Последнее десятилетие XX века было ознаменовано разработкой важнейшего вопроса – вопроса клинической эффективности «старых» (b–блокаторов и мочегонных) и «новых» (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензина II) препаратов. Клинические многоцентровые исследования эффективности лечения антагонистами кальция и ингибиторами АПФ показали их абсолютную эффективность по влиянию на сердечно–сосудистые исходы.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензин II рецепторов являются в настоящее время одним из главных средств гипотензивной терапии у больных артериальными гипертензиями при практически всех гемодинамических типах и рекомендуются экспертами Комитета по борьбе с артериальной гипертензией Всемирной Организации Здравоохранения в качестве препаратов первого ряда. По литературным данным, эти препараты увеличивают показатели выживаемости больных с хронической артериальной гипертензией, снижают риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности; уменьшая гиперплазию интимы артерий, они способны предотвращать развитие атеросклероза и повышать качество жизни больных гипертензией.
Высокий уровень сердечно–сосудистой смертности в нашей стране вызывает большую обеспокоенность медицинской общественности. Наряду с социальными факторами большую лепту в эту крайне неблагоприятную ситуацию вносит высокая распространенность АГ (выявляемая почти у 40% взрослого населения), ишемической болезни сердца и, как следствие – ХСН. В то же время число больных в нашей стране, не только получающих антигипертензивное лечение, но и эффективно контролирующих артериальное давление (АД), крайне низко – около 6–7%. Не лучше ситуация и с регулярным и правильным лечением больных АГ и ХСН, особенно на амбулаторном этапе. Выборочные исследования показали, что, например, иАПФ получает лишь небольшой процент этих больных. Между тем результаты целого ря-
да крупномасштабных международных клинических исследований доказали, что при должном контроле со стороны врача и использовании комбинированного лечения достижение целого уровня снижения АД во многих случаях – вполне реальная задача.
Как это ни покажется странным, но проблема лечения ХСН необычайно тесно связана с АГ. Как показали последние данные исследования Euro Heart Surveyв Европе, до 53% больных с ХСН имеют причиной (или одной из причин) развития декомпенсации повышение АД. В то же время в России этот показатель еще выше – 67%, а по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПО ХА–О–ХСН достигает 80,2%. Нетрудно представить, что почти 30% различия связаны с недостаточно агрессивным лечением гипертонии.
Как отмечено по результатам многоцентровых исследований, применение эффективных иАПФ, успешно и экономически выгодно у пациентов с АГ. Однако если уже развивается ХСН, иАПФ становятся не одними из самых эффективных, а незаменимыми средствами лечения декомпенсации. По крылатому выражению E. Braunwald, иАПФ – «краеугольный камень лечения декомпенсации».
В этой связи Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК), Научным обществом по изучению артериальной гипертонии (НОАГ) и Обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) был инициирован ряд научно–практических программ оценки практической достижимости целевых уровней АД у большой группы больных с АГ, в том числе осложненного течения, в амбулаторных условиях и расчета некоторых фармакоэкономических показателей. Одновременно у большой группы амбулаторных больных с ХСН изучалась фармакоэкономическая выгода использования иАПФ.
Этот класс препаратов соединяет в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио–, васкуло– и ренопротективным действием. Принципиально важно, что при их длительном применении снижается частота сердечно–сосудистых осложнений и увеличивается продолжительность жизни как больных с АГ, так и больных с СН. Ингибиторы АПФ являются обязательным компонентом правильного ведения больных с ХСН. В недавних Европейских рекомендациях по лечению АГ, и особенно в 7 докладе Объединенного Национального Комитета по контролю за кровяным давлением в США, подчеркивается значимость этого класса препаратов во многих клинических ситуациях, а при недостаточном антигипертензивном эффекте или в определенных случаях сразу рекомендуется комбинация иАПФ с диуретиками (имеется много фиксированных комбинированных форм).
В последние годы иАПФ все более часто используются в клинической практике, являясь обязательным условием правильного лечения больных АГ с клинически выраженной СН и дисфункцией ЛЖ. Недавно представленные результаты мета–анализа показали, что иАПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами: в такой же степени, как диуретики и b–блокаторы, они уменьшают сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность больных с АГ. Важ-
ные дополнительные характеристики иАПФ – хорошая переносимость и, что особенно важно, отличные органопротективные свойства (уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) и недавно подтвержденные в клиническом исследовании антиатеросклеротические
эффекты.
Высокая эффективность ингибиторов АПФсвязана в первую очередь с уменьшением гипертрофии левого желудочка и улучшением эластических характеристик миокарда, что обусловлено как их прямым влиянием на миокард через блокаду локальной ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, так и опосредованным воздействием – за счет снижения АД и уменьшения постнагрузки на ЛЖ. Не последнюю роль в положительном «диастолическом» действии играет характерное для иАПФ снижение давления заполнения ЛЖ, связанное со способностью этих препаратов усиливать влияние вазодилатирующих простагландинов. Тем не менее убедительных клинических примеров эффективного применения иАПФ при хронической сердечной недостаточности немного. По данным ретроспективного исследования МISHF, иАПФ слабо снижают смертность больных диастолической хронической сердечной недостаточностью, но все же достоверно замедляют прогрессирование декомпенсации.
Вопросы патогенеза, своевременной диагностики и учета динамики функционального состояния миокарда при лечении больных артериальной гипертонией и сегодня продолжают оставаться достаточно актуальными. Прежде всего это связано с результатами длительных многоцентровых исследований по фармакотерапевтическому контролю за повышенным уровнем артериального давления, в которых показано увеличение частоты кардиальных осложнений, в частности, сердечной недостаточности, нередко протекающей при артериальной гипертонии по типу диастолической дисфункции левого желудочка.
Одним из возможных путей решения этой проблемы считается раннее и длительное использование лекарственных антигипертензивных средств, способствующих не только нормализации артериального давления и обратному развитию гипертрофии левого желудочка, но и коррекции имеющихся нарушений процесса расслабления мышцы сердца, выступающих в ряде случаев маркерами его раннего поражения.
Единственным классом гипотензивных препаратов, которые в эксперименте способны предотвращать дилатацию ЛЖ и снижать образование коллагена, являются ингибиторы АПФ. В обзоре экспериментальных работ J.P. Oliver и соавт. было констатировано, что в большинстве исследований при терапии этими препаратами была отмечена регрессия повышенного содержания коллагена в миокарде,
при хронической его перегрузке повышенным АД. В работе F.R. Eberli
и соавт. было показано, что добавление эналаприлата приводило к
снижению конечно–диастолического давления в гипертрофированных, но не в нормальных сердцах крыс. L. Rothermund и соавт. на модели гипертензивных трансгенных крыс TGR со сверхэкспрессией гена ренина и гипертрофией ЛЖ пришли к выводу о возможности влиять на показатели диастолической функции ЛЖ и с помощью другого класса ингибиторов активности ренин–ангиотензиновой системы – блокатора ангиотензин–1 (АТ–1) рецепторов – препарата ипросартана. В комбинации с иАПФ квинаприлом наблюдалось аддитивное действие двух препаратов на эти показатели.
Ингибиторы АПФ оказывают свое действие на диастолическую и систолическую дисфункцию через различный период непрерывного лечения. Так, Т. Dryjanski и соавт., сравнивая влияние таких ингибиторов АПФ, как каптоприл, эналаприл и лизиноприл, при сроках лечения до 36 мес. отметили, что достоверные изменения параметров систолической функции ЛЖ происходили в среднем через 3 мес., диастолической – только через 6 мес. Максимальным улучшение было через 12 мес. непрерывного лечения, без нарастания эффекта в последующем.
Появились и первые клинические работы по сравнению влияния на нарушенную диастолическую функцию ЛЖ у больных АГ ингибиторов АПФ и блокаторов АТ–1 рецепторов. Так, в исследовании A. Cuocolo и соавт. с применением эхокардиографического и метода радионуклидного мониторирования ДФЛЖ у 24 больных с мягкой и умеренной АГ, разделенных на две группы по величине исходного пикового числа наполнения ЛЖ, авторы отметили, что только валсартан достоверно изменял этот параметр (как при исследовании в покое, так и в ответ на нагрузку) в группе с высокими значениями показателя, чем отличался от эффектов эналаприла.
Эти различия в действии двух классов препаратов, влияющих на активность ренин–ангиотензиновой системы, могут быть связаны с особенностями механизмов воздействия на концентрацию цитозольного кальция в миоцитах. В экспериментальных исследованиях было показано, что изменения в уровне диастолического кальция приводят к повышению его концентрации и ионной активности в саркоплазматическом ретикулюме и увеличению транзиторного кальциевого ответа, что наблюдалось во время изменений частоты электрической стимуляции миоцитов и концентрации внеклеточного кальция. Уровень одного из основных регуляторов цитоплазматической концентрации кальция – циклического АМФ – играет значительную роль в развитии диастолической дисфункции сердца экспериментальных животных и человека. В изолированном сердце крысы, в период реперфузии, накопление кальция, с повреждением сарколеммы и митохондрий, ведет к развитию контрактуры миокарда и постишемической ригидности.
Блокада прессорных эффектов ренин–ангиотензиновой системы является одним из средств воздействия на нефрогенное звено патогенеза целого ряда вторичных и первичных гипертензий. По оценкам
C.I. Johnston, их применение в монотерапии показано у 60–70% больных с хронической гипертензией. Эффективность иАПФ и блокаторов АТ–1 рецепторов связывают не только с их мощной вазодилатирующеи активностью, но и с влиянием на процессы сердечно–сосудистого ремоделирования, под которым понимают мышечную гипертрофию и фиброз сердца – гипертрофию гладкой мускулатуры и гиперплазию интимы в артериальных сосудах.
Практически только в последние 5–7 лет сформулированы такие дополнительные критерии эффективности гипотензивной терапии ингибиторами АПФ, как способность замедлять процессы кардиального и сосудистого ремоделирования и тем самым задерживать развитие сердечной и васкулярной гипертрофии, как и непосредственно связанных с ними патологических процессов, приводящих к атерогенезу и развитию сердечной недостаточности.
По данным различных исследователей, около 60–70% больных с гипертонической болезнью умирают от сердечных осложнений, подавляющее большинство из них от сердечной недостаточности, в то время как от мозговых инсультов погибает 30% больных. Влияние гипертонии на сердце продемонстрировано большим количеством исследователей. Еще в 1950 Т.Ф. Ланг писал: «Среди всех симптомов гипертонической болезни проявления со стороны сердца занимают
первое место».
С тех пор многочисленные работы были посвящены изучению особенностей состояния сердца при гипертонической болезни. Исследователи постарались дать ответ на вопрос, что делает сердце наиболее уязвимым в этих условиях, каковы самые ранние проявления
патологического процесса, развивающегося в миокарде в условиях гипертонии, которые в конечном итоге приводят к осложнениям, не поддающимся радикальному лечению.
Активное применение антигипертензивных препаратов у больных гипертонической болезнью прежде всего связано с их возможным влиянием на повышенный уровень АД, ГЛЖ, фиброз и ишемию миокарда с поддержанием оптимального кровенаполнения левого желудочка без снижения сердечного выброса.
При наличии у пациента с артериальной гипертонией гипертрофии левого желудочка необходимо отдавать предпочтение лекарственным средствам, обеспечивающим контроль уровня АД в течение суток и способствующим обратному развитию гипертрофии левого желудочка.
Перспективным в плане профилактики и лечения на сегодняшний день признается изучение препаратов четырех групп: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензин II рецепторов, антагонистов кальция и некоторых b–блокаторов. Предварительные результаты рандомизированного исследования ПИРАНЬЯ, проходящего в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, которые были доложены на VII Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» в апреле 2000 г., также показали, что иАПФ периндоприл у больных диастолической ХСН уменьшает тяжесть ХСН, повышает толерантность к нагрузкам и улучшает гемодинамические показатели.
Следует добавить, что в настоящее время с периндоприлом проходит крупнейшее исследование ( PEP–CHF), в которое планируется включение не менее 1000 больных ХСН старшей возрастной группы с незначительной систолической дисфункцией (ФВ>40%) или диастолической дисфункцией. Исследование PEP–CHF является самым большим проектом по изучению диастолической ХСН у больных пожилого
возраста и первым в мире многоцентровым исследованием по оценке иАПФ у этой категории пациентов.
Важно отметить, что несмотря на очевидные преимущества перед другими средствами терапии ингибиторы АПФ, согласно данным уже упоминавшегося исследования MISCHF, занимают лишь 4–е место по частоте применения при диастолической дисфункции, уступая диуретикам, антагонистам Ca2+ и, что крайне удивительно, дигоксину (!). Это объясняется не только слабой подготовкой врачей, но и чисто субъективными причинами: желанием иметь в своем распоряжении более эффективные и безопасные средства лечения таких больных.
Артериальная гипертензия – неинфекционная пандемия, определяющая структуру инвалидизации и летальности при сердечно–сосудистых заболеваниях в социально–значимой группе населения. Развитие первичной АГ детерминировано множеством взаимодействующих факторов: от генетической предрасположенности до социальных условий окружающей среды. АГ, начинающаяся как функциональное расстройство, в большинстве случаев, последовательно, через различные патофизиологические механизмы приводит к специфицеским
поражением органов–«мишеней» (ЦНС, сердце, почки), трансформируясь из фактора риска в заболевание.
По данным различных авторов, АГ в 80% и более случаев сочетается с различными видами метаболических нарушений, вошедших в мировую клиническую практику под термином «метаболический синдром», включающий дислипидемию, нарушение углеводного обмена и инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение.
С позиции современного представления о механизмах формирования высоких цифр АД назначаемые антигипертензивные препараты должны обладать следующими свойствами:
1. Эффективно снижать АД (достижение целевого уровня АД);
2. Предупреждать (уменьшать) поражение органов «мишеней»;
3. Не вызывать метаболические нарушения;
4. Быть безопасными в применении и не оказывать побочных эффектов;
5. Обладать пролонгированным гипотензивным действием
(уменьшение кратности приема).
Согласно современным рекомендациям ВОЗ (1999) на первом этапе лечения АГ рекомендовано применение диуретиков, b–блокаторов и иАПФ с метаболически–нейтральными свойствами.
В настоящее время иАПФ, несмотря на их большое количество, согласно химической структуре ответственной за связывание системного и тканевого АПФ, составляют три группы:
1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
2. Содержащие карбоксильную группу – карбоксиалкилдипепти-
ды (эналаприл, квинаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл);
3. Содержащие фосфильную группу (фозиноприл).
Все иАПФ обладают кардио–, вазо–, нефро–протективными и метаболическими эффектами:
1. Кардиопротективные эффекты: восстановление баланса
между потребностью и обеспечением миокарда О2, снижение пред–
и постнагрузки на ЛЖ, уменьшение объема и массы ЛЖ, замедление
ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиретмический эффект;
2. Вазопротективные эффекты: прямой антиатерогенный
эффект, антипролиферативный и антимиграционный эффект не гладкомышечные клетки, нейтрофилы и моноциты; улучшение и восстановление функции эндотелия; антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, улучшение податливости артерий и снижение их тонуса;
3. Нефропротективные эффекты: снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение Nа+ – уреза и уменьшение К+–уреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза;
4. Метаболические эффекты: усиление распада ЛПОНП и снижение синтеза ТГ, усиление синтеза ХЛПВП, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы.
Все ингибиторы АПФ обладают одним принципиально важным механизмом действия – ингибированием ренин–ангиотензин–превращающего фермента, что обусловливает уменьшение образования ангиотензина 11 из ангиотензина 1 и торможение распада брадикинина. Отличия между ними заключаются в их физико–химических свойствах, в способности накапливаться в тканях, в которых, взаймодействуя с тканевой ренин–ангиотензиновой системой, они оказывают аутокрин–паракринные эффекты. Способность накапливаться в тканях связана с липофильностью. Так, рамиприл обладает почти в 20 раз более выраженными липофильными свойствами, чем эналаприл.
Особенно высокой липофильностью характеризуется фозиноприл и квинаприл. Для лизиноприла, как гидрофильного и не проникающего в жировую ткань препарата, это отличительное свойство очень важно.
Липофильность препарата должна оказывать влияние на накопление препарата в тканях. Поэтому можно предположить, что степень блокирования тканевой ренин–ангиотензиновой системы различными ингибиторами АПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени должны вызывать накопление в тканях брадикинина, с которым связано появление некоторых побочных действий, в частности, сухого кашля.
Сравнительных данных о частоте возникновения кашля при длительном приеме различных ингибиторов АПФ пока нет, за исключением одной работы, выполненной Yesil S. et al. Эти данные свидетельствуют о том, что возникновение кашля наблюдалось реже при назначении лизиноприла.
Большинство ингибиторов АПФ (за исключением каптоприла и лизиноприла) являются пролекарствами, то есть свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных
метаболитов.
В настоящее время влияние ингибиторов АПФ на отдаленные исходы у различных групп кардиологических больных и их эффективные целевые дозы определены лишь для части из них. К таким препаратам относятся эналаприл, каптоприл, лизиноприл (Лизорил). При монотерапии периндоприлом получены доказательства пользы и безопасности у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.
Отличительной особенностью лизиноприла является то, что он выделяется в основном через почки. Поэтому в случае наличия ХПН, которая приводит к увеличению концентрации в крови таких препаратов, необходимо уменьшать его дозировку.
Ингибиторы АПФ заняли очень важное место в лечении больных со сниженной систолической функцией левого желудочка, застойной сердечной недостаточностью, а также больных, перенесших инфаркт миокарда. В большом итальянском исследовании GISSI–3 оценивалась эффективность лизиноприла в сравнении с нитратами или пустышкой. Спустя шесть недель общая летальность в группе больных, получавших лизиноприл, оказалась на 11% ниже по сравнению с сравниваемыми группами. Это доказывает обоснованное назначение ингибиторов АПФ в ранние сроки от начала инфаркта миокарда в первую очередь больным с обширным инфарктом миокарда (сниженной фракцией выброса левого желудочка) и больным с развивающейся ЗСН.
Наиболее распространенным заболеванием, при котором для лечения очень часто назначаются ингибиторы АПФ, является артериальная гипертензия. Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Длительная терапия сопровождается дальнейшим накоплением данного эффекта.
Увеличение массы миокарда связывают не только с его гипертрофией, но и с нарастанием фиброза. В одном из исследований было показано, что лечение лизиноприлом в течение 6 месяцев нормализует сывороточную концентрацию маркера фиброза, что свидетельствует о процессе торможения образования фиброза в миокарде.
Интересными представляются данные, полученные в исследовании TROPHY, в котором сравнивалась эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела. Монотерапия ингибитором АПФ обеспечила оптимальное снижение АД у 60%, а диуретиком – у 43% больных.
У больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом, а особенно при их сочетании часто развиваются ретинопатия и нефропатия. Терапия ингибиторами АПФ достоверно снижает риск поражения указанных органов–мишеней. При исследовании лизиноприла в исследовании EUCLIDбыло доказано его нефропротективное действие у больных сахарным диабетом 1 типа. В указанном исследовании было также установлено, что лизиноприл значительно снижает риск прогрессирования ретинопатии.
Таким образом, лизиноприл (Лизорил) является одним из хорошо изученных ингибиторов АПФ, эффективность которого является убедительно доказанной при лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями.
Резюмируя вышеизложенное, можно утверждать, что на сегодняшний день иАПФ являются перспективной группой препаратов в лечении АГ, и их можно назвать «золотым стандартом в терапии сердечно–сосудистых заболеваний».
Литература
1. Шилов А.М., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е., Соколинская И.Ю. Эффе-
ктивность и переносимость энаприла и индапамида при коррекции
артериальной гипертензии. Русский медицинский журнал, том 12, №
5, 2004; с. 357–361.
2. Арутюнов Г.П. Лечение артериальной гипертонии на рубеже веков.
Формирование новых воззрений. Сердце 2002;4(4): 187–190.
3. Гогин Е.Е., Сененко А.Н., Тюрин Е.И. Артериальные гипертензии. Л.
Медицина, 1978: 2777с.
4. Гогин Е.Е. Артериальные гипертензии в практике клинициста: при-
чины развития, опыт лечения, перспективы профилактике. Кардиоло-
гия 1990; 1: 5–11.
5. Грицюк А.И. Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная
недостаточность. Киев 1975: 230.
6. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артери-
альные гипертензии. М. Медицина. 1983: 288.
7. Кушаковский М.С. Клинико–патогенетические формы гипертониче-
ской болезни (эссенциальные гипертензии) и их дифференцирован-
ное лечение. Клин Медицина 1995; 1: 5–8.
8. Метелица В.И. дифференцированный подход к назначению основ-
ных антигипертензивных средств. Кардиология 1995; 7: 85–93.
9. Метелица В.И., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В.. Марцевич С.Ю., Дуза
О.Т., Филатова Н.П., Румянцев Д.О., Благодатских О.В. профилактиче-
ская фармакология в кардиологии: современное состояние. Кардио-
логия 1996; 2: 4–17.
10. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М. Медици-
на 1965: 615.
11. Некрасова А.А. принцип дифференциальной терапии больных ги-
пертонической болезнью доброкачественного течения. Кардиология
1987; 8: 119–125.
12. Сумароков А.В., Стяжкин В.Ю. Практические вопросы лечения ги-
пертонической болезни. Тер арх 1989; 9: 135–142.
13. Токарь А.В. Артериальная гипертония и возраст. Киев. Здровь’я
1977: 144.
14. Филатова Н.П. , Савина Л.В., Малышева Н.В., Метелица В.И. Гипер-
трофия миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипер-
тензией: клинические особенности и прогностическое значение. Кар-
диология 1993; 6: 34–38.
15. Фомин И.В., Щербинина Е.В. Артериальная гипертония. Нижний
Новгород 2002.
