на количество висцерального жира. Таким образом, по мнению профессора R. Ross, применение римонабанта в сочетании с изменением образа жизни оказалось эффективным подходом к лечению больных с абдоминальным ожирением и высоким риском развития осложнений ССЗ.
В своем выступлении на семинаре профессор Гийом Шарпантье (G. Charpentier, Франция) подробно остановился на результатах программы RIO и исследования Serenade (Study Evaluating Rimonabant Efficacy in Drug– NAive DiabEtic Patients). В исследование RIO–Europe и RIO–North America были включены больные с ИМТ более 30 кг/м2 или с ИМТ более 27 кг/м2 в сочетании с артериальной гипертензией или дислипидемией. В исследование RIO–Lipids включали больных с нелеченой дислипидемией. Больных СД 2 типа включали только в исследование RlO–Diabetes. Результаты исследований RIO–Lipids, RIO–Europe and RIO–North America оказались сходными и свидетельствовали о том, что прием римонабанта по 20 мг/сут. приводит к статистически значимому снижению массы тела и окружности талии, а также снижению концентрации в крови триглицеридов и увеличению уровня ХС ЛПВП (p<0,001). В ходе выполнения исследования SERENADE такие положительные изменения сопровождались также увеличением концентрации адипонектина (p=0,001). Прием римонабанта в дозе 20 мг/сут. приводил к уменьшению уровня инсулина в крови, а также показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью индекса HOMA–IR (Homeostasis Model Assessment–Insulin Resistance). Отмечалось также статистически значимое уменьшение концентрации глюкозы в крови. Результаты исследований RIO–North America и RIO–Europe свидетельствовали о сохранении достигнутых положительных эффектов применения римонабанта в течение 2 лет.
В ходе выполнения исследования RlO–Diabetes, включавшего 1045 больных СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением, сравнивали применение диетотерапии и мероприятий по изменению образа жизни в сочетании с двумя постоянными режимами терапии римонабантом (5 и 20 мг в сутки) с применением плацебо в течение 1 года. Полученные результаты свидетельствовали о том, что прием римонабанта приводит к снижению многих кардиометаболических ФР, связанных с СД 2 типа. Прием римонабанта в дозировке 20 мг/сут. по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению окружности талии, концентрации триглицеридов и увеличению уровня ХС ЛПВП в крови (p<0,001).
Кроме того, в дополнение к результатам программы RIO данные, полученные в ходе исследования SERENADE, в котором оценивался уровень HbA1c, свидетельствовали о том, что прием римонабанта по сравнению с применением плацебо и изменением образа жизни у больных СД 2 типа, ранее не принимавших гипогликемических препаратов, приводил к статистически значимому снижению HbA1c, массы тела и окружности талии, а также снижению концентрации триглицеридов и увеличению уровня ХС ЛПВП и адипонектина.
В ходе выполнения исследования программы RIO тщательно оценивали эффективность и безопасность применения римонабанта для снижения кардиометаболического риска у 6600 участников с избыточной массой тела или ожирением как с сопутствующими заболеваниями, так и без таковых. В целом была отмечена хорошая пе­ре­носимость римонабанта. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечалось появление тревоги или депрессии, чувства дурноты, тошноты, развитие инфекций верхних дыхательных путей. Результаты исследований свидетельствовали о том, что через 2 года безопасность применения римонабанта в целом не отличалась от применения плацебо или приема римонабанта в течение первого года.
Таким образом, по мнению участников семинара, результаты достаточно крупной программы клинического исследования римонабанта свидетельствовали о том, что прием препарата в дозе 20 мг/сут. приводит к существенному снижению кардиометаболических ФР, включая абдоминальное ожирение, дислипидемию и резистентность к инсулину. Полученные результаты позволяют считать терапию римонабантом перспективным направлением в коррекции многих кардиометаболических ФР у широкого круга лиц с такими факторами, включая больных СД 2 типа или дислипидемией в сочетании с абдоминальным ожирением.
После выступлений состоялась активная дискуссия, в ходе которой российские эксперты по про­бле­мам ле­чения ССЗ и сахарного диабета и врачи, занимающиеся проведением международных клинических ис­сле­до­ваний III и IV фазы, задавали докладчикам вопросы об особенностях применения римонабанта в клинической практике. При этом обсуждалось влияние качественных характеристик пищи (например, содержание легкоусвояемых углеводов) на степень активации эндоканнабино­идной системы, схемы приема римонабанта, оптимальную продолжительность лечения и наличие синдрома «рикошета». Особый интерес вызвала дискуссия, посвященная таким проблемам, как особенности применения римонабанта у больных с различными ССЗ, в частности у больных с хронической сердечной недостаточностью. У присутствующих возникли вопросы о взаимодействии римонабанта с другими лекарственными препаратами, а также об особенностях его применения у больных с нарушениями функции печени и почек. Учитывая данные о том, что прием римонабанта иногда может сопровождаться появлением симптомов депрессии, вполне закономерно возник вопрос о механизмах развития такого побочного эффекта, а также о возможности сочетанного приема римонабанта с психотропными средствами. Наконец, участники семинара задавали докладчикам и чисто практические вопросы о том, какие больные в реальной клинической практике могут считаться наиболее вероятными кандидатами для использования римонабанта, и о том, как сохранить мотивацию больного к приему римонабанта, если масса тела на фоне терапии снижается недостаточно.
Таким образом, в ходе состоявшегося семинара российские эксперты обсудили возможности принципиально нового подхода к коррекции факторов кардиометаболического риска – воздействия на эндоканнабиноидную систему, активация которой в процессе патогенеза ожирения оказывает ключевую роль, а также познакомились с новым и перспективным направлением в коррекции данного состояния с помощью селективного блокатора каннабиноидных рецепторов КБ1 – римонабанта.