Клиническая фармакология ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов – какие уроки можно из нее извлечь

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1443
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Добровольский А.В. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов – какие уроки можно из нее извлечь // РМЖ. 2006. №20. С. 1443

Введение Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются уже более 20 лет и в настоящее время являются одними из наиболее широко используемых кардиотропных лекарственных средств. Созданные примерно на десять лет позже блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов некоторое время находились «в тени» ингибиторов АПФ, но в последние годы частота их использования в кардиологической практике (в первую очередь для лечения пациентов с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно возрастает. Несмотря на общеизвестные различия в механизме действия на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), подробное описание которых выходит за рамки настоящей публикации, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов оказывают сходное влияние на сердечно–сосудистую систему, имеют практически одинаковые показания к применению1 и часто служат альтернативой друг другу (например, при лекарственной непереносимости). При этом препараты внутри каждой из указанных фармакологических групп, на первый взгляд, представляются весьма схожими (или, по меньшей мере, не столь гетерогенными, как антагонисты кальция и b–адреноблокаторы). Проблема осложняется еще и тем, что на российском медицинском рынке одновременно присутствуют несколько ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов, что создает предпосылки для частой и нередко неоправданной смены препаратов (например, в случае отсутствия необходимого лекарства в аптеке пациенту с высокой вероятностью предложат его «аналог»). Вместе с тем существуют существенные различия (прежде всего с точки зрения фармакокинетики) как между препаратами внутри каждой из указанных групп, так и между группами в целом. Незнание этих различий может приводить к назначению неадекватных дозировок, предписанию неверного режима приема препарата и, в конечном итоге, к недостижению желаемого терапевтического эффекта. Наконец, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов зачастую считаются «безопасными» лекарствами (в отличие от тех же b–адреноблокаторов) и назначаются без должного учета имеющихся у пациента сопутствующих физиологических и патологических состояний. Соответственно, настоящая публикация на основании сравнительного анализа отдельных нечасто обсуждаемых аспектов фармакокинетики и фармакодинамики2 ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов призвана выявить наиболее существенные с практической точки зрения различия между отдельными препаратами и лекарственными группами, а также сформулировать ориентировочные рекомендации по их использованию в различных клинических ситуациях.

Введение
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются уже более 20 лет и в настоящее время являются одними из наиболее широко используемых кардиотропных лекарственных средств. Созданные примерно на десять лет позже блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов некоторое время находились «в тени» ингибиторов АПФ, но в последние годы частота их использования в кардиологической практике (в первую очередь для лечения пациентов с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно возрастает. Несмотря на общеизвестные различия в механизме действия на  ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), подробное описание которых выходит за рамки настоящей публикации, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов оказывают сходное влияние на сердечно–сосудистую систему, имеют практически одинаковые показания к применению1 и часто служат альтернативой друг другу (например, при лекарственной непереносимости). При этом препараты внутри каждой из указанных фармакологических групп, на первый взгляд, представляются весьма схожими  (или, по меньшей мере, не столь гетерогенными, как антагонисты кальция и b–адреноблокаторы). Проблема осложняется еще и тем, что на российском медицинском рынке одновременно присутствуют несколько ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов, что создает предпосылки для частой и нередко неоправданной смены препаратов (например, в случае отсутствия необходимого лекарства в аптеке пациенту с высокой вероятностью предложат его «аналог»). Вместе с тем существуют существенные различия (прежде всего с точки зрения фармакокинетики) как между препаратами внутри каждой из указанных групп, так и между группами в целом. Незнание этих различий может приводить к назначению неадекватных дозировок, предписанию неверного режима приема препарата и, в конечном итоге, к недостижению желаемого терапевтического эффекта. Наконец, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов зачастую считаются «безопасными» лекарствами (в отличие от тех же b–адреноблокаторов) и назначаются без должного учета имеющихся у пациента сопутствующих физиологических и патологических состояний. Соответственно, настоящая публикация на основании сравнительного анализа отдельных нечасто обсуждаемых аспектов фармакокинетики и фармакодинамики2 ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов призвана выявить наиболее существенные с практической точки зрения различия между отдельными препаратами и лекарственными группами, а также сформулировать ориентировочные рекомендации по их использованию в различных клинических ситуациях.
Ингибиторы ангиотензин–
превращающего фермента
Классификация ингибиторов АПФ
Общепринятой классификации препаратов в настоящее время не существует. Широкое распространение получила классификация ингибиторов АПФ по их химической структуре, в соответствии с которой выделяют препараты: 1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл), 2) содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, квинаприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, цилазаприл) и 3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл) [1], однако практическое ее значение невелико. Считается, что наличие в химической структуре каптоприла сульфгидрильной группы обусловливает появление таких присущих только этому препарату побочных явлений, как нейтропения, потеря вкусовой чувствительности, неприятный вкус во рту и протеинурия [7].
Другими авторами ингибиторы АПФ в зависимости от физико–химических свойств и особенностей метаболизма разделяются на: 1) липофильные лекарства (каптоприл), 2) липофильные пролекарства с преимущественным выведением через почки (квинаприл, периндоприл), 3) липофильные пролекарства, имеющие два пути элиминации (моэксиприл, рамиприл и др.) и 4) гидрофильные лекарства (лизиноприл) [5]. Однако более существенным здесь является разделение рассматриваемых препаратов на лекарства и пролекарства. Так, среди доступных ингибиторов АПФ только каптоприл и лизиноприл обладают самостоятельной биологической активностью [6]. Остальные препараты являются пролекарствами и приобретают фармакологическую активность только после деэстерификации. Превращение в активные диацидные метаболиты происходит в основном в печени, отчасти в слизистой оболочке органов желудочно–кишечного тракта. Клиническое же значение липофильности/гидрофильности невелико3. Кроме того, ингибиторы АПФ разделяются в зависимости от продолжительности фармакологического действия (см. ниже).
Фармакокинетика ингибиторов АПФ
Биодоступность
Среди ингибиторов АПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаприла (11%) [8], лизиноприла (25–29%) [9,10], моэксиприла (22%) и фозиноприла (32%) [1]. У прочих препаратов рассматриваемый показатель существенно выше. Так, биодоступность каптоприла и квинаприла примерно одинакова и составляет 60–65% [11,12]. Биодоступность эналаприла среди всех ингибиторов АПФ наиболее высока и достигает 60–70% [13,14].
Одним из факторов, определяющих биодоступность препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла на 30–40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды [11]. Аналогичным образом (не ранее чем за час до приема пищи) необходимо принимать моэксиприл [15,16]. Прочие ингибиторы АПФ (в частности, эналаприл [17], лизиноприл [10] и квинаприл [12]) характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно–кишечном тракте и могут назначаться как до, так и после еды.
Связывание с белками
Большинство липофильных ингибиторов АПФ в свободном виде в плазме крови почти не присутствуют и связаны с белками на 80–95% (беназеприл, квинаприл, трандолаприл, моэксиприл, фозиноприл, зофеноприл) [1]. В малой степени связываются с белками лизиноприл (не более чем 5–10%) [10], а также периндоприл (на 20%) и каптоприл (на 30%). Эналаприл и рамиприл занимают промежуточное положение и связаны с белками плазмы крови примерно на 50–60% [1]
Период полувыведения и продолжительность действия
Следует отметить, что у ингибиторов АПФ не обнаруживается однозначного параллелизма между периодом полувыведения препарата и продолжительностью его фармакологического действия. Так, известно, что у каптоприла период полувыведения составляет всего лишь от 1–2 до 6 часов [8,14]. Однако при длительном применении концентрация препарата в плазме крови и продолжительность действия несколько увеличивается. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе
каптоприл образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержащими веществами (такими, как цистеин и глютатион), которые при уменьшении концентрации рассматриваемого ингибитора АПФ способны отщеплять каптоприл и таким образом являются своеобразным «депо» последнего [11,14].
Период полужизни квинаприла еще меньше, чем у каптоприла, и составляет всего 1–3 часа (в среднем около двух часов) [19]. Однако благодаря своему высокому сродству к тканевым ангиотензинпревращающим ферментам препарат может приниматься два раза в сутки или даже однократно [12].
Средняя продолжительность фармакологического действия характерна для эналаприла (период полувыведения от 2–4 до 11 часов при длительном применении) [14,17], лизиноприла (период полувыведения 7–13 часов) [10], фозиноприла (12–15 часов) [20] и цилазаприла (от 4 до 12 часов) [21–23], хотя по некоторым данным период полувыведения последнего может превышать 24–48 часов и достигать 86 часов [1]. К препаратам с длительном периодом полувыведения относятся периндоприл (27–40 часов) [24–26], рамиприл (23–48 часов) [27], трандолаприл (16–24 часа) [28] и моэксиприл (29–30 часов) [15]. Для всех указанных лекарственных средств характерна также значительная продолжительность фармакологического действия.
Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на: 1) препараты короткого действия, которые
необходимо назначать 3 раза в сутки (каптоприл), 2) препараты со средней длительностью действия, назначаемые 2 раза в сутки (эналаприл, лизиноприл) и 3) препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать один раз в сутки (трандолаприл, рамиприл, периндоприл, моэксиприл, фозиноприл, квинаприл)4 [1].
В завершение данного раздела необходимо отметить, что скорость наступления фармакологического эффекта у подавляющего большинства ингибиторов АПФ невелика, что делает нецелесообразным их применение в ургентных ситуациях (например, для купирования гипертонического криза). Единственным исключением является каптоприл, который оказывает быстрое гипотензивное действие благодаря высокой биодоступности (препарат обнаруживается в крови уже через 15 минут и достигает пиковой концентрации через 45–60 минут после приема внутрь [11]) и наличию собственного фармакологического эффекта. При приеме под язык действие каптоприла развивается еще быстрее, благодаря чему препарат может эффективно применяться сублингвально с целью быстро снижения артериального давления [29].
Экскреция
Для всех ингибиторов АПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде [10]. Остальные препараты элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных препаратов различается. Так, эналаприл [13,17] и каптоприл [11] почти полностью выводятся почками. Кроме того, почечным путем экскретируется 60% квинаприлата и 70% периндоприлата (активные метаболиты соответственно квинаприла и периндоприла) [12,25]. Напротив, такие ингибиторы АПФ, как моэксиприл,
рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и беназеприл, выводятся почками и печенью примерно в одинаковой степени [8].
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, рассматриваемые препараты не вступают в клинически значимые взаимодействия с циметидином и варфарином [10,11,17,30]. Нет доказательств того, что ингибиторы АПФ повышают риск дигиталисной интоксикации при их совместном применении с сердечными гликозидами [30, 31].
Клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ относительно немногочисленны. Так, антациды, содержащие гидроокись магния или алюминия, нарушают всасывание каптоприла и фозиноприла [11]. Экскреция каптоприла нарушается при его совместном применении с пробенецидом, что может сопровождаться существенным повышением содержания указанного ингибитора АПФ в плазме крови [11]. Известно также, что ингибиторы АПФ замедляют выведение из организма солей лития (особенно на фоне терапии диуретиками) и даже могут привести к возникновению литиевой интоксикации [32].
Среди фармакодинамических взаимодействий наибольшее клиническое значение имеют интеракции ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ацетилсалициловой кислотой и диуретиками. Так, НПВП за счет снижения синтеза простагландинов I2 (простациклина) и E2 уменьшают почечный кровоток, снижают клубочковую фильтрацию и вызывают задержку натрия, ослабляя, таким образом, вазодилатирующий и натрийуретический эффект ингибиторов АПФ и препятствуя реализации гипотензивного действия последних [33–35]. Необходимо помнить, что ацетилсалициловая кислота аналогичным образом взаимодействует с ингибиторами АПФ, причем выраженность ее эффекта возрастает с увеличением дозы [36]. Вместе с тем результаты проведенных исследований показывают, что ацетилсалициловая кислота в суточной дозе не более 300–325 мг не приводит к повышению артериального давления у больных, получающих ингибиторы АПФ [37,38]. Косвенные данные свидетельствуют о том, что ацетилсалициловая кислота может также
нивелировать благоприятные гемодинамические изменения и положительное влияние ингибиторов АПФ на
выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью [39–41], однако этот вопрос до настоящего времени остается открытым.
Отдельного рассмотрения заслуживает взаимодействие между ингибиторами АПФ и диуретиками. Известно, что тиазидные диуретики увеличивают экскрецию натрия из организма, активируют РААС и тем самым
потенцируют действие ингибиторов АПФ. С другой стороны, калийсберегающее и урикозурическое действие
ингибиторов АПФ [10,17], в известной мере ослабляет калийуретический и гиперурикемический эффекты тиазидных и петлевых диуретиков. Таким образом, сочетание различных ингибиторов АПФ с тиазидными диуретиками считается полезным [10,17,19,22,24,42]. Вместе с тем у больных, принимавших диуретики, чаще возникают нарушения функции почек после начала терапии
ингибиторами АПФ [1].
Ингибиторы АПФ могут вызывать дилатацию системных и почечных артериол, уменьшать перфузионное давление в клубочках и как результат – снижать скорость клубочковой фильтрации [43]. По этой причине в начале терапии указанными препаратами у больных хронической сердечной недостаточностью, получающих поддерживающие дозы петлевых диуретиков, может наблюдаться задержка жидкости (причем этот эффект выражен тем сильнее, чем выше доза ингибитора АПФ [44]). В связи с этим рекомендуется принимать тиазидные и петлевые диуретики не менее чем за 2 часа до приема ингибитора АПФ [1], а также назначать последние, начиная с малых суточных доз.
Калийсберегающие диуретики значительно повышают риск развития гиперкалиемии на фоне терапии ингибиторами АПФ, поэтому следует избегать совместного применения указанных препаратов, особенно для лечения гипертонической болезни. Напротив, в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности совместное применение ингибиторов АПФ со спиронолактоном является весьма полезным [45], однако при этом требуется регулярное мониторирование уровня калия в плазме крови [46].
В завершение необходимо отметить, что комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция в терапии гипертонической болезни является очень эффективной (помимо суммации гипотензивного действия,
ингибиторы АПФ ослабляют вызванную блокаторами кальциевых каналов активацию РААС и симпато–адреналовой системы и уменьшают рефлекторную тахикардию). Напротив, сочетание ингибиторов АПФ с b–адреноблокаторами является нерациональным ввиду того, что препараты обеих лекарственных групп действуют на разные уровни РААС (как известно, гипотензивный эффект b–адреноблокаторов в значительной степени связан с торможением секреции ренина) [1].
Применение ингибиторов АПФ
в особых клинических ситуациях
Хроническая почечная недостаточность
Как показали проведенные исследования, существует строгая линейная корреляция между клиренсом креатинина и скоростью элиминации большинства ингибиторов АПФ [47]. Это относится в первую очередь к препаратам с преимущественно почечным путем элиминации. Так, у пациентов с хронической почечной
недостаточностью замедляется экскреция и повышается сывороточная концентрация каптоприла [11], лизиноприла [10], эналаприла [17] и квинаприла [12], что требует применения указанных препаратов в половинных дозах, если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин. Хотя фармакокинетика периндоприла при ХПН и не нарушена, отмечается увеличение интенсивности и длительности ингибирования сывороточной АПФ, в связи с чем рекомендуется уменьшить дозу препарата у больных с выраженным нарушением функции почек [48].
Считается, что при ХПН более безопасны препараты со значительной печеночной элиминацией. В частности, установлено, что при нарушении функции почек не замедляется выведение фозиноприла [49–51]. Вместе с тем у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшение дозы трандолаприла и моэксиприла [16]. Таким образом, при ХПН любые ингибиторы АПФ необходимо применять в дозах на 25–50% меньших, чем у лиц с сохраненной функцией почек [52].
Гемодиализ
Установлено, что каптоприл, периндоприл и эналаприл элиминируются из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе. Соответственно, может потребоваться дополнительный прием этих препаратов после экстракорпоральной детоксикации [48]. Другие ингибиторы АПФ (в частности, квинаприл и цилазаприл) при гемодиализе из организма не элиминируются [52].
Печеночная недостаточность
Ранее предполагалось, что при печеночной недостаточности может уменьшаться биотрансформация неактивных пролекарств в активные метаболиты5. Однако в ряде исследований было установлено, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику каптоприла, эналаприла [17], периндоприла [53] и других ингибиторов АПФ. В то же время при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется уменьшать дозы препаратов со значительной печеночной элиминацией (в частности, моэксиприла [16]). Таким образом, представляется, что у рассматриваемой категории пациентов наиболее целесообразно применять препараты с почечным путем элиминации (в первую очередь – лизиноприл) [8,10].
Пожилой и старческий возраст6
Фармакокинетика каптоприла и лизиноприла с возрастом не изменяется [11,54]. Вместе с тем у пожилых людей наблюдается некоторое увеличение концентрации периндоприла в плазме крови [25], что может быть отражением более быстрой деэстерификации препаратов, а также уменьшение скорости секреции в связи с возрастным снижением функции почек. В целом пожилой возраст сам по себе не является показанием к уменьшению дозы ингибиторов АПФ, однако следует соблюдать осторожность при использовании высоких дозировок указанных препаратов.
Беременность
Известно, что ингибиторы АПФ обладают выраженным фетотоксическим действием, способствуют формированию целого ряда пороков развития плода (тубулярная нефропатия, гипоплазия легких и почек, олигогидроамниоз, контрактуры конечностей, недоразвитие затылочной кости с энцефалоцеле или экзэнцефалией), а также являются причиной длительной анурии в раннем постнатальном периоде [58]. В связи с этим применение всех ингибиторов АПФ абсолютно противопоказано во II и III триместрах беременности. При этом ранее считалось, что ингибиторы АПФ не обладают тератогенным действием [59,60], и потому относительно безопасны в первом триместре беременности. Однако в июне 2006 года были опубликованы данные проведенного в США ретроспективного исследования, согласно которым при применении ингибиторов АПФ в первом триместре
беременности риск возникновения значительных врожденных пороков повышен в 2,7 раза (95% доверительный интервал 1,72–4,27), пороков развития сердечно–сосудистой системы – в 3,72 раза (95% доверительный интервал 1,89–7,30), пороков развития центральной нервной системы – в 4,39 раза (95% доверительный интервал 1,37–14,02) [61]. Таким образом, применение ингибиторов АПФ следует считать противопоказанным в течение всей беременности. Кроме того, следует, по–видимому, избегать применения ингибиторов АПФ у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции, отдавая предпочтение иным гипотензивным средствам [62].
Блокаторы АТ1–ангиотензиновых
рецепторов
Классификация блокаторов
АТ1–ангиотензиновых рецепторов
Общепринятой классификации блокаторов АТ1– ангиотензиновых рецепторов не существует. По химической структуре рассматриваемые лекарственные средства делятся на четыре основные группы: 1) бифениловые производные тетразола (лозартан (Вазотенз), ирбесартан, кандесартан, ольмесартан, тазосартан), 2) небифениловые производные тетразола (тельмисартан), 3) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан) и 4) негетероциклические соединения (валсартан, фонсартан) [63]. Кроме того, эти препараты можно классифицировать по особенностям связывания с АТ1–ангиотензиновыми рецепторами. Так, некоторые блокаторы обратимо связываются с рецепторами и могут быть вытеснены из этой связи избытком ангиотензина II. Такие препараты называют конкурентными или преодолимыми (surmountable) блокаторами АТ1–ангиотензиновых рецепторов. К ним относятся лозартан (Вазотенз и др.), эпросартан, а также тазосартан и его активный метаболит энолтазосартан. Другие лекарственные средства (такие, как валсартан, кандесартан, ирбесартан, тельмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP–3174) связываются с рецепторами необратимо и не вытесняются избытком ангиотензина II, т.е. являются неконкурентными или непреодолимыми (insurmountable) блокаторами [64]. В настоящее время установлено, что так называемые непреодолимые блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов, на самом деле, тоже являются конкурентными, но с очень медленной диссоциацией [65]. Таким образом, в пределах рассматриваемой группы следует выделять препараты с быстро обратимой (rapidly reversible) и медленно обратимой (slowly reversible) блокадой. Первую подгруппу составляют лозартан, эпросартан и тазосартан, а во вторую входят все остальные известные блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (включая фармакологически активный метаболит лозартана) [2].
Наконец, блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов можно классифицировать в зависимости от наличия собственного фармакологического действия, а также активных метаболитов. При этом большинство препаратов рассматриваемой группы обладают собственной активностью (т.е сами по себе являются лекарствами). К их числу относятся лозартан (Вазотенз и др.), валсартан, ирбесартан, тельмисартан, эпросартан и тазосартан. При этом у лозартана (Вазотенз) и тазосартана имеются еще и активные метаболиты (соответственно E–3174 и энолтазосартан), которые по своей фармакодинамической активности (E–3174) и продолжительности действия (оба метаболита) превосходят исходные препараты. Только два блокатора АТ1–ангиотензиновых рецепторов (кандесартана цилексетил и ольмесартана медоксомил) являются пролекарствами и превращаются в активные вещества (соответственно кандесартан и ольмесартан) в процессе всасывания в желудочно–кишечном тракте [66,67].
Фармакокинетика блокаторов
АТ1–ангиотензиновых рецепторов
Биодоступность
Наименьшая биодоступность при приеме внутрь отмечается у эпросартана (13,1%) [68], валсартана (23–29%) [69] и ольмесартана медоксомила (28,6%) [67], а наибольшая – у ирбесартана (60–85%) [70] Остальные препараты занимают промежуточное
положение, и их биодоступность варьирует от 30 до 60% [63].
Следует иметь в виду, что пища на 40–50% уменьшает всысывание валсартана [63], в связи с чем указанный препарат следует принимать не менее чем за час до еды. При приеме эпросартана во время еды снижается скорость всасывания, однако полнота абсорбции и общая биодоступность не изменяются. Соответственно, эпросартан можно принимать во время приема пищи или после еды [68]. Прочие блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (в частности, лозартан [71] и ирбесартан [70]) могут назначаться вне зависимости от приема пищи.
Связывание с белками
Все препараты рассматриваемой группы практически полностью связываются с белками крови [63]. При этом даже при применении ирбесартана (препарат, который в наименьшей степени связывается с белком [70]) в свободном виде определяется лишь примерно 10% от общего количества введенной дозы.
Период полувыведения и длительность действия
К препаратам с малым периодом полувыведения относятся лозартан (1,3–2,5 часов) [72], валсартан (5–7 часов) [69] и эпросартан (5–7 часов) [68]. Более продолжительный период полувыведения характерен для кандесартана цилексетила (около 9 часов) [66] и ольмесартана медоксомила (10–15 часов) [67]. Наиболее длительный период полувыведения отмечается у тельмисартана (16–24 часа) и ирбесартана (11–20 часов) [65,70]. Соответственно, блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов разделяются некоторыми авторами на препараты короткого (лозартан, валсартан, эпросартан) и длительного (все остальные) действия [73]. Вместе с тем зависимость между периодом полувыведения и продолжительностью фармакологического действия не является однозначной. В частности, у лозартана имеется активный метаболит E–3174, который характеризуется более продолжительным периодом полувыведения (6–9 часов) и медленно обратимым взаимодействием с
ангиотензиновыми рецепторами [72] и благодаря которому препарат можно принимать один раз в сутки. Длительный эффект валсартана также объясняется его непреодолимым связыванием с рецепторами. Таким образом, считается, что практически все существующие в настоящее время блокаторы АТ1–
ангиотензиновых рецепторов можно назначать один раз в сутки [63]7.
Экскреция
Для всех блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов характерен преимущественно печеночный путь элиминации. При этом валсартан, тельмисартан и эпросартан почти полностью выводятся из организма с желчью и калом в неизмененном виде, и лишь крайне незначительная их часть метаболизируется в печени и выводится почками [76,77]. Вместе с тем у ряда препаратов отмечается существенная почечная экскреция. В частности, через почки выводится до 30–40% вещества E–3174 (активный метаболит лозартана) [72], около 20% ирбесартана [70], а также до 30–40% кандесартана [66] и ольмесартана [67].
Лекарственные взаимодействия
блокаторов АТ1–ангиотензиновых
рецепторов
Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов с другими лекарственными препаратами относительно немногочисленны. При этом количество
выявленных интеракций у различных препаратов неодинаково и находится в прямой зависимости от интенсивности их печеночного метаболизма. Так, для лозартана характерно наиболее высокое сродство к изоферментам цитохрома P450–2C9 и 3A48 [71] и повышенная вероятность нежелательных лекарственных взаимодействий. В частности, отмечено существенное замедление трансформации лозартана в Е–3174 при его совместном применении с флуконазолом (ингибитор цитохрома P450–2C9) [80]), что может сопровождаться ослаблением фармакологического действия указанного ингибитора АТ1–ангиотензиновых рецепторов [81]. Аналогичные изменения могут наблюдаться при совместном применении лозартана с некоторыми иными медикаментами, в метаболизме которых задействован изофермент цитохрома P450–2C9 (в частности, с фенитоином [82]). Вместе с тем установлено, что такой ингибитор цитохрома P450–2C9, как флувастатин, существенным образом
изменяет фармакокинетику лозартана [83].
Эритромицин и грейпфрутовый сок (ингибиторы цитохрома Р450–3A4) также замедляют превращение
лозартана в Е–3174, однако их влияние выражено в меньшей степени по сравнению с флуконазолом [84,85].
Напротив, неспецифический индуктор цитохрома Р450 рифампицин значительно ускоряет биотрансформацию и элиминацию лозартана и Е–3174, что c высокой вероятностью приведет к снижению эффекта последнего при совместном применении этих препаратов [84].
Следует подчеркнуть, что для лозартана (Вазотенз и др.) не характерны клинически значимые взаимодействия с кардиотропными лекарственными средствами (т.е. с препаратами, вероятность применения которых одновременно с лозартаном наиболее велика). В частности, установлено, что лозартан не обнаруживает нежелательных фармакокинетических интеракций с гидрохлоротиазидом, варфарином и дигоксином [71,86,87].
Среди прочих блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов наибольшим сродством к изоферментам цитохрома P450 обладает ирбесартан [88], однако о наличии у него клинически значимых лекарственных интеракций с ингибиторами и индукторами цитохрома не сообщается9. Установлено также, что ирбесартан не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина, а также не вступает во взаимодействие с гидрохлоротиазидом, нифедипином, симвастатином и толбутамидом [89,90].
Остальные препараты рассматриваемой группы или вовсе не метаболизируются с участием печеночных систем перекисного окисления (тельмисартан, эпросартан), или же обладают крайне малым сродством к цитохрому P450 (кандесартан, ольмесартан, валсартан) [75,88]. Соответственно, вероятность интеракций этих блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов крайне мала. В частности, не выявлено взаимодействия эпросартана с ранитидином [68] и флуконазолом [80], а также валсартана с циметидином [91]. Кроме того, все перечисленные выше препараты не вступают в клинически значимые интеракции с дигоксином, варфарином, антацидными и сахароснижающими препаратами [66,67,80,92,93].
Среди фармакодинамических интеракций блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов наибольшее
клиническое значение имеет их взаимодействие с мочегонными. Так, тиазидные диуретики увеличивают экскрецию натрия из организма, активируют РААС и тем самым потенцируют действие препаратов, блокирующих рецепторы к ангиотензину II [2]. Вместе с тем блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (как и ингибиторы АПФ) повышают риск нарушения функции почек у пациентов, получающих постоянную диуретическую терапию. Необходимо отметить, что блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (в отличие от ингибиторов АПФ) увеличивают экскрецию калия и могут приводить к выраженной гипокалиемии, особенно при их совместном назначении с петлевыми диуретиками [2]. Напротив, комбинация блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов со спиронолактоном (эффективность которой при хронической сердечной недостаточности представляется весьма существенной [94]), часто сопровождается развитием клинически значимой гиперкалиемии [95] и возможна лишь при регулярном контроле уровня калия в плазме крови [46].
Следует также отметить, что по влиянию на выделение мочевой кислоты блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов существенно отличаются от ингибиторов АПФ. Так, лозартан является единственным препаратом, который достоверно повышает экскрецию мочевой кислоты у пациентов с гипертонической болезнью [96]. Все остальные блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов не обладают урикозурическим действием [76.97,98].
Завершая рассмотрение проблемы лекарственных взаимодействий, следует отметить высокую эффективность совместного применения блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов с антагонистами кальция при гипертонической болезни. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II и b–адреноблокаторы при совместном применении не ухудшают фармакокинетические показатели друг друга [99,100], однако целесообразность такой комбинации для лечения артериальной гипертонии не представляется очевидной [2]. Что же касается совместного применения блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов с ингибиторами АПФ, то несмотря на очевидное сходство в механизмах действия такая комбинация может оказаться полезной при лечении высокорениновых форм артериальной гипертонии, обеспечить дополнительный ренопротективный эффект при хронических заболеваниях почек (в частности, при диабетической нефропатии [101.102]), а также при хронической сердечной недостаточности на фоне систолической дисфунции левого желудочка [2].
Применение блокаторов
АТ1–ангиотензиновых рецепторов
в особых клинических ситуациях
Хроническая почечная недостаточность (ХПН)
У блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов, имеющих преимущественно печеночный путь элиминации, отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией препаратов в плазме крови.
Соответственно, такие препараты, как валсартан и тельмисартан могут применяться при почечной недостаточности. При среднетяжелой и тяжелой ХПН повышается концентрация эпросартана в плазме крови, однако с учетом преимущественно печеночного пути выведения применение этого препарата при ХПН также считается безопасным [77]. Большую осторожность следует соблюдать при использовании блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов, имеющих двойной путь экскреции. Так, при незначительном и умеренном снижении функции почек фармакокинетика кандесартана не изменяется [103], однако при тяжелой почечной недостаточности наблюдается существенное повышение концентрации препарата в плазме крови и удлинение периода его полувыведения [104], что может потребовать уменьшения его дозы. Сходным образом с уменьшением клиренса креатинина повышается содержание в плазме крови ольмесартана [105]. Что же касается лозартана и ирбесартана, то применение этих препаратов в стандартных дозировках является безопасным лишь при незначительной и умеренной почечной недостаточности [70,71,106], в то время как у пациентов с тяжелой ХПН указанные препараты следует применять лишь в низких суточных дозах.
Гемодиализ
Лозартан и его активный метаболит Е–3174 [71], а также ирбесартан [106], и кандесартан [104] не элиминируются из плазмы крови при гемодиализе. В отличие от указанных препаратов эпросартан обнаруживается в диализате, однако доля элиминируемого таким образом препарата незначительна и нет необходимости в его дополнительном приеме10 [107].
Печеночная недостаточность
При нарушениях функции печени следует с особой осторожностью использовать препараты с преимущественно печеночным путем элиминации. Так, установлено, что при применении эпросартана у лиц с заболеваниями печени умеренной тяжести общая концентрация препарата в крови, содержание свободного препарата в крови и степень связывания с белками не изменяются, однако площадь под кривой «концентрация–время» для общего и свободного эпросартана увеличивается соответственно на 40 и 50%, что отражает тенденцию к аккумуляции препарата и может потребовать уменьшения его дозировок [108]. Несколько более безопасными при печеночной недостаточности являются препараты с двойной экскрецией. В частности, при умеренной печеночной недостаточности наблюдается небольшое (на 20%) повышение концентрации препарата кандесартан в плазме крови и незначительное удлинение периода его полувыведения, не требующие коррекции дозы препарата [103,109]. При нарастании печеночной
недостаточности компенсаторно увеличивается почечная экскреция ольмесартана, что повышает безопасность использования препарата у пациентов с
поражениями печени [105]. Наконец, печеночная недостаточность не изменяет фармакокинетику ирбесартана и лозартана [110], благодаря чему последний может применяться даже при выраженных нарушениях функции печени [71]
Пожилой возраст
У лиц пожилого и старческого возраста фармакокинетика лозартана и ирбесартана не изменяется [70,71]. В то же время отмечено повышение сывороточных концентрации ольмесартана и удлинение периода его полувыведения у пациентов старших возрастных групп [105]. Кроме того, у больных пожилого и старческого возраста несколько увеличивается период полувыведения кандесартана и примерно на 50% возрастают его максимальная концентрация и площадь под кривой «концентрация–время», что, однако, не сопровождается клинически значимой аккумуляцией препарата [111]. Наконец, установлено, что в старших возрастных группах увеличивается биодоступность эпросартана и, соответственно, повышается его концентрация в плазме крови, что требует осторожности при титровании дозировок этого препарата [112].
Беременность
Известно, что блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов (как и ингибиторы АПФ) противопоказаны во II и III триместрах беременности в связи с возможностью развития фетотоксического действия (гипоплазия
почек, тубулярная нефропатия, олигогидроамниоз, недоразвитие легких, гипоплазия затылочной кости и др.) [113]. При этом тератогенное действие блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов до последнего времени считалось не доказанным [114]. Однако учитывая повышенный риск рождения детей с пороками развития у женщин, принимавших в начале беременности ингибиторы АПФ, а также опубликованные в последние годы единичные клинические наблюдения11, тератогенный эффект блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов представляется весьма вероятным. Таким образом, применение рассматриваемых препаратов при беременности в целом следует считать противопоказанным. По мнению некоторых авторов, лучше вообще не применять блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов у женщин детородного возраста (в особенности не использующих надежные методы контрацепции) [62].
В случае возникновения беременности у женщины, исходно принимавшей блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов, рекомендуется немедленно отменить эти препараты, заменив их более безвредными для плода медикаментами, и выполнить ультразвуковое исследование для исключения пороков развития. Сам по себе факт приема блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов на ранних сроках беременности не может
считаться показанием к ее прерыванию [114]). По–
видимому, такой же тактики следует придерживаться и в отношении ингибиторов АПФ.
Заключение
Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов достаточно гетерогенны по своим фармакокинетическим и (в меньшей степени) фармакодинамическим характеристикам. Знание особенностей каждого из препаратов внутри указанных фармакологических групп, безусловно, будет способствовать повышению их эффективности и снижению риска неблагоприятных воздействий на организм больного (особенно при таких распространенных сопутствующих патологических состояниях, как хроническая почечная и печеночная недостаточность).

Литература
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин–превращающего фермента. – М.: ЗАО "Информатик", 1999.;
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов. М.: ЗАО "Информатик", 2001
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств / изд. 2–е, перераб. и доп. – М.: Издательство БИНОМ – СПб.: Невский диалект, 2002.– 926 с
4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М,1997;530 с.
5. Opie LH. Angiotensin–converting enzyme inhibitors: scientific basis for clinical use. John Wiley & Sons: New York, 1992
6. Raia JJ Jr, Barone JA, Byerly WG,Angiotensin–converting enzyme inhibitors: a comparative review. DICP. 1990 May;24(5):506–25.
7. Никифоров В.С., Свистов А.С. Современные направления применения ингибиторов ангиотензин–првращающего фермента в клинической практике "ФАРМиндекс–Практик" 2005, вып. 7, стр. 21–31
8. Fischler MP, Follath F. Comparative evaluation of ACE inhibitors: which differences are relevant? Schweiz Med Wochenschr. 1999 Jul 27;129(29–30):1053–60
9. Noble TA Murray KM. Lisinopril: a nonsulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibitor. Clin Pharm. 1988 Sep;7(9):659–69
10. Gomez HJ, Cirillo VJ, Moncloa F. The clinical pharmacology of lisinopril. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;9 Suppl 3:S27–34
11. Duchin KL, McKinstry DN, Cohen AI, Migdalof BH. Pharmacokinetics of captopril in healthy subjects and in patients with cardiovascular diseases. Clin Pharmacokinet. 1988 Apr;14(4):241–59
12. Cetnarowski–Cropp AB. Quinapril: a new second–generation ACE inhibitor. DICP. 1991 May;25(5):499–504
13. Vlasses PH, Larijani GE, Conner DP, et al. Enalapril, a nonsulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibitor. Clin Pharm. 1985 Jan–Feb;4(1):27–40
14. Kubo SH, Cody RJ. Clinical pharmacokinetics of the angiotensin converting enzyme inhibitors. A review.Clin Pharmacokinet. 1985 Sep–Oct;10(5):377–91
15. Cawello W, Boekens H, Waitzinger J, Miller U. Moexipril shows a long duration of action related to an extended pharmacokinetic half–life and prolonged ACE inhibition. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002 Jan;40(1):9–17
16. Song JC, White CM Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):207–24
17. Gomez HJ, Cirillo VJ, Irvin JD. Enalapril: a review of human pharmacology. Drugs. 1985;30 Suppl 1:13–24
18. Piepho RW.Overview of the angiotensin–converting–enzyme inhibitors. Am J Health Syst Pharm. 2000 Oct 1;57 Suppl 1:S3–7 Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency.Br J Clin Pharmacol. 2000 Jan;49(1):23–31
19. Plosker GL, Sorkin EM Quinapril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs. 1994 Aug;48(2):227–52
20. Ford NF, Natarajan C, Fulmor IE, et al. Invasive pharmacodynamics of fosinopril in patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol. 1995 Aug;35(8):785–93
21. Louis WJ, Conway EL, Krum H, et al. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril, cilazapril and enalapril. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl. 1992;19:55–60
22. Deget F, Brogden RN. Cilazapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cardiovascular disease. Drugs. 1991 May;41(5):799–820
23. Belz GG, Breithaupt K, Erb K. Review of studies on the clinical pharmacodynamics of cilazapril Drugs. 1991 May;41(5):799–820, J Cardiovasc Pharmacol. 1994;24 Suppl 2:S14–9
24. Todd PA, Fitton A. Perindopril. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs. 1991 Jul;42(1):90–114
25. Macfadyen RJ, Lees KR, Reid JL. Perindopril. A review of its pharmacokinetics and clinical pharmacology. Drugs. 1990;39 Suppl 1:49–63
26. Louis WJ, Workman BS, Conway EL, et al. Single–dose and steady–state pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril in hypertensive subjects. J Cardiovasc Pharmacol. 1992 Sep;20(3):505–11
27. Todd PA, Benfield P. Ramipril. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs. 1990 Jan;39(1):110–35
28. Peters DC, Noble S, Plosker GL. Trandolapril. An update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs. 1998 Nov;56(5):871–93
29. al–Furaih TA, McElnay JC, Elborn JS Sublingual captopril––a pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(4):393–8
30. Shionoiri H. Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors. Clin Pharmacokinet. 1993 Jul;25(1):20–58
31. de Mey C, Elich D, Schroeter V, et al.Captopril does not interact with the pharmacodynamics and pharmacokinetics of digitoxin in healthy man. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43(4):445–7
32. Teitelbaum M. A significant increase in lithium levels after concomitant ACE inhibitor administration. Psychosomatics. 1993 Sep–Oct;34(5):450–3
33. Juhlin T, Bjorkman S, Hoglund P. Cyclooxygenase inhibition causes marked impairment of renal function in elderly subjects treated with diuretics and ACE–inhibitors.Eur J Heart Fail. 2005 Oct;7(6):1049–56
34. Morgan T, Anderson A. The effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on blood pressure in patients treated with different antihypertensive drugs. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003 Jan–Feb;5(1):53–7
35. Polonia J. Interaction of antihypertensive drugs with anti–inflammatory drugs. Cardiology. 1997;88 Suppl 3:47–51
36. Di Gennaro FP, Cingolani OH, Abbate AF, et al. High doses of aspirin reduce natriuresis in hypertensive patients treated with enalapril. Medicina (B Aires). 2004;64(4):301–5
37. Nawarskas JJ, Townsend RR, Cirigliano MD, Spinler SA Effect of aspirin on blood pressure in hypertensive patients taking enalapril or losartan. Am J Hypertens. 1999 Aug;12(8 Pt 1):784–9
38. Zanchetti A, Hansson L, Leonetti G, et al. Low–dose aspirin does not interfere with the blood pressure–lowering effects of antihypertensive therapy. J Hypertens. 2002 May;20(5):1015–22
39. MacIntrye IM, Jhund PS, McMurray JJ. Aspirin inhibits the acute arterial and venous vasodilator response to captopril in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Aug;19(4):261–5
40. Ahmed A. Interaction between aspirin and angiotensin–converting enzyme inhibitors: should they be used together in older adults with heart failure? J Am Geriatr Soc. 2002 Jul;50(7):1293–6
41. Stys T, Lawson WE, Smaldone GC Does aspirin attenuate the beneficial effects of angiotensin–converting enzyme inhibition in heart failure? Arch Intern Med. 2000 May 22;160(10):1409–13
42. Shionoiri H, Naruse M, Minamisawa K, et al. Fosinopril. Clinical pharmacokinetics and clinical potential. Clin Pharmacokinet. 1997 Jun;32(6):460–80
43. Dzau VJ. Renal effects of angiotensin–converting enzyme inhibition in cardiac failure. Am J Kidney Dis. 1987 Jul;10(1 Suppl 1):74–80
44. Motwani JG, Fenwick MK, Morton JJ, Struthers AD. Furosemide–induced natriuresis is augmented by ultra–low–dose captopril but not by standard doses of captopril in chronic heart failure Circulation, Aug 1992; 86: 439 – 445
45. van Vliet AA, Donker AJ, Nauta JJ, Verheugt FW. Spironolactone in congestive heart failure refractory to high–dose loop diuretic and low–dose angiotensin–converting enzyme inhibitor. Am J Cardiol. 1993 Jan 21;71(3):21A–28A
46. Saito M, Takada M, Hirooka K, Isobe F, Yasumura Y. Serum concentration of potassium in chronic heart failure patients administered spironolactone plus furosemide and either enalapril maleate, losartan potassium or candesartan cilexetil. J Clin Pharm Ther. 2005 Dec;30(6):603–10
47. Leblanc JM, Dasta JF, Pruchnicki MC, Schentag JJ Impact of disease States on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of Angiotensin–converting enzyme inhibitors. J Clin Pharmacol. 2006 Sep;46(9):968–80
48. Verpooten GA, Genissel PM, Thomas JR, De Broe ME. Single dose pharmacokinetics of perindopril and its metabolites in hypertensive patients with various degrees of renal insufficiency. Br J Clin Pharmacol. 1991 Aug;32(2):187–92
49. Davis R, Coukell A, McTavish D.Fosinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the management of heart failure. Drugs. 1997 Jul;54(1):103–16.
50. O'Grady P, Yee KF, Lins R, et al. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady–state pharmacokinetics and pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol. 1999 Sep;48(3):375–81
51. Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency. Br J Clin Pharmacol. 2000 Jan;49(1):23–31
52. Hoyer J, Schulte KL, Lenz T. Clinical pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors in renal failure. Clin Pharmacokinet. 1993 Mar;24(3):230–54
53. Tsai HH, Lees KR, Howden CW, Reid JL.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril in patients with hepatic cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1989 Jul;28(1):53–9
54. Langtry HD, Markham A.Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly patients. Drugs Aging. 1997 Feb;10(2):131–66
55. Saenz–Campos D, Bayes MC, Masana E, et al. Sex–related pharmacokinetic and pharmacodynamic variations of lisinopril. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1996 Oct;18(8):533–8
56. Massana E, Barbanoj MJ, Moros C, et al. No sex–related pharmacokinetic and pharmacodynamic differences of captopril. Pharmacol Res. 1997 Jul;36(1):41–7
57. Vree TB, Dammers E, Ulc I, et al. Lack of male–female differences in disposition and esterase hydrolysis of ramipril to ramiprilat in healthy volunteers after a single oral dose. ScientificWorldJournal. 2003 Dec 11;3:1332–43
58. Piper JM, Ray WA, Rosa FW. Pregnancy outcome following exposure to angiotensin–converting enzyme inhibitors. Obstet Gynecol. 1992 Sep;80(3 Pt 1):429–32
59. Postmarketing surveillance for angiotensin–converting enzyme inhibitor use during the first trimester of pregnancy––United States, Canada, and Israel, 1987–1995.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997 Mar 21;46(11):240–2
60. Burrows RF, Burrows EA.Assessing the teratogenic potential of angiotensin–converting enzyme inhibitors in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998 Aug;38(3):306–11
61. Cooper WO, Hernandez–Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after first–trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med. 2006 Jun 8;354(23):2443–51
62. Quan A, Fetopathy associated with exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists. Early Hum Dev. 2006 Jan;82(1):23–8
63. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens. 2000 Apr;14 Suppl 1:S73–86
64. Timmermans PB. Pharmacological properties of angiotensin II receptor antagonists. Can J Cardiol. 1999 Nov;15 Suppl F:26F–8F
65. Burnier M, Maillard M. The comparative pharmacology of angiotensin II receptor antagonists. Blood Press Suppl. 2001;1:6–11
66. See S, Stirling AL. Candesartan cilexetil: an angiotensin II–receptor blocker.Am J Health Syst Pharm. 2000 Apr 15;57(8):739–46
67. Laeis P, Puchler K, Kirch W. The pharmacokinetic and metabolic profile of olmesartan medoxomil limits the risk of clinically relevant drug interaction. J Hypertens Suppl. 2001 Jun;19(1):S21–32
68. Tenero D, Martin D, Ilson B, et al. Pharmacokinetics of intravenously and orally administered eprosartan in healthy males: absolute bioavailability and effect of food. Biopharm Drug Dispos. 1998 Sep;19(6):351–6
69. Flesch G, Muller P, Lloyd P. Absolute bioavailability and pharmacokinetics of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist, in man.Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(2):115–20
70. Brunner HR. The new angiotensin II receptor antagonist, irbesartan: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Am J Hypertens. 1997 Dec;10(12 Pt 2):311S–317S
71. Sica DA, Gehr TW, Ghosh S. Clinical pharmacokinetics of losartan. Clin Pharmacokinet. 2005;44(8):797–814
72. Dickstein K, Timmermans P, Segal R. Losartan: a selective angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist for the treatment of heart failure .Expert Opin Investig Drugs. 1998 Nov;7(11):1897–914
73. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers.Am J Hypertens. 2000 Jan;13(1 Pt 2):18S–24S
74. Robins GW, Scott LJ.Eprosartan: a review of its use in the management of hypertension. Drugs. 2005;65(16):2355–77
75. Hedner T. The clinical profile of the angiotensin II receptor blocker eprosartan. J Hypertens Suppl. 2002 Jun;20(5):S33–8
76. Muller P, Flesch G, de Gasparo M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of the angiotensin II antagonist valsartan at steady state in healthy, normotensive subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(6):441–9
77. Martin DE, Chapelsky MC, Ilson B, et al. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in healthy volunteers and in patients with varying degrees of renal impairment. J Clin Pharmacol. 1998 Feb;38(2):129–37
78. Yasar U, Forslund–Bergengren C, Tybring G, et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E–3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002 Jan;71(1):89–98,
79. Lee CR, Pieper JA, Hinderliter AL, et al. Losartan and E3174 pharmacokinetics in cytochrome P450 2C9*1/*1, *1/*2, and *1/*3 individuals. Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):720–5
80. Kazierad DJ, Martin DE, Blum RA, et al. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1997 Oct;62(4):417–25
81. Kaukonen KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Fluconazole but not itraconazole decreases the metabolism of losartan to E–3174. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Feb;53(6):445–9
82. Fischer TL, Pieper JA, Graff DW, et al. Evaluation of potential losartan–phenytoin drug interactions in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2002 Sep;72(3):238–46
83. Meadowcroft AM, Williamson KM, Patterson JH, et al. The effects of fluvastatin, a CYP2C9 inhibitor, on losartan pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1999 Apr;39(4):418–24
84. Williamson KM, Patterson JH, McQueen RH, et al. Effects of erythromycin or rifampin on losartan pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1998 Mar;63(3):316–23
85. Zaidenstein R, Soback S, Gips M, et al. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E3174 in healthy volunteers.Ther Drug Monit. 2001 Aug;23(4):369–73
86. De Smet M, Schoors DF, De Meyer G, et al. Effect of multiple doses of losartan on the pharmacokinetics of single doses of digoxin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1995 Dec;40(6):571–5
87. Kong AN, Tomasko L, Waldman SA Losartan does not affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin.J Clin Pharmacol. 1995 Oct;35(10):1008–15
88. Unger T, Kaschina E. Drug interactions with angiotensin receptor blockers: a comparison with other antihypertensives. Drug Saf. 2003;26(10):707–20
89. Marino MR, Vachharajani NN. Drug interactions with irbesartan. Clin Pharmacokinet. 2001;40(8):605–14
90. Mangold B, Gielsdorf W, Marino MR. Irbesartan does not affect the steady–state pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin. Eur J Clin Pharmacol. 1999 Oct;55(8):593–8
91. Schmidt EK, Antonin KH, Flesch G, Racine–Poon A.An interaction study with cimetidine and the new angiotensin II antagonist valsartan.Eur J Clin Pharmacol. 1998 Feb;53(6):451–8
92. Martin DE, Tompson D, Boike SC, et al. Lack of effect of eprosartan on the single dose pharmacokinetics of orally administered digoxin in healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1997 Jun;43(6):661–4
93. Martin DE, DeCherney GS, Ilson BE, et al. Eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist, does not affect the pharmacodynamics of glyburide in patients with type II diabetes mellitus.J Clin Pharmacol. 1997 Feb;37(2):155–9
94. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709–17
95. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):543–51
96. Puig JG, Mateos F, Buno A, et al.Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1999 Jul;17(7):1033–9
97. Ilson BE, Martin DE, Boike SC, et al. The effects of eprosartan, an angiotensin II AT1 receptor antagonist, on uric acid excretion in patients with mild to moderate essential hypertension. J Clin Pharmacol. 1998 May;38(5):437–41
98. Wurzner G, Gerster JC, Chiolero A, et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens. 2001 Oct;19(10):1855–60;
99. Czendlik CH, Sioufi A, Preiswerk G Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of single doses of valsartan and atenolol. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(6):451–9
100. Andrawis NS, Battle MM, Klamerus KJ, et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the potential drug interaction between tasosartan and atenolol in patients with stage 1 and 2 essential hypertension .J Clin Pharmacol. 2000 Mar;40(3):231–41
101. Rossing K, Jacobsen P, Pietraszek L, Parving HH. Renoprotective effects of adding angiotensin II receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic nephropathy: a randomized double–blind crossover trial. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2268–74
102. Fujisawa T, Ikegami H, Ono M, Combination of half doses of angiotensin type 1 receptor antagonist and angiotensin–converting enzyme inhibitor in diabetic nephropathy. Am J Hypertens. 2005 Jan;18(1):13–7
103. Stoukides CA, McVoy HJ, Kaul AF. Candesartan cilexetil: an angiotensin II receptor blocker.Ann Pharmacother. 1999 Dec;33(12):1287–98
104. de Zeeuw D, Remuzzi G, Kirch W. Pharmacokinetics of candesartan cilexetil in patients with renal or hepatic impairment. J Hum Hypertens. 1997 Sep;11 Suppl 2:S37–42
105. von Bergmann K, Laeis P, Puchler K, et al. Olmesartan medoxomil: influence of age, renal and hepatic function on the pharmacokinetics of olmesartan medoxomil. J Hypertens Suppl. 2001 Jun;19(1):S33–40
106. Sica DA, Marino MR, Hammett JL, et al. The pharmacokinetics of irbesartan in renal failure and maintenance hemodialysis. Clin Pharmacol Ther. 1997 Dec;62(6):610–8
107. Kovacs SJ, Tenero DM, Martin DE, et al. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in hemodialysis–dependent patients with end–stage renal disease. Pharmacotherapy. 1999 May;19(5):612–9
108. Tenero D, Martin D, Chapelsky M, et al. Effect of hepatic disease on the pharmacokinetics and plasma protein binding of eprosartan. Pharmacotherapy. 1998 Jan–Feb;18(1):42–50
109. Hoogkamer JF, Kleinbloesem CH, Ouwerkerk M, et al. Pharmacokinetics and safety of candesartan cilexetil in subjects with normal and impaired liver function. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Jun;54(4):341–5
110. Marino MR, Langenbacher KM, Raymond RH, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in patients with hepatic cirrhosis. J Clin Pharmacol. 1998 Apr;38(4):347–56
111. Hubner R, Hogemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens. 1997 Sep;11 Suppl 2:S19–25
112. Tenero DM, Martin DE, Miller AK, et al. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eprosartan. Br J Clin Pharmacol. 1998 Sep;46(3):267–70
113. Alwan S, Polifka JE, Friedman JM. Angiotensin II receptor antagonist treatment during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Feb;73(2):123–30
114. Schaefer C. Angiotensin II–receptor–antagonists: further evidence of fetotoxicity but not teratogenicity. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2003 Aug;67(8):591–4
115. Boix E, Zapater P, Pico A, Moreno O. Teratogenicity with angiotensin II receptor antagonists in pregnancy. J Endocrinol Invest. 2005 Dec;28(11):1029–31


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak