Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега–3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 290
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Кухарчук В.В., Сумароков А.Б., Каминный А.И., Бурячковская Л.И., Учитель И.А., Широкова Т.Е., Мазур Н.А. Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега–3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС // РМЖ. 2007. №4. С. 290

В структуре заболеваемости россиян ведущее место занимает сердечно–сосудистая патология – атеросклероз и связанная с ним ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Достижения медицины последних лет во многом связаны с внедрением эффективных способов лечения, результаты которых подтверждены в серьезных многоцентровых клинических исследованиях. В лечении больных хронической ИБС используются схемы с включением тромболитических средств, b–блокаторов, антиагрегантов, статинов и др. препаратов. Однако неудовлетворенность имеющимися возможностями улучшения прогноза жизни больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих хронической ИБС, что вызывает естественный интерес к поиску новых терапевтических подходов.
Одним из новых фармакотерапевтических путей в этой области является применение препаратов высокоочищенных Омега–3 полиненасыщенных жирных кислот (Омега–3 ПНЖК), которые обладают гиполипидемическим, антиагрегантным, антиаритмическим, антигипертензивным, антивоспалительным эффектами. Подобный широкий спектр клинико–фармакологических эффектов чрезвычайно важен при первичной и вторичной профилактике ИБС, в том числе у лиц высокого риска сердечно–сосудистых осложнений, когда требуется воздействие на целый ряд патофизиологических процессов.
К настоящему времени опубликованы результаты более 25 проспективных когортных исследований по оценке эффективности применения Омега–3 ПНЖК с целью первичной профилактики ИБС [Wang C, et al., 2006]. В 12 когортных исследованиях статистически доказано положительное влияние на прогноз выживаемости при условии активного потребления рыбы.
В исследовании медицинских сестер (Nurses’ Health Study) смертность от ИБС среди женщин, менее 1 раза в месяц употреблявших Омега–3 ПНЖК в виде рыбной пищи, была на 21–34% выше, чем среди женщин, более часто употреблявших рыбу (1–5 раз в неделю (P тренд =0,001)) [Hu FB et al., 2002].
В другом исследовании, включавшем 3910 мужчин старше 64 лет, выявлено, что потребление вареной или запеченной рыбы не менее 3 раз в неделю коррелировало с повышением уровня Омега–3 ПНЖК в плазме. Такой характер питания, как показало исследование, приводит к более низкой частоте смерти от ИБС и внезапной смерти по сравнению с лицами, употреблявшими рыбную пищу менее 1 раза в месяц. Оказалось, что кулинарная обработка (жарение), употребление бутербродов с рыбопродуктами снижало благоприятное влияние на течение и исходы ИБС [Mozaffarian D et al., 2003].
Результаты исследований по вторичной профилактике ИБС подтверждают достоверную пользу приема Омега–3 ПНЖК. Диета с достаточным потреблением ПНЖК из рыбопродуктов способствует замедлению прогрессирования ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза [von Schacky C et al., 1999; Erkkila AT et al., 2004, 2006].
Препараты Омега–3 ПНЖК в дозе 1 г/сут. хорошо зарекомендовали себя в ходе многоцентрового клинического исследования GISSI–Prevenzione, в котором изучалось их влияние на выживаемость больных после инфаркта миокарда. Применение Омега–3 ПНЖК способствовало снижению частоты внезапной смерти [Marchiolli R et al., 2002; Rupp H et al., 2002]. Ранее было установлено, что прием Омега–3 ПНЖК приводит к снижению уровня триглицеридов, ЛПОНП, но данный эффект является дозозависимым и терапевтически эффективная дозировка препарата составляет 2–4 г (ЭПК + ДГК) в сутки [Sanders et al., 1997].
В исследовании DART (2033 больных, 2 года наблюдения) употребление, по крайней мере, дважды в неделю рыбопродуктов, богатых Омега–3 ПНЖК, больными, перенесшими инфаркт миокарда, сопровождалось более низкими показателями коронарной смертности по сравнению с контрольной группой (на 3,7%).
Одним из наиболее патогенетически важных в отношении атеросклероза механизмов действия Омега–3 ПНЖК является противовоспалительный [Mori T.A. et al., 1997]. Субклиническое воспаление при атеросклерозе проявляется межклеточными взаимодействиями на уровне эндотелия сосудов, форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов) и клеток иммунной системы. Активное взаимодействие между клеточными элементами крови, плазмы и структурами самого эндотелия приводит к формированию атеротромбоза. Об активности субклинического воспаления можно судить по концентрации провоспалительных цитокинов, высокочувствительного С–реактивного белка, других медиаторов воспаления и косвенно – по показателям агрегации тромбоцитов.
Изучение механизмов действия Омега–3 ПНЖК показало, что они (наряду с арахидоновой кислотой) являются предшественниками в цепи синтеза простагландинов, лейкотриенов и связанных с ними веществ, выступающих медиаторами воспалительных реакций. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) оказывает ингибирующее влияние на 5–липооксигеназу, что ведет к снижению синтеза лейкотриенов, а также на циклооксигеназу, снижая уровень простагландинов, тромбоксана, синтез интерлейкина–1b и фактора некроза опухоли–a [Mantzioris E, Cleland LG, 1997]. Повышение концентрации Омега–3 ПНЖК в плазме крови ведет к частичному замещению в мембране клетки арахидоновой кислоты на ЭПК и ДГК, что обусловливает мембраностабилизирующий эффект последних.
Омега–3 ПНЖК подавляют выработку провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток VEGF [Endres S et al., 1989; James MJ, et al., 2000; Calder PC, 2003, 2005; Chen W et al., 2005], оказывают влияние на уровень металлопротеиназ [Solakivi T et al., 2005], снижая склонность лимфоцитов к адгезии на поверхность эндотелия [Sanderson P, Calder PC, 1998].
Омега–3 ПНЖК оказывают влияние на агрегационную активность тромбоцитов и формирование эндотелиальной дисфункции. Активированные тромбоциты образуют агрегаты с лейкоцитами, эритроцитами и оседают на поврежденной поверхности эндотелия. Клеточные комплексы из адгезированных тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, где главную роль играют тромбоциты, являются характерным признаком внутрисосудистого воспаления при атеросклерозе и обнаруживаются при исследовании агрегации тромбоцитов у трети больных с ИБС. Активация тромбоцитов уже на ранних стадиях приводит к образованию микроагрегатов, которые служат основой для образования более крупных агрегатов и в конечном итоге – тромбов. Выявление способности к формированию именно малых агрегатов позволяет верифицировать нарушения тромбоцитарного звена гемостаза [Matsuno H., et al., 2005]. Склонность тромбоцитов к образованию агрегатов in vitro под действием слабых индукторов указывает на повышение риска тромбоза и является признаком внутрисосудистого воспаления.
Достаточное поступление Омега–3 ПНЖК в организм человека способствует повышению их концентрации в составе жировой ткани и в транспортных липидах с одновременным снижением концентрации арахидоновой и линолевой жирных кислот, что, в свою очередь, приводит к изменению физико–химических свойств мембран клетки, сигнальной функции клетки, экспрессии генов, биосинтетических процессов построения молекул простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов.
Помимо хорошо изученного механизма участия тромбоцитов в тромбообразовании, эти форменные элементы крови играют важную роль в развитии иммунных процессов и воспаления [Weyrich A., Zimmerman G. Gawaz M., Langer H., May A. 2004–2005]. Активированные тромбоциты способны вступать во взаимодействие с лейкоцитами, формируя лейкоцитарно–тромбоцитарные агрегаты (ЛТА), изменяющие оптические свойства крови (светопропускание) и регистрируемые с помощью лазерной нефелометрии. ЛТА образуются на ранних стадиях развития воспаления за счет активации тромбоцитов под действием медиаторов воспаления, в том числе и цитокинов. Провоспалительные медиаторы, освобождаемые активированными моноцитами и макрофагами, такие как интерлейкин ИЛ–1b, ИЛ–2, ИЛ–3, ИЛ–6, ИЛ–11 и фактор некроза опухоли, а также эндотоксины в первую очередь воздействуют на эндотелий сосудов. В его клетках синтезируются молекулы адгезии, делающие поверхность эндотелия «липкой» – клетки приобретают провоспалительный и прокоагулянтный фенотип. Это, в свою очередь, приводит к активации тромбоцитов – ключевому событию не только гемостаза и тромбоза, но и воспалительного и иммунного ответов. В результате запускается замкнутый каскад реакций и возрастает риск тромботических осложнений [Strukova S., 2006].
Препараты Омега–3 ПНЖК снижают риск развития тромбоза, в частности, путем изменения метаболизма простагландинов. Омега–3 ПНЖК являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты – основного субстрата синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов в организме в составе фосфолипидов клеточных мембран и способствуют снижению уровня тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов.
Отмечена достоверная обратная корреляция между уровнем Омега–3 ПНЖК и С–реактивного белка в плазме крови [Zhao G et al., 2004; Niu K et al., 2006]. Недостаточное поступление Омега–3 ПНЖК в организм человека оказывает влияние на формирование иммунного ответа.
В связи с широким спектром влияния Омега–3 ПНЖК на различные звенья патологических процессов, лежащих в основе атеросклеротического поражения сосудистой стенки, понятен интерес к более глубокому изучению механизмов действия препаратов этой группы.
Нами было проведено исследование по оценке безопасности, переносимости, влияния на клиническое течение заболевания, агрегацию тромбоцитов и липидный спектр крови препарата Витрум кардио Омега–3 «Юнифарм, Инк. (США)» у больных с ИБС и гиперлипидемией II типа.
В исследование были включены 40 больных с атеросклерозом, подтвержденным объективными методами исследования. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины с хронической ИБС и дислипидемией в возрасте 30–75 лет, с уровнем общего холестерина в крови 5,2–7,5 ммоль/литр и уровнем триглицеридов < 4,0 ммоль/литр.
Исследование проводилось по открытому дизайну и продолжалось 3 месяца. Препарат Витрум кардио Омега–3 применялся по 1 капсуле 2 раза в сутки в дозе 1 г ЭПК + ДГК в течение 3 месяцев. Одна капсула препарата Витрум кардио Омега–3 содержит этиловые эфиры Омега–3 жирных кислот (500 мг): эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК – 300 мг), докозагексаеновую кислоту (ДГК – 200 мг). Все больные при включении в исследование получали памятки по соблюдению гиполипидемической диеты. Базовая терапия оставалась неизменной.
На протяжении исследования у больных трижды забиралась кровь для контроля реологических и липидных показателей, общего и биохимического анализов крови.
Оценку влияния препарата Витрум кардио Омега–3 на функциональную активность тромбоцитов проводили с помощью исследования их способности к образованию агрегатов разной величины методом измерения показателей 1,0 – АДФ индуцированной агрегации.
В обследованную группу вошли 38 мужчин и 2 женщины, средний возраст которых составил 59,8±8,9 лет (29–72 года, медиана 59 лет). Все больные страдали ИБС и имели атеросклеротическое поражение сосудов различной локализации (коронарные, сонные, бедренные, мозговые артерии), которое было подтверждено данными инструментального обследования. Из анамнеза известно, что 8 больных ранее перенесли инфаркт миокарда, 1 больной перенес острое нарушение мозгового кровообращения (6 месяцев назад). На эпизоды стенокардии напряжения на протяжении последнего года указывало 11 больных. Эпизодов нестабильной стенокардии или приступов стенокардии покоя у больных не отмечалось. Ранее (не менее 1 года) 11 больных перенесли успешную операцию аорто–коронарного шунтирования. Еще у 22 больных реваскуляризация была достигнута с помощью эндоваскулярных методов – коронарная ангиопластика, чаще всего с имплантацией стента (в сроки не менее 1 года до включения в исследование). У 3 больных имелась пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Более сложных нарушений ритма в наблюдаемой группе не отмечалось.
Диагноз артериальной гипертонии имелся у 26 обследованных больных. Артериальное давление успешно контролировалась ранее подобранной медикаментозной терапией. Клиническая характеристика обследованной группы больных ИБС (n=40) отражена в таблице 1.
Больные, включенные в исследование, характеризовались наличием повышенного уровня липидов в крови, несмотря на то, что до начала исследования им проводилась терапия статинами. Препараты из группы статинов принимало абсолютное большинство (82,5%) больных (33 из 40). Назначенные ранее дозы гиполипидемических препаратов в ходе исследования не изменялись.
92,5% больных длительно получали дезагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота (АСК)), 4–м пациентам АСК была отменена задолго до исследования в связи с гастроэнтерологическими нарушениями. Изменения в проводимую дезагрегантную терапию также не вносились. Другая сопутствующая терапия: 90% больных получали b–блокаторы, 55% – ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, 22,5% – антагонисты кальция, 15% – пролонгированные нитраты, противодиабетические препараты получали 15% больных, тиазиды – 10%. Вся сопутствующая терапия, которая принималась больными на этапе предварительного отбора, в ходе исследования была сохранена.
Результаты
Лечение препаратом Витрум кардио Омега–3 закончили все 100% пациентов, включенных в исследование. В целом, больные выдерживали режим приема исследуемого препарата, пропуск приема на 2 дня был зарегистрирован лишь у одного пациента на 3 визите.
Переносимость препарата на протяжении всего курса лечения (3 месяца) была хорошей у всех больных. В начале лечения 12,5% больных (5 человек) указывали на легкий вкус рыбы во рту, однако этот факт выяснился только при активном расспросе, так как никто из больных самостоятельно жалоб на это явление не предъявлял. За период наблюдения серьезных побочных эффектов не отмечалось.
На протяжении всего курса лечения препаратом Витрум кардио Омега–3 течение основного заболевания было стабильным: ни один больной не выбыл из исследования и не потребовал экстренной госпитализации ввиду обострения основного заболевания. На момент включения в исследование приступы стенокардии напряжения регистрировались у 11 пациентов: 3–4 приступа в неделю отмечено у 3 больных, 1–2 и меньше приступов в неделю отмечено у 8 больных. Такое количество приступов сохранялось в течение всего срока наблюдения. Этот факт представляется важным, так как свидетельствует о поддержании клинической стабильности состояния больных на фоне терапии препаратом Витрум кардио Омега–3, учитывая исходную тяжесть клинического состояния больных, включенных в исследование. Во всех случаях стенокардия напряжения контролировалась приемом ранее назначенной антиангинальной терапии, эпизодов затяжных приступов ангинозных болей, периодов нестабильной стенокардии непосредственно перед включением в исследование и на протяжении периода наблюдения не отмечено.
У 26 обследованных больных в анамнезе имелись указания на повышение артериального давления, по поводу которого они получали гипотензивную терапию. На момент включения в исследование повышенные цифры АД (свыше 140/85 мм рт.ст.) были отмечены у 10 больных, однако ни у кого из них показатели АД не превышали значения 150/90 мм рт.ст., что не требовало принципиальных изменений терапии. Назначенная комплексная терапия у большинства больных позволила контролировать течение гипертонии.
В ходе комплексной терапии с включением препарата Витрум кардио Омега–3 больные отмечали субъективное улучшение общего самочувствия. Помимо этого, у одного больного наблюдалось урежение приступов мерцательной аритмии (MJI), у 1 больного улучшение сна (SAE) и у одной больной улучшение функции кишечника (KAE).
При оценке степени воздействия препарата Витрум кардио Омега–3 на реологические свойства крови (изменение агрегационной активности тромбоцитов) было установлено положительное влияние – снижение агрегации тромбоцитов через 3 месяца после начала приема препарата (в более ранние сроки показатели агрегации не анализировались). Эти данные основаны на измерении показателей 1,0 – АДФ–индуцированной агрегации.
При исследовании агрегации оценивали образование малых (в ответ на 0,1 mМ АДФ) и больших (в ответ на 5,0 mМ АДФ) агрегатов. Так как на ранних стадиях активации тромбоцитов формируются микроагрегаты, которые могут быть основой для образования более крупных агрегатов, составляющих основу тромба, выявление способности к формированию именно малых агрегатов может позволить более точно выявить нарушения тромбоцитарного звена гемостаза [Matsuno H., Tokuda H., Ishisaki A. et al., 2005]. В исследовании оценивалась динамика показателей агрегации тромбоцитов у больных ИБС до начала исследования (точка 1) и через 3 месяца (точка 2) приема препарата Витрум кардио Омега–3.
Изначально у 21 из 40 больных ИБС агрегация в ответ на 0,1 mМ АДФ была выше нормы. Все они принимали длительное время АСК (ацетилсалициловая кислота). Этот факт свидетельствует о том, что больные с повышенной агрегацией тромбоцитов резистентны к действию АСК. Показатели агрегации у больных, не принимавших АСК (4 чел.), находились в пределах нормы. В то же время при оценке больших агрегатов (в ответ на 5 mМ АДФ) картина противоположная. Только у 2 больных наблюдалась повышенная агрегация тромбоцитов, но у 9 – она была меньше нижней границы нормы, что соответствует данным, полученным в других исследованиях [Kobusiak–Prokopowicz M, Kuliczkowski W, Karolko B et al., 2006]. Этот факт подтверждает то, что значительное количество клеток функционально заторможены или рефрактерны, а потому не могут включаться в агрегаты. На этом фоне не происходит образования агрегатов большого размера и методически запись регистрирует пониженную агрегацию, хотя у больных образование малых агрегатов повышено, что может служить риском тромбоза. Зависимости образования как малых, так и больших агрегатов тромбоцитов на фоне приема статинов не обнаружено.
Через 3 месяца приема Омега–3 у 16 больных с повышенной способностью к образованию малых агрегатов она снизилась, а у 9 из них – нормализовалась полностью, т.е. можно говорить о повышении чувствительности к АСК на фоне приема препарата Витрум кардио Омега–3 (до начала терапии препаратом Витрум кардио Омега–3 – 2,1±0,9 о.е., через 3 мес. терапии – 1,9±0,6 о.е. р<0,03). Кроме того, описанный терапевтический эффект препарата Витрум кардио Омега–3 может быть связан и с его противовоспалительным действием, так как именно образование агрегатов малого размера характерно для этого типа воспаления. Однако у 7 человек агрегация в ответ на низкие дозы индуктора повысилась (рис. 1). 5 из них попали в группу, в которой оценивали динамику изменения СРБ. Показатели концентрации высокочувствительного СРБ анализировались у 20 больных. Исходное его значение составляло 0,71±0,5 мг/дл, что укладывается в нормативное значение для больных ИБС вне присоединения очаговой инфекции (вне острой фазы воспаления).
При регистрации образования больших агрегатов (5 mМ АДФ) не обнаружено какого–либо изменения на фоне приема препарата (рис. 2). В основном все колебания уровня агрегации происходили в пределах нормальных показателей. Достоверных различий между способностью к образованию больших агрегатов до приема Омега–3 и через 3 месяца после его назначения не выявлено (до – 38,4±18,4%, через 3 мес. – 37±15,4% р>0,05).
Изучение липидного спектра крови не показало существенного влияния препарата Витрум кардио Омега–3 в суточной дозе 1 г ЭПК + ДГК на показатели липидного обмена (табл. 2). Эти результаты были ожидаемы, так как доказано, что влияние на уровень триглицеридов прослеживается при назначении достаточно высоких доз препаратов данной группы (2–4 г ЭПК + ДГК в сутки). Таким образом, отсутствие значимого эффекта препарата в отношении снижения уровня триглицеридов и ЛПНП можно объяснить низкой дозировкой (1 г ЭПК + ДГК), используемой в исследовании.
На фоне терапии Витрум кардио Омега–3 не было зарегистрировано отрицательной динамики со стороны печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) и билирубина, что также свидетельствует о высокой безопасности и хорошей переносимости препарата. Также не было установлено отрицательных изменений со стороны лабораторных показателей формулы крови и показателей функции почек (креатинин). У больных сахарным диабетом уровень гликемии оставался стабильным.
Таким образом, проведенное исследование показало эффективность и хорошую переносимость препарата Витрум кардио Омега–3 у больных атеросклерозом и ИБС с дислипидемией. Установлено, что прием препарата Витрум кардио Омега 3 в суточной дозе 1 г ЭПК + ДГК в течение 3 месяцев способствует нормализации агрегационной активности тромбоцитов у больных ИБС и способен повышать чувствительность к АСК.
Обсуждение
Имеющиеся в литературе данные о влиянии приема Омега–3 ПНЖК на показатели агрегации тромбоцитов связываются с изменением активности циклооксигеназы и 5–липооксигеназы. В качестве субстрата для этих ферментов выступают конкурентами Омега–3 ПНЖК и арахидоновая кислота. Такая конкуренция приводит к снижению синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, что, в свою очередь, ведет к снижению агрегационной активности последних. Другим механизмом, вовлеченным в данный процесс, считается снижение синтеза лейкотриенов [Angener P et al., 2000]. Полученные в ходе исследования данные о влиянии малых доз индукторов АДФ на показатели агрегации тромбоцитов представляются важными, поскольку они получены при приеме невысоких доз препарата Витрум кардио Омега–3, а также на фоне приема дезагрегантов.
Включение в терапию больных атеросклерозом и ИБС препарата Витрум кардио Омега–3 оказывало положительное влияние и на клинические проявления заболевания. Несмотря на достаточно выраженную клиническую картину заболевания больные, включенные в достаточно продолжительное (12 недель) исследование, не отметили ни одного случая значимых клинических осложнений ИБС, а также ухудшения клинической картины течения ИБС. Последнее свидетельствует о потенциале данного препарата в плане стабилизации клинической картины основного заболевания, хотя для окончательных выводов необходимы исследования более крупного масштаба.
На фоне комплексной терапии с включением препарата Витрум кардио Омега–3 показатели АД оставались стабильными. Рядом исследователей отмечалось гипотензивное действие приема Омега–3 ПНЖК. В работе Geleijense J.M. et al. (2002) авторы провели мета–анализ более 30 рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние Омега–3 ПНЖК на артериальное давление. Прием рыбьего жира в дозах 3–6 г в день приводил к снижению в среднем систолического АД на 2,1 мм рт.ст., а диастолического – на 1,6 мм рт.ст. Что же касается отсутствия явного гипотензивного эффекта препарата в нашем исследовании, то это можно объяснить недостаточной для проявления гипотензивного эффекта суточной дозой Омега–3 ПНЖК.
Отсутствие явного влияния препарата в дозе 2 капсулы в сутки (1,0 г ЭПК + ДГК) на уровень триглицеридов и общего холестерина также, по–видимому, связано с диапазоном применяемых дозировок.
Важно отметить, что препарат Витрум кардио Омега–3 обладает высокой безопасностью в избранном диапазоне дозировок, хорошо переносится больными и сочетается с другими лекарственными препаратами, в том числе со статинами, нитратами, АПФ–ингибиторами, АСК и т.д.
Проведенное исследование продемонстрировало:
– способность препарата Витрум кардио Омега–3 в дозе 2 капсулы в сутки (1 г ЭПК + ДГК) улучшать агрегационные свойства крови, поддерживать стабильность клинической картины ИБС,
– хорошую переносимость препарата в избранном диапазоне дозировок,
– отсутствие значимых побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
Препарат Витрум кардио Омега–3 может найти применение в качестве важного компонента комплексной терапии у больных стабильной ИБС, особенно в группе высокого риска внезапной смерти. Интересным представляется использование препарата у больных ИБС с толерантностью к АСК.









Литература
1. Alan DD, Clemens F, Elbourne D, Fasey N, et al, A randomized controlled trial investigatingthe effect of n–3 long–chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive and retinal function in cognitively healthy older people: the Older People And n–3 Long Chain polyunsaturated fatty acid (OPAL) study protocol [ISRCTN72331636] Nutrition Journal, 2006, 5, 20–31.
2. Albert CM, Campos H, Stamler MJ, Giovannuchi EL, Willett WC,
3. Angerer P, von Schack C. n–3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular System. Curr Opin Lipidol, 2000, V 11, N1, 57–63.
4. Blood levels of long–chain n–3 fatty acids and risk of sudden cardiac Death N Engl J Med, 2002, V 346, 977–982.
5. Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM, The composition of eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr, 1980, V 33, 2657–2661.
6. Brenna JT, Efficiency of conversion of alpha–linolenic acid to long chainn–3 fatty acid in man Curr Probl Clin Nutr Metab Care, 2002, V5, 127–132.
7. Cairns JA, Gill JA, Morton B, et al, Fish oils and low–molecular weight heparin for the reduction of restenosis after percuteneous transluminal coronary angioplasty. The EMPAR Study. Circulation, 1996, V94, 1553–1560.
8. Cleland LG, James MJ, Proudman SM, Fish Oil: what prescriber needs to know Arthritis Research & Therapy, 2006, V8, N1, 202
9. Darrington PN, Bhatnagar D, Mackness MI, MorganJ, Julier K, Khan MA, France M An omega–3 polyunsaturated fatty acid concentrate administered for one year decreased triglicerides in simvastatin treated patients with coronary heart disease and persisting hyperlipidemia Heart, 2001, V85, N5, 544–548.
10. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, et al, Fish consumption and 30– year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J M, 1997, V 363, 1046– 1053..
11. Din JN, Newby DE, Flapan AD, Omega–3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease – fishing for a natural treatment BMJ, 2004, V328, N1, 30–35
12. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, et al, The effect of dietary supplementation with n–3 polyunsaturated fatty acids on the biosynthesis of interleukin–1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med, 1989, V 320, 265–271.
13. Erkkila AT, Lichtenstein AH, Mozaffarian D, Herrington DM, Fish intake is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women with coronary artery disease. Am J Clin Nutr, 2004, V80, 626–632
14. Erkkila AT, Mattman NR, Herrington DM, Lichtenstein AH. Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women with CAD. J Lipid Research, 2006, V47, V47, 2814–2819.
15. Folsom AR, Demissie Z. Fish Intake, Marine Omega–3 Fatty Acids, and Mortality in a Cohort of Postmenopausal Women Amer J Epidemiol, 2004, V 160, N 10, 1005–1010.
16. Forsyth JS, Willatts P, Agostini G, Bisseden J, Casaer P, Boehm G Long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infant formula and blood pressure in later childhood: follow–up of randomized controlled trial BMJ, 2003, V326, 345–350
17. Gawaz M., Langer H., May A. Platelets in inflammation and atherogenesis. // J Clin Invest. – 2005. V. 115. № 12. – Р. 3378–3384.
18. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders AR, Kok FJ Blood pressure response to fish oil supplementation: meta–regression analysis of randomized trials. J Hypertens, 2002, V20, N8, 1493– 1499.
19. Gerasimova E, Perova N, Ozerova I et al, The effect of dietary n–3 polyunsaturared fatty acids on HDL cholesterol in Chucot residents vs Muscowites Lipids, 1991, V26, 261–266.
20. Guallar E, Aro A, Jimenez FJ, et al, Omega–3 Fatty Acids in Adipose Tissue and Risk of Myocardial Infarction. The EURAMIC Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999,V19, 1111–1118.
21. He K, Song Y, Daviglus M, Liu K, Horn LV, Dyer AR, Goldbourt U, reenland Ph, Fish Consumption and Insidence of Stroke. A Meta–Analysis of Cohort Studies. Stroke, 2004, V35, 1538–1542.
22. Hu FB, Bronner L, Willett WC, et al. Fish and omega–3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002; 287: 1815–1821.
23. MJ, Gibson RA, Cleland LG Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediatir production Am J Clin Nutr, 2000, V71, Suppl, 343S–348S.
24. Johansen О, Brekke M, Seljetot 1999, еt al, N–3 fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: results from the CART study. Coronary Angioplasty Restenosis Trial. JACC, 1999, V33, N6, 1619–1626.
25. Kobusiak–Prokopowicz M, Kuliczkowski W, Karolko B, et. al. Platelet aggregation and P–selectin levels during exercise treadmill test in patients with ischaemic heart disease. Kardiol Pol. // 2006. – V. 64 № 10. – Р. 1094–1100.
26. Kronhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and and 20–year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med, 1985, V 312, 1205–1209.
27. Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX, Cox B, Zhang H, Schoenfeld D, Prevention of Fatal Arrythmias in High–Risk Subjects by Fish Oil n–3 Fatty Acids Intake. Circulation, 2005, V112, 2762–2768
28. Li X, Steiner M, Fish Oil: A Potent Inhibitior of Platelet Adhesiveness Blood, 1990, V76, N5, 938–945.
29. Mantzioris E, Cleland LG, Gibson RA, Neumann MA, Demasi M, James MJ Biochemical effect of a diet containing foods enriched with n–3 fatty acids Am J Clin Nutr, 1997, V72, 42–48.
30. Marchiolli, H. Rupp. Высокоочищенные омега–3 жирные кислоты как средство вторичной профилактики инфаркта миокарда. Москва 2006.
31. Marchiolli R, Barzi F Early Protection Against Sudden Death by n–3 Polyunsaturated Fatty Acids аfter myocardial infarction. Circulation, 2002, V 105, 1897–1903.
32. Maroon JC, Bost JW. Omega–3 fatty acids (fish oil) as an anti–inflammatory: an alternative to nonsteroidal anti–inflammatory drugs for discogenic pain Surg Neurol, 2006, V65, N4, 326–331.
33. Matsuno H., Tokuda H., Ishisaki A.,et. al. Receptors play a significant role in the development of platelet microaggregation in patients with diabetes. J Clin Endocrinol Metabol., 2005, V 90, № 2, 920–927.
34. Miyamoto S, Kawano H, Sakamoto T, et.al, Formation of platelet microaggregates correlates with adverse clinical outcome in patients with coronary artery disease. // Thromb Haemost. 2003 V.89(4): P.681–686.
35. Mori T, Watts GF, Burke V et al, Differential effect of eicosapentaenoic acid and docosapentaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation, 2000, V 102, N11, 1264–1269.
36. Morris MC, Manson JE, Rosner B, Buring JE, Willett WC. Fish consumption and cardiovascular disease in the Physician Health Study: a prospective study. Am J Epidemiol, 1995, V 142, 166–175.
37. Morris MC, Taylor JO, Stampfer MJ, RosnerB, Sacks FM The effect of fish oil on blood pressure in mild hypertensive subjects: a randomized crossover trial. Am J Clin Nutr, 1993, v57, 59–64.
38. Mozaffarian D, Psaty BM, RimmE, Lemaitre RN, Burke GL, Lyles MF, Lefkowitz D, Siskowick DS Fish Intake and Risk of Incident Atrial Fibrillation Circulation,2004, V110, 368–373
39. Mozaffarian D, Lemaitre RN, Kuller LH, Burke GL, Psaty BM, Siskowick DS
40. Cardiac Benefits of Fish Consumption May Depend onthe Type of Fish Meal Consumed. Circulation, 2003, V107, 1372–1377.
41. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu F, Stampher MJ, Willett WC, Siskowick DS, Rimm EB, Interplay Between Different Polyunsaturated Fatty Acids and Risk of Coronary Heart Disease in Men. Circulation, 2005, V 111, 157–164.
42. Nilsen DW, Albrektsen G, Landmark K, Moen S, Aarsland T, Woie L. Effects of high–dose concentrate of n–3 fatty acids or corn oil introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr, 2001, V74, N1, 50–56.
43. Niu K, Hozawa A, Kuriyama S, Ohmori–Matsuda K, Shimazu T, Nakaja N, Fujita K, Tsuji I, Nagatomi R Dietary long–chain n–3 fatty acids of marine origin and serum C–reactive protein concentrations are associated in a population with a diet rich in marine products Amer J Clin Nutr, 2006, V 84, N1, 223–229.
44. O’Keefe JH, Abuissa H, Sastre A, Steinhaus DM, Harris WS. Effects of omega–3 fatty acids on resting heart rate, heart rate recovery after exercise, and heart rate variability in men with healed myocardial infarctions and depressed ejection fractions. Amer J Cardiol, 2006, V97, N8, 1127–1130.
45. Oh R Practical Application of Fich Oil (?–3 Fatty Acids) in Primary Care Amer J of American Boardof Family Practice, 2005, V18, 28–36.
46. Rasmussen BM, Vessby B, Uusitupa M, Berglund L et al, Effects of dietary saturated, monounsaturated, and n–3 fatty acid on blood pressure in healthy subjects. Am J Clin Nutr, 2006, 83, N2, 221–226.
47. Sanders TA, Oakley FR, Miller GJ et al, Influence of n–6 versus n–3 poliunsaturated fatty acids in diets in saturated fatty acids on plasma lipoproteins and hemostatic factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, V17, N 12, 3449–3460.
48. Sanderson P, Calder PC, Dietary fish oil diminishes lymphocyte adhesion to macrophage and endothelial cell monolayers Immunology, 1998, V94,N1, 79–87. 45.
49. Singh RB, Rastogy SS, Verma R et al, Randomized controlled trial of cardioprotective diet in patients with recent myocardial infarction: results of one year follow–up BMJ, 1992, V 304, 1015–1019.
50. Siscowick DS, Raghunathan TE, KingI et al, Dietary intake and cell membran level s of long–chain n–3 polyansaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA, 1995, V274,1363–1367.
51. Solakivi T et al, 2005, Strukova S. Blood coagulation–dependent inflammation. Coagulation–dependent inflammation and inflammation–dependent thrombosis. // Frontiers in Bioscience. – 2005. – №. 11. – Р. 59–80.
52. Terano T, Hirai A, Hamazaki T, Kobayashi S, Fujita T, Tamura Y, Kumagai A Effect of oral administration of highly purified eicosanoic acid on platelet function, blood viscosity and red cell deformability in healthy subjects. Atherosclerosis, 1983, V46, N3, 321–331.
53. Tholstrup T, Sandstrem B, Bysted A, Holmer G Effect of dietary fatty acids on the postprandial lipid profile, plasma fatty acids, lipoprotein lipase, and cholesterol ester transfer activities in healthy young men. Am J Clin Nutr, 2001, V73, 198–201.
54. Tremoli E, Maderna P, Marangoni F, Colli S, Eligini S, Catalano I, et al Prolonged inhibition of platelet aggregation after n–3 fatty acid eathyl easter ingestion by healthy volunters. Am J Clin Nutr, 1995, V61, 601–607.
55. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 325. № 340. P. 115–126.
56. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, Kumar R, Rastogi V, Moshiri M Randomized, Double–blinded, placebo controlled trial of fishoil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian experiment of infarct survival –4. Cardiovascular Drugs Ther, 1997, V11, 485–491.
57. von Schacky C, Adgerer P, Kothny W, Theisen K, Mudra H, The Effect of Dietary ?–3 Fatty Acids on Coronary Atherosclerosis. A Randomized, Double–Blind, lacebo–Controlled Trial, Ann Intern Med, 1999, V 130, 554–562.
58. von Schatsky C, Fisher S, Weber P Long–term Effects of Dietary Marine ?–3 Fatty Acids upon Plasma and Cellular Lipids, Platelet Function, and Eicosanoid Formation in Humans J Clin Invest, 1985, V76, N10, 1626–1631
59. Weyrich A., Zimmerman G. Platelets: signaling cells in the immune continuum. Trends in Immunology. // 2004. – V. 25 № 9. – Р. 489–495.
60. Weintraub MS, Zechner R, Brown A, Eisenberg S, Breslow JL Dietary polyunsaturated fat of the ?–6 and ?–3 series reduce postpr4andial lipoproteins levels. J Clin Invest, 1088, V 82, 1884–1893.
61. Zhao G, Etherton TD, Martin KR, West SG, Gilles PJ, Kris–Etherton PM. Dietary ?–Linolenic Acid Reduces Inflammatory and Lipid Cardiovascular Risk Factors in Hypercholesterolemic Men and Women J Nutr, 2005, V 134, N 11, 2991–2997
62. Аронов Д..М. Сердечно–сосудистая система и омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты. Русский мед журнал. //. 2006. – Т. 14 № 4. – стр. 192–197.
63. Бурячковская Л.И., Полякова Е.О., Зорин А.В., и др. Активация тромбоцитов и маркеры воспаления у больных ИБС c депрессивными расстройствами. Терапевтический архив, 2006, №10. стр. 46–52.
64. Мартынов А.И., Хоменко В.Л. Новые доказательства возможности применения омега–3 кислот с целью вторичной профилактики инфаркта миокарда. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006, – Т. 2.– стр. 65–68
65. Титов В.Н. Атеросклероз, как патология полиеновых жирных кислот. Биологически основы теории атеросклероза., М. 2002г., 495с.
66. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. Москва. Издательство Триада. 2006.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak