Основанием для широкого использования БМКК при артериальной гипертензии послужила способность этих препаратов расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и, таким образом, уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при артериальной гипертензии [1,7,8,26]:
• блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца;
• БМКК обладают нефропротекторным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при артериальной гипертензии;
• блокаторы медленных кальциевых каналов не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, дигидропиридиновые производные снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе. Это уменьшает воздействие факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний, и таким образом, снижается общий риск.
Доказана способность БМКК уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией, которая, по современным представлениям, является серьезным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено [22].
По силе гипотензивного действия БМКК не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, b–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Отличительной особенностью гипотензивного эффекта БМКК является его дозозависимость – чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотензивный эффект [1,7].
Антигипертензивная эффективность БМКК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. Антагонисты кальция (АК) улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают систолическое АД (САД) в большей степени, чем диастолическое АД (ДАД) [13].
Амлодипин в лечении артериальной гипертензии – данные доказательной медицины
Исследования последних лет показали, что амлодипин и другие длительно действующие дигидропиридиновые производные (лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. БМКК показаны при сочетании АГ и стенокардии [2,18,25].
Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БМКК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении артериальной гипертензии. Но в середине 90–х годов XX века появились сомнения в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БМКК сердечно–сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (АПФ) [7,25].
Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно–сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b–адреноблокаторами. В то же время применение БМКК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b–адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружили, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b–адреноблокаторов (табл. 1).
Данные ретроспективных исследований о безопасности БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, b–адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11,0%; 7,6% и 11,1% соответственно) [7].
В исследовании PREVENT (1999) отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо [2]. По результатам данного исследования, частота неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, на 31% ниже, чем в группе сравнения.
Kloner и соавт. (1998) провели мета–анализ 198 исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией [1,15]. В клинических исследованиях с амлодипином, в которых участвовали 32920 больных, общая смертность и общее количество с инфарктом миокарда оказались 3,0 и 3,3 на 1000 больных соответственно. В то же время при применении нифедипина GITS у больных артериальной гипертензией общая смертность и количество инфарктов миокарда были выше и составили 4,1 и 6,5 на 1000 пациентов соответственно. Результаты мета–анализа Kloner и соавт. (1998), по–видимому, могут свидетельствовать о том, что блокаторы медленных кальциевых каналов III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предотвращают сердечно–сосудистые осложнения, чем пролонгированные формы нифедипина и другие БМКК (верапамил, дилтиазем) [15]. Однако для подтверждения этого факта необходимо больше данных.
Среди БМКК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин. Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК [16,17]. Так, в исследовании Watts et al. [14] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. Особое значение такая высокая длительность гипотензивного и антиангинального эффекта приобретает у неорганизованных, забывчивых или занятых пациентов. Однократный пропуск суточной дозы амлодипина не приводит к утрате терапевтического действия, накопленного за предыдущие недели лечения, как в случае с другими АК. Это наглядно продемострировано в исследовании САРЕ II (рис. 1), где однократный пропуск суточной дозы дилтиазема значительно уменьшал накопленный антиангинальный эффект препарата [30]. В исследовании АССТ [15] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT (2002), где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, величины АД в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться [9].
Блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Место амлодипина в лечении
артериальной гипертензии
По международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ (1999) БМКК II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях [23]:
• при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, недостаточно эффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные II поколения как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами;
• после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;
• у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, можно использовать любые БМКК II и III поколения;
• у больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы AПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить блокаторы медленных кальциевых каналов.
Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по изучению артериальной гипертензии в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» определяют схожие рекомендации по назначению БМКК при артериальной гипертензии [18]: стенокардия, изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых (дигидропиридины II и III поколения).
Блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия (БМКК II и III поколения) могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать БМКК с ингибиторами АПФ или b–адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с b–адреноблокаторами можно комбинировать лишь дигидропиридиновые БМКК, тогда как комбинации b–адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считаются небезопасными. Данные многоцентрового клинического исследования Syst–Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – БМКК + ингибитор АПФ + диуретик [8,18,24,19].
Итак, в настоящее время БМКК по–прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь БМКК II и III поколения считаются вполне безопасными. БМКК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача–кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая БМКК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение амлодипину с доказанной клинической эффективностью при длительном применении [10,31]. У амлодипина компании КРКА (Тенокс) хорошая доказательная база и, в отличие от других непатентованных амлодипинов, есть убедительные данные по высокой гипотензивной эффективности при длительном применении (рис. 2) [31]. Что касается короткодействующих БМКК, то они не рекомендуются для длительной терапии [1,3,5,18,19,20].
Артериальная гипертония
при метаболическом синдроме
В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности БМКК. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно–сосудистых осложнений (STOP–2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS–EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с метаболическим синдромом:
• снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
• отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
• вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
• нефропротективное действие (доказано для негидропиридиновых препаратов);
• коррекция эндотелиальной дисфункции: увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов, улучшение показателей тромбоцитарно–сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза.
БМКК не вызывают метаболических нарушений в организме, не влияют на уровень глюкозы, мочевой кислоты, калия [27].
БМКК могут использоваться как препараты первого ряда в лечении АГ у пациентов с метаболическим синдромом. Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия, таким как препарат Тенокс (амлодипин, КРКА), Кордипин ХЛ (таблетки с модифицированным высвобождением 40 мг нифедипина, КРКА), лацидипин и др., ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать сердечно–сосудистые осложнения. [4,11,21].
Лечение артериальной
гипертензии у пожилых
Старение характеризуется постепенным развитием функциональных и структурных изменений многих органов, что также сочетается со снижением приспособительных механизмов регуляции. В сердечно–сосудистой системе происходит возрастная перестройка архитектоники миокарда и сосудистой стенки, что создает условия для формирования патологических состояний. [27].
Особенности медикаментозного лечения пожилых больных АГ включают в себя следующие положения:
1) только постепенное снижение давления (на 25–30%) – резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность;
2) предотвращение ортостатических нарушений, контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе и стоя, ортостатическая гипотония (развивающаяся чаще после приема пищи) – нежелательное осложнение, следствием ее может быть резкая слабость, возможно падение с переломами костей;
3) низкая начальная доза антигипертензивных средств, осторожность при повышении доз;
4) контроль функции почек, электролитного, липидного, углеводного и пуринового обменов;
5) простая терапевтическая модель;
6) обязательное сочетание с немедикаментозными методами;
7) индивидуальный подбор с учетом полиморбидности.
Необходимость быстрого снижения АД существует лишь в тех случаях, когда наблюдается экстренное состояние при АГ: симптомы сердечной астмы, нестабильная стенокардия, гипертоническая энцефалопатия, ситуации, когда значительно повышенное давление несет риск развития тяжелых поражений органов–мишеней [2,6,13].
Антигипертензивная эффективность БМКК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. Блокаторы медленных кальциевых каналов улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают САД в большей степени, чем ДАД [13,18].
Основные сердечно–сосудистые эффекты БМКК трех основных групп обусловлены инактивацией потенциалозависимых кальциевых каналов L–типа в мембранах специализированных клеток синусового и АВ–узлов, кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток средней оболочки артерий и артериол. Поэтому все без исключения антагонисты кальция L–типа обладают в той или иной степени отрицательным хроно–, дромо– и инотропным действием, а также снижают системное и легочное АД [1,3,12].
Из дополнительных фармакологических свойств БМКК в последние годы особое внимание привлекают следующие:
1. Обратное развитие ГЛЖ при длительном назначении антагонистов кальция описано во многих клинических и экспериментальных исследованиях у больных с АГ.
2. Нефропротективное действие. В основе такого действия могут лежать несколько потенциально полезных эффектов, в разной мере присущих различным антагонистам кальция: а) снижение системного АД и почечного перфузионного давления у больных АГ; б) расширение почечных артерий и артериол; в) торможение пролиферации мезангиальных клеток; г) повышение скорости клубочковой фильтрации; д) умеренное натрийуретическое действие.
3. Антиатерогенное действие различных антагонистов кальция убедительно продемонстрировано в эспериментальных исследованиях. В клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на возникновение новых атеросклеротических поражений коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
Общим свойством блокаторов медленных кальциевых каналов является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно–кишечном тракте (90–100%), и единственный путь элиминации из организма – метаболизм в печени. Амлодипин как препарат третьего поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция в меньшей степени вызывает активацию симпатико–адреналовой системы. [8,13]
Пожилым предпочтительнее назначать антигипертензивные препараты метаболически нейтральной направленности, которые не усиливают атерогенный потенциал и не способствуют формированию инсулинорезистентности. Поэтому одно из лидирующих мест в лечении АГ у пожилых занимают БМКК. Известно, что ионы Са2+ являются универсальными внутриклеточными посредниками–регуляторами мембранного транспорта, сокращения гладкомышечных клеток и состояния сосудистого тонуса. Повышение содержания клеточного кальция активирует тромбоциты, вазоконстрикцию, пролиферацию гладкомышечных клеток и высвобождение клетками эндотелия биологически активных веществ. Блокаторы медленных кальциевых каналов ингибируют трансмембранный приток внеклеточных ионов кальция в кардиомиоциты и клетки сосудов, что и определяет их вазодилататорные свойства [27].
В связи с нежелательными эффектами блокаторов медленных кальциевых каналов первого и второго поколения (короткий период полувыведения, рефлекторная активация симпатической нервной системы, в некоторых случаях – нарушение атриовентрикулярной проводимости) был создан препарат третьего поколения – амлодипин (Тенокс, КРКА). Благодаря измененной химической структуре он приобрел новые свойства: высокую биодоступность, незначительные различия между максимальной и минимальной концентрацией в плазме крови на протяжении суток, длительное действие (24–36 часов). Тенокс оказывает пролонгированный гипотензивный эффект без развития постуральной гипотензии благодаря постепенной дилатации периферических, а также коронарных сосудов на протяжении суток. При его приеме отмечается увеличение клубочковой фильтрации и усиливается натрийурез [27].
В многоцентровом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT показано, что прием амлодипина ассоциирован с меньшей госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии и реваскуляризации. Важным его достоинством является возможность комбинирования с другими антигипертензивными препаратами [28].
Доказана антиоксидантная активность амлодипина и его способность предотвращать развитие экспериментального атеросклероза. Следует отметить антиангинальный и антиишемический эффекты амлодипина, которые создают дополнительные преимущества для его выбора при лечении больных АГ пожилого возраста с сопутствующей ишемической болезнью сердца. [29]
Заключение
В настоящее время, по данным выполненных в последние годы многоцентровых рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований, имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности блокаторов медленных кальциевых каналов II и III поколения. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.
Блокаторы медленных кальциевых каналов являются достаточно эффективными при лечении АГ, при ИБС и выраженном спастическом компоненте. Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензией мы отдаем предпочтение Теноксу (амлодипин, КРКА). Препарат хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии, имеет весомую доказательную базу и может рекомендоваться в широкой кардиологической практике.

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2004
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87–93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2–е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антиатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.– №4.– С.11–18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91–96.
6. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. –1995.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97–123, 59–272, 425–438.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
9. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. РМЖ 2003;том 11, №9
10. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
11. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии– М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
12. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№9)
13. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№12)
14. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7(1):25–30.
15. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77:713–722.
16. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина Изд. «Универсум Паблишинг», 1998, с.47.
17. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2002, №2, с.27–33.
18. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации(второй пересмотр). ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.8–17
20. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина– М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.28–29, 386–389
21. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта. – М.: Consilium Medicum 2005; (№2) С.11–13
22. Islim IF et al. Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10–18.
23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии, 1999). Consilium Medicum. – 2000 – № 3 – С. 95–99.
24. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – №10 (3). – С.59–63.
25. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция – принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ 2003;том 11, №27
26. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
27. Ковалева О.Н. Артериальная гипертензия у пожилых. Medicus Amicus 2002, №6
28. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D. Et al. For the PREVENT Investigators Rationale, design and baseline characteristics of the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial // An. J. Cardiol. – 80. – P. 1087–1090 (1997).
29. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of Amlodipine on the Progression of Atherosclerosis and the Occuraence of Clinical Events // Circulation. – 102. – P. 1503–1510 (2000).
30. Deanfield JE. Amlodipine versus diltiazem CR in the reduction of the total ischemic burden: the Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE) II trial – clinical rationale and methodology // J Am Coll Cardiol 2002;40:917–25
31. Makowiecka–Ciesla M, Januszewicz A et al. Kardiol Pol 2002; 57: II–124.