В настоящее время под термином «метаболический синдром» следует понимать сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно–сосудистых осложнений [1–5].
В индустриально развитых странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет, по данным различных авторов, 10–20% [3,4]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде. Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают 1–е место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
При метаболическом синдроме развивается сахарный диабет 2–го типа (инсулинонезависимый). Рецепторы периферических тканей теряют чувствительность к инсулину. В результате на клеточном уровне нарушается обмен глюкозы. Клетки организма «голодают», а общее содержание глюкозы в крови повышается. В ответ (по механизму обратной связи) клетки поджелудочной железы начинают синтезировать все новые и новые порции инсулина, который не выполняет свою прямую функцию, а вместо этого накапливается в крови и реализует целый ряд второстепенных функций. Прежде всего инсулин стимулирует симпатическое звено центральной нервной системы, способствуя формированию артериальной гипертензии. Он увеличивает синтез катехоламинов, которые в избыточных количествах приводят к износу сердечной мышцы. Инсулин стимулирует синтез липидов, подавляя их утилизацию в жировой ткани, таким образом, люди с гиперинсулинемией не могут похудеть, как бы ни старались.
Метаболический синдром представляет собой комплекс факторов риска развития кардиоваскулярных нарушений и сахарного диабета 2–го типа. Основными компонентами метаболического синдрома являются артериальная гипертензия, ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена. Прогностическое значение метаболического синдрома определяется мощным влиянием многочисленных факторов кардиоваскулярного риска, коррекция которых является важным направлением лечебно–профилактических мероприятий. Не вызывает сомнений тезис о том, что коррекция уровня артериального давления при метаболическом синдроме должна проводиться параллельно с тщательным контролем уровня глюкозы плазмы, общего холестерина, массы тела и других факторов риска [2,5,7].
Основными симптомами, сопровождающими развитие метаболического синдрома, являются абдоминально–висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2–го типа, ранний атеросклероз (или формирование ИБС), нарушение гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения [5].
В настоящее время существуют несколько групп диагностических критериев метаболического синдрома. Отличительной чертой критериев ВОЗ для диагностики метаболического синдрома является обязательное наличие инсулинорезистентности. Она устанавливается на основании выявления повышения уровня глюкозы в крови натощак, либо нарушения толерантности к глюкозе, либо нарушения транспорта глюкозы в ткани при проведении гиперинсулинового клэмп–теста. Кроме выявления инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома по критериям ВОЗ необходимо наличие 2 или более признаков из следующих: артериальная гипертензия (повышение артериального давления до 140/90 мм рт.ст. и выше и/или прием антигипертензивных лекарственных препаратов) и повышение уровня триглицеридов в плазме крови более чем на 1,7 ммоль/л (150 мг/дл); снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее чем на 0,9 ммоль/л (35 мг/дл) у мужчин или на 1,0 ммоль/л (39 мг/дл) – у женщин; индекс массы тела (ИМТ) – более 30 кг/м2 или отношение окружности талии к окружности бедер более 0,9 у мужчин и более 0,85 – у женщин; экскреция альбумина с мочой более 20 мкг/мин. или отношение альбумина к креатинину более 30.
Для диагностики метаболического синдрома по критериям ВОЗ нужны, помимо клинического обследования, дополнительные специальные исследования состояния углеводного обмена, что затрудняет их широкое использование в практической медицине. Критерии, рекомендованные АТР III, являются наиболее адаптированными к клинической практике. Они разработаны экспертами Национального института здоровья США. АТР III (the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment
Panel III) – это комиссия по лечению атеросклероза у взрослых, действующая в рамках национальной программы. Согласно классификации АТР III, метаболический синдром диагностируется при наличии любых 3 и более из 5 симптомов [5] (табл. 1). Согласно данным критериям, для диагностики метаболического синдрома нет необходимости документировать инсулинорезистентность, хотя она будет иметь место у подавляющего большинства лиц с критериями метаболического синдрома по АТР III [5].
Патогенез. Ключевыми звеньями патогенеза метаболического синдрома являются первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность – это снижение биологических эффектов эндогенного или экзогенного инсулина. Компенсаторная гиперинсулинемия позволяет вначале поддерживать углеводный обмен в норме, но в то же время способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, которые приводят в итоге к развитию сахарного диабета 2–го типа и кардиоваскулярных осложнений. Частота и выраженность инсулинорезистентности при ожирении возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области. Механизмы развития инсулинорезистентности и абдоминального ожирения обусловлены взаимодействием ряда факторов: генетического, полового, возрастного, гормональных. Определенное значение в развитии резистентности к инсулину имеет генетическая предрасположенность, которая проявляется под воздействием соответствующих факторов внешней среды: высококалорийного питания с избыточным потреблением жиров и низкой физической активности. Гормональные нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, выражаются в гиперсекреции кортиколиберина, нарушении импульсной секреции АКТГ, изменении чувствительности гипофиза и гипоталамуса к супермалым дозам кортикотропина и дексаметазона, повышенной продукции кортизола. Эти изменения приводят к снижению секреции гормона роста и половых стероидов [5,6].
Лечение. Основной целью лечения больных с метаболическим синдромом является максимальное снижение общего риска развития кардиоваскулярных осложнений и смертности. Этого можно достичь, решив следующие задачи: коррекция массы тела, влияние на инсулинорезистентность, нормализация уровня артериального давления (АД), восстановление углеводного и жирового обмена [3]. Диетотерапия занимает одно из ведущих мест в терапии метаболического синдрома. Ее основные принципы основаны на ограничении суточного количества потребляемых калорий.
Важное место в лекарственной терапии метаболического синдрома занимают препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, гиполипидемические и антигипертензивные средства [5]. Наиболее эффективным средством для уменьшения инсулинорезистентности в настоящее время является метформин. Статины и секвестранты желчных кислот действенны в снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Статины обеспечивают гипохолестеринемическое действие за счет усиления элиминации ЛПНП и уменьшения синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Эти препараты лишь умеренно вызывают снижение уровня триглицеридов и повышение уровня ЛПВП. Секвестранты желчных кислот связывают жирные кислоты в просвете кишечника с предотвращением их реабсорбции, что сопровождается усилением утилизации холестерина в печени. Фибраты и никотиновая кислота вызывают снижение уровня триглицеридов и повышение уровня ХС ЛПВП. Фибраты усиливают действие липопротеиновой липазы, катаболизм ЛПОНП и ускоряют переход холестерина в ЛПВП. Усиливают эти препараты также выделение холестерина с желчью [7].
Важнейшее место в терапии метаболического синдрома, учитывая его патогенетические особенности, уделяется рациональной антигипертензивной терапии. С целью коррекции артериальной гипертензии при метаболическом синдроме используются антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β–адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые), агонисты имидазолиновых рецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, например лизиноприл (Диротон®). Препарат по классификации L.H. Opie [9] относится к 3–му типу ингибиторов АПФ (неметаболизирующиеся, водорастворимые) и обладает уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем.
Клиническая фармакокинетика. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. Абсорбция – 30%. Биодоступность – 29%. Почти не связывается с белками плазмы крови, связывается исключительно с АПФ. В неизмененном виде попадает в системное кровообращение. Время достижения максимальной концентрации – 6 ч. В дозе 10 мг/сут. Cmax – 32–38 нг/мл. Метаболизму почти не подвергается, выводится почками в неизмененном виде. Фракция, связанная с АПФ, выводится медленно. T1/2 – 12,6 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры низкая.
Клиническая фармакодинамика. Диротон – ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает разрушение брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин–ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6–7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии стабильное действие развивается через 1–2 мес. При резкой отмене препарата не наблюдали выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Клиническая эффективность при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии. По мнению О.Н. Корнеевой [10], cущественными аргументами в пользу назначения лизиноприла при метаболическом синдроме служат метаболическая нейтральность препарата, отсутствие у него негативного действия на пуриновый и липидный обмены, положительное влияние на инсулинорезистентность, наличие кардио– и нефропротективных свойств.
В двух больших исследованиях – NHS (некурящие женщины) и Study Seventh–Day Adventist (некурящие, не употребляющие алкоголь мужчины–вегетарианцы) была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом массы тела и сердечно–сосудистой смертностью [11]. По результатам Фремингемского исследования, каждые 4,5 кг веса способствуют увеличению систолического АД на 4,4 мм рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм рт.ст. у женщин [12]. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании TROPHY было проведено сравнительное изучение эффективности 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и артериальной гипертензией лизиноприлом и гидрохлоротиазидом. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлоротиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. отмечено у 60% больных, пролеченных лизиноприлом, и лишь у 43% больных, принимавших гидрохлоротиазид (p<0,05). Важно, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлоротиазид (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг/сут., что сопряжено с крайне неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина и липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 нед. различался существенно (p<0,001) в группах лизиноприла (–0,21 ммоль/л) и гидрохлоротиазида (+0,31 ммоль/л)[13].
Результаты исследования Е.А. Праскурничего и соавт. [14] продемонстрировали положительное влияние ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон) на показатели углеводного обмена и величину лептина у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Согласно результатам исследования, назначение лизиноприла (Диротон) больным с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом сопровождалось достоверным снижением уровня как систолического, так и диастолического АД. Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст. был достигнут у 86% пациентов. Динамика показателей суточного мониторирования АД подтверждает вывод о выраженной антигипертензивной эффективности лизиноприла в отношении систолического и диастолического АД в течение суток в целом, а также отдельных временных периодов. Существенного изменения суточного индекса на фоне терапии лизиноприлом не произошло. Наряду с этим отмечено снижение среднего гемодинамического АД, вариабельности систолического и диастолического АД, что отражает стабилизацию гемодинамических параметров [14].
А.Г. Автандиловым, И.И. Есеновым, С.Л. Петросовым [15] представлены результаты исследования влияния лизиноприла в дозе 5 мг/сут. и методов немедикаментозной коррекции избыточной массы тела у 40 молодых мужчин с артериальной гипертензией и алиментарным ожирением на антропометрические параметры, суточный профиль АД и биохимические показатели крови. Проведенное исследование показало, что методы немедикаментозной коррекции ожирения у молодых мужчин с артериальной гипертензией неэффективны, а на фоне
12–недельного лечения лизиноприлом у пациентов достоверно уменьшились значения среднесуточного, дневного и ночного АД, нормализуются метаболические показатели (липидный спектр крови, углеводный обмен).
В 2002 г. были опубликованы результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [16], в котором оценивались смертность от ИБС и частота инфарктов миокарда у пожилых пациентов. В исследовании ALLHAT 15 255 больных получали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг, 9048 больных – амлодипин в дозе 2,5–10 мг и 9054 пациента – лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут. Если целевого уровня АД достичь не удавалось, то на следующей ступени добавляли второй препарат (атенолол – 25–100 мг, резерпин – 0,05–0,2 мг 1 раз/сут. или клонидин – 0,1–0,3 мг 2 раза/сут.). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин – 25–100 мг 2 раза/сут. В исследовании доказана эффективность лизиноприла как в коррекции артериальной гипертензии, так и в отношении профилактики декомпенсации сердечной недостаточности [17].
При оценке сравнительной эффективности и переносимости лизиноприла и β–адреноблокатора небиволола (65 больных с ДАД 95–115 мм рт.ст.) доказано достоверное снижение АД и хорошая переносимость обоих препаратов [18].
В Норвежском многоцентровом исследовании были изучены гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла (средняя доза – 18,8 мг) и нифедипина (средняя доза – 37,4 мг) на качество жизни у 828 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Лизиноприл был более эффективен в отношении снижения АД, лучше переносился пациентами. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни пациентов [19].
В исследовании по сравнению эффективности лизиноприла (20 мг) и БРА телмисартана (80 мг) приняли участие 32 нелеченых ранее больных с артериальной гипертензий. Эффективность препаратов оказалась одинаковой как по данным обычных офисных измерений артериального давления, так и по данным суточного мониторирования уровня АД [20]. Лизиноприл продемонстрировал сравнимую эффективность также и с БРА валсартаном. В крупное рандомизированное исследование PREVAIL (Еhe Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) были включены 1213 пациентов с артериальной гипертензией I–III степени (систолическое АД – 160–220 мм рт.ст. и диастолическое АД – 95–
110 мм рт.ст.). Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг или лизиноприла – 20 мг/сут. Через 4 нед. при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлоротиазид. Общая продолжительность лечения составила 16 нед. Полностью курс лечения закончили 1100 больных; 51 больной из группы валсартана и 62 больных из группы лизиноприла прекратили лечение из–за побочных эффектов терапии. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах лечения – 31,2/15,9 мм рт.ст. и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно [21].
Доказательства кардиопротективного действия лизиноприла. Так, в исследовании SAMPLE [22] приняли участие 206 больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. На фоне терапии лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с гидрохлоротиазидом (12,5–25 мг/сут.) и без него наблюдалось адекватное снижение уровня АД и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. Доказана также эффективность раннего применения лизиноприла при остром инфаркте миокарда. Результаты исследования GISSI–3 показали, что если лечение лизиноприлом начинается в
1–е сут. развития острого инфаркта миокарда при стабильной гемодинамике, то отмечается достоверное снижение общей смертности. Нитраты не улучшили этих показателей. Показатели смертности и комбинированных конечных точек к 6–му мес. были достоверно ниже (p=0,03) в группе больных, пролеченных лизиноприлом [23].
В исследовании SMILE–2 (Survival of Myocardial Infarction) проводилось прямое сравнение двух ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда – зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла – 5–10 мг/сут. Оба препарата назначались больным, получившим тромболитическую терапию по поводу острого инфаркта миокарда. Терапия ингибиторами АПФ начиналась не позднее 12 ч после завершения тромболизиса и продолжалась 42 дня. Всего в исследование были включены 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно–сосудистых осложнений в обеих группах лечения не было [23].
Доказательства эффективности лизиноприла при хронической сердечной недостаточности. Так, в рандомизированном исследовании ATLAS сравнивалась эффективность и переносимость длительной терапии низкими (2,5–5 мг) и высокими (32,5–35 мг) дозами лизиноприла у 3164 больных с хронической сердечной недостаточностью II–IV ФК и фракцией выброса не более 30%. За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 8% и смертности от сердечно–сосудистых причин – на 10%. Кроме того, терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению (на 24%) необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности [24,25].
Лизиноприл и нефропротекция. Нефропротективное действие лизиноприла было продемонстрировано на различных стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от наличия АГ. В многоцентровом 2–летнем плацебо–контролируемом исследовании EUCLID (Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) было изучено влияние раннего назначения лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных сахарным диабетом 2–го типа без артериальной гипертензии с нормоальбуминурией (85% пациентов) и микроальбуминурией (15%). Уровень микроальбуминурии (МАУ) в группе лизиноприла после окончания наблюдения был на 18,8% ниже, чем в группе плацебо. Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ.
В исследовании EUCLID также оценивалось влияние терапии лизиноприлом на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) [27]. В группе лизиноприла выявлено снижение риска прогрессирования ДР на 50% (OR=0,5) по сравнению с плацебо, при этом максимальный протективный эффект иАПФ в отношении развития и прогрессирования ДР (OR=0,34) отмечался у пациентов с компенсацией углеводного обмена – при уровне HbA1c менее 7%. Показано также, что применение лизиноприла у больных с начальной и выраженной диабетической нефропатией и артериальной гипертензией оказывает не только выраженный антигипертензивный эффект, но и улучшает азотвыделительную функцию почек – практически у 50% пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель стабилизировался [28].
Также нефропротективный эффект лизиноприла доказан А.А. Дзизинским [28], который изучал нефропротективный, гипотензивный и сосудистый эффекты фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у 24 больных сахарным диабетом 2–го типа и артериальной гипертензией с МАУ. Длительность лечения составила 24 нед. Оценивали влияние терапии на уровень альбуминурии, скорость клубочковой фильтрации, офисное и среднесуточное АД, степень эндотелийзависимой вазодилатации и результаты активной ортостатической пробы. По окончании исследования отмечено достоверное снижение альбуминурии на 47,0%, отношения альбумин/креатинин мочи – на 51,8%, офисного АД – на 18,7/15,7 мм рт. ст., среднесуточного АД – на 9,9/7,5мм рт.ст. Нормоальбуминурия достигнута у 10 (41,7%) человек, целевой уровень АД<130/80 мм рт. ст. – у 15 (62,5%). Скорость клубочковой фильтрации не изменялась. Отмечена тенденция к увеличению эндотелийзависимой вазодилатации на 3,4%.
Таким образом, показаниями к применению препарата Диротон являются артериальная гипертензия, в том числе ассоциированная с метаболическим синдромом (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами); хроническая сердечная недостаточность; острый инфаркт миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левой сердечной камеры и сердечной недостаточности); диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у инсулинозависимых больных с нормальным артериальным давлением и инсулинонезависимых больных с артериальной гипертензией).
Выводы. Диротон (лизиноприл) является высокоэффективным препаратом, применяемым в терапии метаболического синдрома, артериальной гипертензии, он обладает выраженным органопротекторным (кардиопротекторным, нефропротекторным) действием, оптимальным соотношением «цена–качество» [29,30], минимумом побочных эффектов [31], что определяет перспективы его широкого использования в кардиологической и терапевтической практике у пациентов с метаболическим синдромом высокого кардиоваскулярного риска.
Литература
1. Reaven G. // Diabetes. 1988. Vol. 37 (12). Р. 1595–607.
2. Крюков Н.Н., Качковский М.А. Справочник терапевта. – Ростов–на–Дону: Феникс, 2011. – 446 с.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях. – Самара: Офорт, 2010. – 140 с.
4. Кузьмина О.Ю. Клинико–эпидемиологические особенности метаболического синдрома у больных профессиональными заболеваниями: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. – Самара, 2009. – 25 с.
5. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром. Научно–практическое пособие. – Самара: Волга–Бизнес, 2010. – 98 с.
6. Небиеридзе Д.В. Антигипертензивная терапия: метаболические и сосудистые эффекты. Качество жизни // Медицина. – 2005. – № 3 (10). – С. 61–66.
7. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. – 2002. – № 1. – С. 7–10.
8. Alberti K.G., Zimmet P.Z., Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Metabolic syndrome: a new worldwide definition // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 1059–1062.
9. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. – New York: Authors Publishing Hous, , 1992.
10. Корнеева О.Н. Место лизиноприла в терапии сердечно–сосудистых осложнений у больных метаболическим синдромом // Фарматека. – 2009. – № 12. – С.64–69.
11. Lindsted K. Study Seventh–Day Adventist // Int. J. Obesity. 1991.
12 Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation . 1985. Vol.61. P.11791182.
13. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group // Hypert. 1997. Vol. 30. P. 140–145.
14. Праскурничий Е.А., Брищук В.А., Праскурничая Н.А., Сарычева Н.В. Антигипертензивный профиль и влияние на показатели инсулино–и–лептинорезистентности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла у пациентов с метаболическим синдромом // Болезни сердца и сосудов. – 2009. – №1. – С.51–54.
15. Автандилов А.Г., Есенова И.И., Петросов С.Л. Оценка эффективности применения лизиноприла у молодых мужчин с артериальной гипертензией и алиментарным ожирением // Фарматека. – 2009.– № 4.– С.61–64.
16. Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. Antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial // Am. J. Hypertens. 1996. Vol. 9. P. 342–360.
17. Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. 1999. Vol. 6. P. 405–412.
18. Rosei E.A., Rizzoni D., Comini S. et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double–blind study // Blood Press. 2003. (Suppl.1). P. 30–35.
19. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients // J. Hypertens. 1992. Vol. 10(2).
20. Stergiou G.S., Efstathiou S.P., Roussias L.G. et. Al. Blood pressure– and pulse pressure–lowering effects, trough:peak ratio and smoothness index of telmisartan compared with lisinopril // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. Vol. 42(4). P. 491–296.
21. Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study // Clin. Ther. 2004. Vol. 26(6). P. 855–865.
22. Mancia G., Zanchetti A. et al. Study on monitoring of blood pressure and lisinopril evaluation // Circulation. 1997. Vol. 95(6). P. 1464–1470.
23. Latini R., Nicolosi G., Maggioni A.P. et al. The beneficial effect of lisinopril on left ventricular remodelling after a first myocardial infarction is modulated by age. The GISSI–3 Echo database (abstract) no. 775–11. .1 // Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27(2) (Suppl. A). P. 281 A.
24. Packer M., Poole–Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low–dose versus high–dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessement of Treatment with Lisinopril And Survival (ATLAS) // Eur. Heart J. 1998. Vol. 19 (Suppl.): 142 (abstract).
25. Packer M. et al. Comparative effects of low and high doses of the ACEi lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1–7.
26. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 28–31.
27. Parving H.H. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy // J. Diabetes Complications. 1996. Vol. 10(3). P. 133–135.
28. Дзизинский А.А., Протасов К.В., Федоришина О.В. и др. Нефропротективныи эффект фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Системные гипертензии. – 2011. – № 1.– С. 52–57.
29. Остроумова О.Д., Недогода С.В., Мамаев В.И., Шорикова Е.Г. Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности // РМЖ.– Т. 11, № 5. – С. 262–267.
30. Кузьмина О.Ю., Лотков В.С. Эпидемиология метаболического синдрома в клинике профессиональных болезней // Известия Самарского научного центра РАН. –Самара, 2008. – Т. 2. – С. 75–79.
31. Оковитый С.В., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология. Избранные лекции. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009. – 608 с.
