Антагонисты β-адренорецепторов селективно связываются с рецепторами, осуществляя обратимый конкурентоспособный эффект β-адренергической блокады различных органов. Их фармакологический эффект может быть объяснен ответными реакциями данных рецепторов в различных тканях и симпатическим тонусом (табл. 1) [1, 2].

β-блокаторы оказывают относительно небольшой эффект на частоту и силу сердечных сокращений у человека в покое, но уменьшают данные показатели, когда симпатическая система активирована, в т. ч. во время нагрузки или стресса.

Интересно, что β-блокаторы не тормозят кардиостимулирующее действие сердечных гликозидов, теофиллина, ионов кальция, а также не влияют на сосудорасширяющий эффект ацетилхолина [3].

Классификация β-блокаторов

β-блокаторы делятся на две группы:

1) неселективные β-блокаторы, т. е. одинаково блокирующие как β1-, так и β2-адренорецепторы;

2) β1-селективные β-блокаторы, т. е. имеющие большее сродство к β1-адренорецепторам.

Селективность, однако, зависит от дозы и уменьшается или исчезает совсем при использовании больших доз препаратов.

Бисопролол высокоселективен по отношению к β1-адренорецепторам с отношением антагонистической активности β1 к β2 более 119. Это превышает селективность метопролола сукцината (его соотношение — 45) [4].

Некоторые β-блокаторы могут вызывать слабый агонистический ответ (внутренняя симпатомиметическая активность), а также стимулировать и блокировать β-адренорецепторы. Бисопролол не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом [5].

У некоторых β-блокаторов наблюдается периферическая вазодилатационная активность, опосредованная блокадой α1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол), агонизмом β2-адренорецепторов (целипролол) или механизмами независимой блокады адренорецепторов (буциндолол, небиволол).

К тому же, β-блокаторы можно разделить на липофильные, амфофильные и гидрофильные.

Липофильные препараты

Липофильные препараты (метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, но вместе с тем быстро метаболизируются в стенке кишечника и в печени (first pass effect), поэтому при пероральном приеме их эффективность невелика (10–30%). Данные препараты могут накапливаться у пациентов с пониженным печеночным кровотоком (в т. ч. у пожилых людей, у больных хронической сердечной недостаточностью и циррозом печени). Липофильные препараты характеризуются коротким периодом полувыведения (1–5 ч), они легко проникают в центральную нервную систему, что может объяснить частые случаи возникновения центральных побочных эффектов.

Гидрофильные препараты

Гидрофильные препараты (атенолол, эсмолол) не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и выводятся либо в исходном состоянии, либо в качестве активных метаболитов почками. Их период полувыведения дольше (6–24 ч), и они не взаимодействуют с другими лекарствами, метаболизирующимися печенью. Они почти не проникают через гематоэнцефалический барьер. Время полувыведения возрастает при низкой скорости гломерулярной фильтрации (в т. ч. у пожилых людей и при почечной недостаточности).

Амфофильные препараты

Жиро- и водорастворимые β-блокаторы имеют два пути элиминации — печеночный метаболизм и почечная экскреция. Бисопролол является амфофильным β-блокатором, т. к. растворяется и в жирах, и в воде. Вследствие этого он незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет два равноценных пути элиминации. Благодаря своим амфофильным свойствам (т. е. растворимости как в жирах, так и в воде) препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает высокой биодоступностью. Бисопролол частично метаболизируется в печени, а его основная часть выделяется почками в неизмененном виде. Из-за длительного периода полувыведения (10–12 ч) препарат назначают 1 р./сут, пик его действия наступает через 2–4 ч после приема, продолжительность эффекта — 24 ч. Фармакокинетика бисопролола не зависит от приема пищи. Нарушение функции почек почти не влияет на концентрацию препарата в крови, лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция его дозы. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [6–8].

Механизм действия

Механизмы действия β-блокаторов разнообразны и до конца не изучены. Вероятнее всего, есть существенные различия между механизмами действия различных агентов. Важную роль играет предотвращение кардиотоксичных эффектов катехоламинов [9, 10].

Рассматриваются также следующие механизмы:

1) Антигипертензивное действие, связанное со снижением производительности работы сердца, ингибированием секреции ренина и синтеза ангиотензина II, блокированием пресинаптических α-адренорецепторов, которые стимулируют выброс норадреналина в симпатических нервных окончаниях и снижают центральную вазомоторную активность [11].

2) Антиишемическое действие. β-блокаторы снижают потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности сердечной мышцы, систолического кровяного давления. Помимо этого, удлинение диастолы, вызванное уменьшением ЧСС, может увеличить перфузию миокарда.

3) Снижение выброса ренина и ангиотензина II и синтеза альдостерона посредством блокирования β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек.

4) Улучшение структуры и функции ЛЖ благодаря уменьшению его размера и увеличению фракции выброса [9, 10, 12].

β-блокаторы способны улучшать сердечную функцию, потому что они:

а) снижают ЧСС, диастолический объем и увеличивают коронарное диастолическое время перфузии;

б) снижают потребность миокарда в кислороде;

в) увеличивают миокардиальную энергетику за счет ингибирования катехоламин-индуцируемого выброса свободных жирных кислот из жировой ткани;

г) стимулируют β-адренергические рецепторы;

д) уменьшают миокардиальный оксидативный стресс [1, 13, 14].

5) Антиаритмический эффект, являющийся результатом прямых сердечных электрофизиологических эффектов (снижение ЧCC, угнетение спонтанной активности эктопических пейсмейкерных клеток, замедление проводимости и увеличение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла), снижения симпатической регуляции и миокардиальной ишемии, улучшения барорефлекторной функции и предотвращения катехоламин-индуцируемой гипокалиемии [15].

Прочие механизмы действия включают в себя: ингибирование кардиального апоптоза, опосредованного активацией β-адренергических путей, ингибирование агрегации тромбоцитов [1], снижение механического стресса, предотвращение разрыва бляшек, ресенситизацию β-адренергических путей и изменение миокардиальной экспрессии генов [17].

Некоторые β-блокаторы обладают антиоксидативными свойствами и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [18].

Интересно, что применение β-блокаторов, и бисопролола в частности, было ассоциировано с благоприятным влиянием на маркеры воспалительной активности (фактор некроза опухолей (ФНО-α), его рецепторы, интерлейкины) у животных и в клинических исследованиях [19].

Особенности применения в некоторых клинических ситуациях

В целом, β-блокаторы переносятся хорошо, но могут возникать и серьезные побочные эффекты, особенно при использовании больших доз препаратов [11].

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (СД) 1-го типа неселективные β-блокаторы подавляют некоторые важные симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), связанные с адренергической контринсулярной активностью; остальные признаки гипогликемии (например, потливость) сохраняются. Поэтому применение селективных β-блокаторов предпочтительнее, во всяком случае для инсулинозависимых пациентов [11].

В одной из работ было продемонстрировано, что бисопролол не изменяет уровень глюкозы в крови у больных СД, при этом не требуется коррекции доз гипогликемических средств, что свидетельствует о его метаболической нейтральности [20].

β-блокаторы могут привести к опасному для жизни увеличению сопротивления в дыхательных путях. Астма является противопоказанием к использованию любых β-блокаторов, а хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в отсутствие значительной реактивности дыхательных путей противопоказанием не является [21].

В то же время показано, что применение селективных β-блокаторов (в т. ч. бисопролола) с целью контроля ЧСС у пациентов с ХОБЛ и развитием острой дыхательной недостаточности не приводило к увеличению сроков лечения в отделениях интенсивной терапии и повышению летальности по сравнению с другими классами препаратов, используемых с целью контроля ЧСС [22].

При сравнении бисопролола с карведилолом в лечении пациентов с сердечной недостаточностью и ХОБЛ показано улучшение функции внешнего дыхания и уменьшение выраженности бронхообструкции в группе бисопролола [23].

Резкое прекращение приема β-блокаторов после длительного лечения может привести к рикошетным симптомам (в т. ч. к артериальной гипертензии (АГ), аритмии, стенокардии с осложнениями). Этот повышенный риск связан с усилением активности β-адренорецепторов в течение длительного срока лечения.

СД или перемежающая хромота не являются абсолютными противопоказаниями к использованию β-блокаторов [21].

Бисопролол в лечении сердечной недостаточности

Применение β-блокаторов в лечении сердечной недостаточности привело к значительному прорыву в понимании механизмов патогенеза этого синдрома. Ранее основой развития сердечной недостаточности считалось нарушение гемодинамики, а активация симпатической нервной системы рассматривалась как благоприятная реакция, направленная на увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса. И, следуя данной логике, применение лекарственных средств, обладающих отрицательным инотропным эффектом в условиях нарушения насосной функции миокарда, должно было приводить к дальнейшему усугублению явлений сердечной недостаточности (что совершенно справедливо в условиях декомпенсации и острой сердечной недостаточности). Последующие исследования, однако, показали независимую прогностическую роль симпатической активации при сердечной недостаточности и ее долгосрочное негативное влияние на функцию миокарда и исход заболевания. Увеличение симпатической активности связано с увеличением энергетических расходов миокарда и, возможно, ишемией. Впоследствии было показано, что стимуляция β1-адренорецепторов является мощным механизмом стимуляции апоптоза, который приводит к ускоренной гибели клеток и серьезным изменениям качественных характеристик кардиомиоцитов — усугублению снижения сократимости и нарушений внутриклеточного обмена кальция (табл. 2) [24].

Роль симпатической стимуляции в количественных и качественных изменениях миокарда косвенно подтверждается их обратимостью при лечении β-блокаторами [4, 25].

К положительным свойствам β-блокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) относят способность:

а) уменьшать дисфункцию и гибель кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;

б) уменьшать число гибернирующих кардиомиоцитов;

в) при длительном применении улучшать показатели гемодинамики за счет увеличения зон сокращающегося миокарда;

г) повышать резко сниженные у больных ХСН плотность и аффинность β-адренорецепторов;

д) уменьшать гипертрофию миокарда;

е) снижать ЧСС;

ж) уменьшать степень ишемии миокарда в покое и, особенно, при физической активности;

з) несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий;

и) оказывать антифибрилляторное действие, приводящее к снижению риска внезапной смерти [26].

Эффективность применения бисопролола в лечении ХСН доказана в серии исследований CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study), которые были первым крупномасштабным проектом, изучавшим влияние β-блокады на смертность и течение сердечной недостаточности.

При проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по применению бисопролола при сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA (CIBIS), вызванной нарушением систолической функции ЛЖ (LVEF<40%), оценивалась эффективность и переносимость данного препарата у 641 пациента [27]. В результате проведенного исследования было показано отсутствие значимого влияния бисопролола на смертность. 67 (20,9%) летальных исходов наблюдались в группе плацебо и 53 (16,6%) — в группе бисопролола (p=0,22). Положительные эффекты бисопролола наблюдались в других конечных точках: уменьшалась частота госпитализаций в сравнении с плацебо (61 vs 90, p<0,01) и снижался функциональный класс по NYHA (21% vs 15%, p=0,03). Переносимость β-блокатора была сопоставима с плацебо [27].

В CIBIS влияние бисопролола на смертность оказалось меньше ожидаемого, что могло быть связано с дозой препарата (5 мг/сут), которая могла быть слишком низкой для достижения адекватной β-блокады. В проведенном несколькими годами ранее исследовании «Метопролол при дилатационной кардиомиопатии» (MDC) влияние тартрата метопролола на летальность и необходимость пересадки сердца оказалось недостоверным [28]. Таким образом, проведенные исследования не позволили окончательно оценить влияние β-блокаторов на летальность при сердечной недостаточности, в связи с чем было спланировано двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование CIBIS-II, включавшее 2647 пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA класса III–IV) и фракцией выброса ЛЖ ≤35%. В данном исследовании в течение основной фазы из 564 пациентов 42,5% получали 10 мг бисопролола, 152 (11%) — 7,5 мг и 176 (13%) — 5 мг ежедневно [29]. Кроме того, проводилась стандартная терапия диуретиками и ингибиторами АПФ (иАПФ). В исследовании CIBIS-II был получен ответ на вопрос, не решенный в предыдущем протоколе, — была выполнена оценка влияния β-блокады на летальность. Исследование было преждевременно остановлено после среднего периода наблюдения длительностью 1,3 года в связи со значительным уменьшением уровня смертности у пациентов, принимающих бисопролол, по сравнению с группой плацебо — 11,8% против 17,3%, p<0,0001. Прогнозируемая смертность в течение года должна была составить 8,8% в группе бисопролола и 13,2% — в группе плацебо (ОШ; 95% ДИ) [29].

Снижение летальности было связано главным образом с уменьшением частоты внезапной сердечной смерти (48 пациентов — в группе бисопролола и 83 — в группе плацебо, HR 95% CI, 0,56, 0,39–0,80; p=0,0011). Частота смертности от собственно сердечной недостаточности была снижена, но этот результат не имел статистического значения из-за небольшого числа событий (36 vs 47 пациентов, HR; 95% CI, 0,74; 0,48–1,14; p=0,17). Это, как и относительно низкая годовая смертность среди исследуемых пациентов, согласуется с тем, что у лиц с относительно нетяжелой сердечной недостаточностью главной причиной летальности была внезапная сердечная смерть.

Бисопролол также оказал значительное влияние на все сердечно-сосудистые заболевания. Уменьшалось как общее число госпитализаций (440 (33%) vs 513 (39%), HR; 95% CI, 0,80, 0,71–0,91; p=0,0006), так и количество госпитализаций в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности (12% vs 18%, HR; 95% CI, 0,64, 0,53–0,79; p=0,0001) и желудочковыми нарушениями ритма и гипотензией.

Положительные эффекты бисопролола выявлены и в группах высокого риска — отмечена хорошая переносимость препарата, что контрастировало с широко распространенным мнением о плохой переносимости β-блокаторов.

По завершении метаанализа, включавшего результаты CIBIS и CIBIS-II (n=3288), было подтверждено влияние бисопролола на уменьшение как общей летальности (p=0,0003), так и сердечно-сосудистой смертности и всех случаев госпитализации (p=0,0001) [30]. Результаты CIBIS-II были подтверждены исследованиями с метопролола сукцинатом и карведилолом [31, 32].

Несмотря на высокую значимость результатов, полученных при лечении сердечной недостаточности β-блокаторами, все данные были собраны при назначении β-блокаторов на фоне стандартной терапии, включая иАПФ, согласно национальным рекомендациям [33, 34]. Тем не менее, есть основания полагать, что начало лечения с β-блокаторов, а не с иАПФ, может быть не менее благоприятным. Во-первых, при сердечной недостаточности активация симпатической нервной системы может предшествовать активации ренин-ангиотензиновой системы [35]. Во-вторых, β-блокаторы могут уменьшать активность ренин-ангиотензиновой системы в большей степени, чем это может быть достигнуто на фоне применения иАПФ в условиях симпатической активации [36]. В-третьих, наиболее частой причиной смерти у больных ХСН [31] является внезапная сердечная смерть, и β-блокаторы, в отличие от иАПФ, в значительной степени оказывают защитный эффект [4, 29, 31].

Идеей исследования CIBIS-III являлось предположение о том, что инициация лечения ХСН с бисопролола с последующим присоединением эналаприла так же эффективна и безопасна, как и начало терапии с назначения эналаприла с последующим присоединением бисопролола. Таким образом, основной целью исследования было доказать, что начало терапии с бисопролола с последующей комбинированной терапией с эналаприлом через 6 мес. было так же эффективно (не хуже), как и начало лечения эналаприлом с последующей комбинацией с бисопрололом, в отношении предотвращения всех причин смерти и госпитализации [37].

В исследование были включены 1010 пациентов (средний возраст 72 года), страдающих ХСН легкой и средней степени тяжести и прежде не принимавших ни β-блокаторы, ни иАПФ. В первые 6 мес. участники были рандомизированы в две параллельные группы, получавшие монотерапию бисопрололом или эналаприлом. В последующие 6–24 мес. все участники получали комбинированную терапию обоими препаратами. В конце исследования учитывались случаи смерти или госпитализации пациентов.

В исследовании CIBIS-III было показано, что нет никакой разницы в отношении эффективности и безопасности между началом лечения бисопрололом или эналаприлом у пациентов с NYHA II или III класса сердечной недостаточности и низкой фракцией выброса ЛЖ. Результаты исследования позволили предположить и большее влияние на уровень смертности и внезапной сердечной смерти при инициации лечения бисопрололом, а не эналаприлом. Основной недостаток исследования состоит в том, что оно построено на искусственном продолжении монотерапии в течение 6 мес. до начала комбинированного лечения. В клинической практике пациенты либо начинают принимать оба препарата одновременно, либо инициируется лечение иАПФ с последующим быстрым назначением β-блокаторов.

Приведенные исследования продемонстрировали, что лечение бисопрололом по переносимости сравнимо с плацебо. Недавний эпизод декомпенсации сердечной недостаточности является противопоказанием к назначению препарата, хотя исследования в отношении карведилола [38] показали, что лечение может быть начато сразу при достижении компенсации с последующим увеличением дозы, что приводит к улучшению прогноза.

Важно помнить, что β-блокаторы не относятся к числу средств скорой помощи и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. β-блокаторы должны применяться у всех больных ХСН с ФВ<40%, не имеющих противопоказаний (обычных для этой группы лекарств). При обычных клинических ситуациях β-блокаторы должны использоваться только вместе с иАПФ и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния [26].

Использование бисопролола в фиксированной комбинации с амлодипином

Преимущества и особенности бисопролола делают его привлекательным для использования в комбинированной терапии при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из рациональных комбинаций является применение β-блокаторов с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Данная комбинация может использоваться как при лечении ишемической болезни сердца, так и АГ [39].

Использование амлодипина в сочетании с бисопрололом (Конкор АМ, «Такеда») оправданно и в силу схожести их фармакокинетических особенностей. Оба препарата обладают длительным действием и при однократном приеме обеспечивают адекватный контроль в течение суток [3, 40], отсутствуют фармакокинетические взаимодействия — плазменные концентрации, биодоступность, скорость метаболизма существенно не изменяются [41], комбинация не повышает риск инсулинорезистентности и СД [42].

Бисопролол и амлодипин в комбинации взаимно дополняют друг друга:

• к эффектам β-блокатора добавляется выраженный вазодилатирующий эффект антагониста кальция;
• тахикардия, развивающаяся в ответ на вазодилатацию, контролируется адренергической блокадой;
• расширение сосудов под действием амлодипина дополнительно защищает от возникновения периферического спазма, которое потенциально возможно на фоне применения бисопролола.

Кроме того, амлодипин — один из наиболее применяемых антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Он был изучен в множестве клинических исследований как эталонный гипотензивный препарат. В исследовании ALLHAT с участием более 40 тыс. пожилых пациентов с АГ была показана большая эффективность амлодипина в отношении снижения АД в сравнении с лизиноприлом на протяжении всего срока наблюдения [43]. Кроме того, в исследовании ASCOT-BPLA продемонстрировано достоверное снижение частоты развития инсульта, ишемической болезни сердца, а также сердечно-сосудистой смертности [44].

По данным А. И. Чесниковой и соавт. (2014), применение фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина (Конкор АМ) в амбулаторном лечении больных АГ и ишемической болезнью сердца сопровождалось выраженным и стойким снижением АД с достижением целевого уровня систолического АД в 90%, диастолического АД — в 97% случаев, а также уменьшением проявлений ишемии миокарда и урежением частоты сердечных сокращений, что, безусловно, способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшению прогноза. Включение препарата Конкор АМ в схему лечения приводило к существенному повышению приверженности пациентов терапии [45].

Комбинация двух препаратов в фиксированных дозах в одной таблетке является предпочтительной, т. к. улучшается приверженность к лечению [46], что подтверждается и применением бисопролола/амлодипина. Так, в марте 2015 г. были опубликованы результаты большого исследования, проведенного в Польше, по применению фиксированной комбинации бисопролол/амлодипин в лечении АГ, в котором четко показана хорошая приверженность пациентов, приводящая к лучшему контролю артериального давления и снижению риска сердечно-сосудистых событий [47].