В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма – ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей – ведущее место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедлением кровотока, регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, истощение активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетение процесса фибринолиза. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого – критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия).
Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердеч­но–со­судистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современное лечение и профилактика сердеч­но–со­судистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и об основных этапах клеточной коагуляции, которые схематично представлены в таблице 1.
В настоящее время общепризнано, что назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего ИБС, атеросклеротическим стенозом коронарных артерий. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного мета–анализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 тыс. пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений [5,6]. Пока­зано, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда – на 1/3, нефатального инсульта – на 1/4, острой сосудистой смерти – на 1/6.
В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС. Первая группа вышеназванных препаратов, применение которых не рекомендуется в практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности, включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии [3]. Вторая группа антитромбоцитарных препаратов составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар), ингибиторы циклооксигеназы (АСК), блокаторы рецепторов АДФ (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).
Первый опыт использования салицилатов в медицинской практике относится к временам Древнего мира. Источником их получения служила кора ивы белой, отвар которой использовался при жаре, головной и других болях, ревматизме, желтухе. Местно его применяли при бородавках, выпадении волос, перхоти, болях в суставах, а также закапывали в уши, промывали им раны и т.д. Описание целительных свойств ивы есть в различных медицинских трактатах и в «Салернском кодексе здоровья» XIV в.
В 1828 г. из ивовой коры был выделен гликозид, названный салицином (Anri Lerua, Johann Buchner). Значимого применения в медицине салицин тогда не нашел, так как плохо растворяется в воде, имеет горький вкус и слабый терапевтический эффект. В 1838 г. Рафаэль Пириа получил при окислении салицина салициловую кислоту, которая, несмотря на то, что обладала более выраженным жаропонижающим и обезболивающим действием, не стала широко применяться из–за значительного повреждающего желудок действия. В 1860–х гг. был синтезирован салицилат натрия, также не имевший особого коммерческого успеха. В 1898 г. Феликс Хоффман впервые синтезировал АСК путем ацетилирования салициловой кислоты. 6 марта 1899 г. – день, когда АСК была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием «аспирин».
Приоритет в открытии механизма действия АСК и других НПВП принадлежит Джону Вейну. Он является автором фундаментальных исследований простациклина и тромбоксана, первым описал блокирующее действие АСК на синтез простагландинов [6,8]. В 1971 г. он опубликовал работу, в которой описал ингибирование АСК фермента циклооксигеназы и предотвращение образования простагландинов и тромбоксана А2. Впо­след­ствии он предположил, что, так как последний вызывает коагуляцию крови, можно применять препараты АСК для профилактики тромбообразования. Его совместные исследования с Сальвадором Монкадой легли в основу биохимии эйкозаноидов, позволили разработать циклооксигеназную концепцию действия НПВП [7,9]. В 1982 г. «за открытия, касающиеся простагландинов и сходных биологически активных веществ» Вейн разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Бергстремом и Самуэльсоном.
С начала 1980–х гг. АСК активно вошла в классическую клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития инфаркта миокарда. Согласно международным рекомендациям по лечению стабильной стенокардии, все больные ИБС при отсутствии противопоказаний должны принимать препараты АСК в дозе 75–150 мг в сутки независимо от наличия кардиальных симптомов [10]. Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (АНА/АСС) по вторичной профилактике атеросклероза назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. К данной категории относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей [11].
Прием АСК 333 участниками US–American Physi­cians'Health Study, страдавшими стабильной стенокардией, по 325 мг через сутки в течение 5 лет привел к сни­жению у них количества первичных инфарктов миокарда на 87% (p<0,001), тогда как среди больных, не стра­давших стабильной стенокардией, при употреблении данного препарата оно составило 44% [12]. Также зримые доказательства профилактического действия АСК при стабильной стенокардии были получены в крупном проспективном рандомизированном исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Trial) [13], проводившемся в 94 клиниках Швеции. Действие низких доз АСК изучалось у 2035 больных со стабильной стенокардией, которые принимали 40–480 мг соталола в сутки (средняя доза – 160 мг). Кроме того, они получали 75 мг АСК или плацебо. В группе принимавших АСК инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (81 и 124 случая инфаркта миокарда или внезапной смерти соответственно; p=0,003). При приеме АСК зафиксировано на 26% меньше смертельных исходов от сердечно–сосудистых причин.
В мета–анализе с участием 6300 пациентов определяли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможный риск желудочно–кишечных осложнений [14]. Установлено, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов – на 20%, а ИМ – на 30%. На фоне прие­ма АСК в 2,5 раза по сравнению с плацебо повышался риск желудочно–кишечных кровотечений. Иссле­дователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от инфаркта миокарда и инсульта требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное желудочно–кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК. По данным мета–анализа был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта.
В 2002 г. был опубликован мета–анализ Antithrom­botic Trialists (ATT) Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс. пациентов, перенесших какую–либо сердечно–сосудистую катастрофу. Было доказано, что среди всех антитромбоцитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК, и ее применение в дозе 75–150 мг приводит к снижению риска развития повторных сердечно–сосудистых событий в целом на 25%; нефатального ИМ – на 30%, нефатального инсульта – на 25%, сердечно–сосудистой смертности – на 17% [15].
В 2009 г. был представлен следующий этап работы АТТ, посвященный изучению эффективности и безопасности АСК в целях как вторичной, так и первичной профилактики [16]. Проанализированы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. челове­ко–лет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7% на фоне АСК и 8,2% без АСК за год наблюдения; p<0,0001), включая все инсульты (2,08 и 2,54% в год соответственно; p=0,002) и коронарные события (4,3 и 5,3% в год соответственно; p<0,0001), примерно на 20%, при этом не отмечено достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта.
В крупнейшее американское исследование были включены 39 876 женщин старше 45 лет. В течение 10–летнего периода наблюдения они получали 100 мг АСК или плацебо, оценивали частоту первого серьезного события (сердечно–сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт). За время исследования отмечено 477 осложнений в основной и 522 – в контрольной группах (относительный риск (ОР) = 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,80–1,03; p=0,13). Уста­нов­лено снижение частоты инсульта на 17% (p=0,04) за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (ОР=0,76; 95% ДИ=0,63–0,93; p=0,009) при статистически незначимом увеличении риска геморрагического инсульта (ОР=1,24; 95% ДИ=0,82–1,87; p=0,31) [17]. В подгруппе женщин старше 65 лет АСК достоверно снижала риск и ИМ, и ишемического инсульта, и сердечно–сосудистых осложнений в целом. Встречаемость кровотечений из желудочно–кишечного тракта была выше на 40% на фоне приема АСК (ОР=1,40; 95% ДИ=1,07–1,83; p=0,02).
Согласно результатам исследований HOT [18], польза терапии АСК в суточной дозе 75–150 мг существенно превышает риск желудочно–кишечных кровотечений, что дает основание для применения препаратов АСК не только для вторичной, но и для первичной про­филактики сердечно–сосудистых заболеваний.
Существенной проблемой, связанной с длительным применением АСК, является повреждение ЖКТ, особенно желудка, за счет подавления активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2. Длительное время единственным решением этой проблемы многие терапевты, кардиологи и гастроэнтерологи считали применение кишечнорастворимых форм АСК. Однако достаточно часто происходит образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Установлено, что рубцевание данных эрозий и дефектов у подавляющего большинства пациентов происходит только после отмены этих форм препарата. Таким образом, использование кишечнорастворимых форм АСК не решает проблемы язвенных и диспепсических нарушений при ее приеме [1,2].
Также было установлено, что кишечнорастворимая оболочка существенно замедляет всасывание АСК и снижает ее биодоступность, особенно у лиц с избыточной массой тела, по сравнению с обычными препаратами. Это может являться причиной появления резистентности, с одной стороны, и способствовать появлению «истинных» нестероидных язв, с другой, что связано с измененной фармакокинетикой АСК, увеличением периода ее полувыведения [19]. Второй путь – это применение антацидных лекарственных средств и создание так называемых буферизированных препаратов АСК. Антацидные препараты способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в слизистой, усилением секреции бикарбонатов и увеличением количества гликопротеинов желудочной слизи.
Высокой кислотонейтрализующей способностью и быстрым эффектом обладают антациды, содержащие гидроксид магния, которому, кроме того, свойственна и антипептическая активность [20]. Использование антацидов с препаратами АСК также способно изменить фармакокинетику последней. Неионизированная форма АСК всасывается лучше, и при увеличении рН более 3,5 может наблюдаться снижение биодоступности. Однако в этой ситуации увеличивается растворимость препарата, который всасывается значительно быстрее. Таким образом, существенного изменения фармакодинамики не происходит, а первичный повреждающий эффект, вызывающий диспепсию, исчезает.
Еще в конце 1970–х гг. при изучении буферизированных и небуферизированных форм салицилатов [Linnoila M., 1977] показано, с одной стороны, отсутствие влияния на всасывание АСК, с другой – уменьшение повреждения слизистой оболочки желудка при использовании формы с гидроксидом магния [21]. Также предварительно применялись алюминий– и магнийсодержащие антациды перед приемом АСК, что существенно уменьшило субъективные симптомы диспепсии и в некоторой степени улучшило эндоскопическую картину слизистой желудка у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо [22,23]. Доза АСК была довольно большой – 1500 мг [Muller, 1989]. В исследовании, проведенном Latini (1986), сравнивались две буферизированные формы АСК – кишечнорастворимая и обычная. Было показано, что буферизированные формы давали более высокий пик концентрации и AUC, а кишечнорастворимые – более пологий, «медленный» пик [24].
Наиболее современным и перспективным подходом к решению проблемы профилактики язвообразования при приеме АСК является более широкое внедрение в клиническую практику новых форм препаратов АСК, способных защитить желудочно–кишечный тракт от ее повреждающего воздействия. Оптимальной комбинированной формой АСК и гидроксида магния в качестве антацида является препарат Кардиомагнил (фармацевтическая компания Nycomed) – соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния. Кардиомагнил имеет очень низкую частоту побочных эффектов (ульцерогенность и диспепсические расстройства), что позволяет рекомендовать его для широкой профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика. Было показано, что АСК в составе Кардиомагнила быстро всасывается в ЖКТ, и ее биодоступность составляет около 70%. Клинические же данные свидетельствуют, что препарат хорошо переносится пациентами и с факторами риска, а непосредственное его влияние на агрегацию сохраняется в полном объеме [4]. Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, – наиболее быстродействующий антацид по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным фактором при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта: ее терапевтические концентрации в плазме крови достигаются через 15–20 мин. после приема. После приема препарата внутрь АСК абсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Биодос­тупность АСК составляет около 70%, при этом данная величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из–за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под воздействием эстераз салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80–100%. Магния гидроксид не влияет на биодоступность АСК [25].
Показанием для назначения комбинации АСК и магния гидроксида (Кардиомагнила) является профилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: 1) тромбозов и эмболий; 2) нестабильной стенокардии; 3) ИМ; 4) нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; 5) период после оперативных вмешательств на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика после пересадки искусственных клапанов). У данной категории больных назначение АСК позволит снизить частоту инфарктов миокарда и инсультов (первичных и повторных), риск тромбоэмболических осложнений и смертность от сердечно–сосудистых причин.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к АСК, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП, кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечению (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез); бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; эрозивно–язвенное поражение желудочно–ки­шеч­ного тракта (в фазе обострения); желудочно–кишечное кровотечение; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.); беременность; период лактации; дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы; одновременный прием с метотрексатом (более 15 мг в неделю); детский возраст до 18 лет.
Побочные действия. Возможны аллергические реакции, изжога, болевые ощущения в области живота, повышение активности «печеночных» ферментов, стоматит, эзофагит, колит, бронхоспазм, повышенная кровоточивость, анемия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, головокружение, шум в ушах.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с Кардиомагнилом (за счет АСК) усиливается действие следующих лекарственных препаратов: метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками; тромболитических и антитромбоцитарных препаратов (тиклопидина), дигоксина вследствие снижения их почечной экскреции; гипогликемических средств (инсулина и производных сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками; вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками. Адди­тив­ный эффект наблюдается при одновременном приеме АСК с этанолом. АСК ослабляет действие урикозурических средств (бензбромарона) вследствие конкурентной тубулярной элиминации мочевой кислоты. Усиливая элиминацию салицилатов, системные глюкокортикостероиды ослабляют их действие. Антациды и колестирамин снижают всасывание препарата.
Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития инфаркта миокарда (за счет улучшения реологических свойств крови) является рациональное назначение дезагрегантов [14,15] и прежде всего Кардиомагнила (в том числе с учетом дополнительной защиты желудка и удобства дозировки). Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Кардиомагнил), что улучшит прогноз при данной патологии. С этой целью необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их эффективности с позиций доказательной медицины.

Литература
1. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. – Ростов–на–Дону: «Феникс», 2011. – 448 с.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия // Под ред. В.К. Лепахина. – М.: «Эксмо», 2009. – 482 с.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскул. терапия и профилактика. –
4 (2005). – № 1. – С. 4–9.
4. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // РМЖ. – 2004. – Т. 12. – № 5. – С. 350.
5. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. – 2001. – Т. 3. – № 10. – С. 472.
6. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin–like drugs. // Nat New Biol. – 1971. 231(25): 232–235.
7. Vane J.R., Botting R.M. Pharmacodynamic profile of prostacyclin // Am. J. Cardiol. – 1995. 19;75(3): 3A–10A.
8. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin // Thromb. Res. – 2003. Vol. 15; 110(5–6): 255–258.
9. Vane J.R. Prostaglandins as mediators of inflammation // Adv. Prostaglandin Thromboxane Res. – 1976. Vol. 2: 791–801.
10. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J. – 2006; 27 (11): 1341–81.
11. Smith S.C. Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC; National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113 (19): 2363–72.
12. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M. et al. Low–dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo–controlled clinical trial. Ann Intern Med 1991; 114 (10): 835–9.
13. Juul–Mu..ller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. // Lancet 1992; 340 (8833): 1421–5.
14. Weisman S.M., Graham D.Y. Evaluation of the benefits and risks of low–dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. // Arch Intern Med 2002; 162 (19): 2197–202.
15. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // BMJ 2002; 324 (7329): 71–86.
16. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta–analysis of individual participant data from randomised trials. // Lancet 2009; 373 (9678): 1849–60.
17. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. // N Engl J Med 2005; 352 (13): 1293–304.
18. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. For the HOT Study Group. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. // Lancet 1998; 351: 1755–62.
19. Slattery D.E., Pollack C.V. Balancing Potency of Platelet Inhibition with Bleeding Risk in the Early Treatment of Acute Coronary Syndrome // West J Emerg Med. 2009 August; 10(3): 163–175.
20. Маев И.В., Самсонов А.А. Применение современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно–кишечного тракта // Справочник поликлинического врача. – 2005. – Т. 3. – № 5.
21. Linnoila M., Lehtola J. Absorption and effect on gastric mucosa of buffered and non–buffered tablets of acetylsalicylic acid. // Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. – 1977. – Vol. 15(2). – P. 61–64.
22. Muller P., Dammann H.G., Simon B. Protective effect of two antacids in acute acetylsalicylic acid–induced injuries to the human gastric mucosa. // Arzneimittelforschung. 1985. – Vol. 35. –
P. 1862–1864.
23. Muller P., Marinis E., Dammann H.G., Simon B. Protective effect of an antacid against acetylsalicylic acid. // Arzneimittelforschung. – 1989. – Vol. 39. – P. 1169–1170.
24. Latini R., Cerletti C., de Gaetano G., Dejana E., Galletti F., Urso R., Marzot M. Comparative bioavailability of aspirin from buffered, enteric–coated and plain preparations. // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. – 1986 Jun;24(6):313–8.
25. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей. – 2004.