Клиническая фармакология миокардиальных цитопротекторов и их место в терапии ишемической болезни сердца

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 21.02.2012 стр. 187
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология миокардиальных цитопротекторов и их место в терапии ишемической болезни сердца // РМЖ. 2012. №4. С. 187

Изучение ишемической болезни сердца (ИБС), особенностей ее диагностики и лечения насчитывает несколько столетий. Еще Гиппократ указывал, что «боль в области сердца, которая появляется с определенной частотой у старых людей, является предзнаменованием внезапной смерти». Бартолетти (1576–1630), Гарвей (1578–1657), Морганьи (1682–1771) описывали случаи возникновения у пожилых и старых людей сильных острых болей в левой половине грудной клетки, сопровождавшихся беспокойством, страхом, удушьем, обмороком во время приступа.

В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания, и прежде всего ишемическая болезнь сердца, играют решающую роль в эволюции общей высокой смертности в Российской Федерации. В странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению показателя смертности от ишемической болезни сердца, в отличие от ситуации в России – у нас, напротив, наблюдается рост этого показателя [1–5].
Основой снижения заболеваемости и смертности при ишемической болезни сердца является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фремингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка (Результаты Фремингемского исследования см. на Интернет–сайте Национального института сердца (США) – www.nhlbi. nih.gov/about/framingham, 1998). В группе риска по возникновению ИБС находятся представители некоторых профессиональных групп – водители транспорта, пилоты, сотрудники МЧС и правоохранительных органов.
Наиболее распространенным клиническим вариантом ишемической болезни сердца является стабильная стенокардия (angina pectoris) [1,2]. Стенокардия проявляется чувством дискомфорта или болью в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область. Надежным признаком ангинозного приступа является симптом «сжатого кулака», когда больной для описания своих ощущений кладет на грудину кулак или ладонь, что свидетельствует об интенсивности боли.
Приступ стенокардии провоцируют физическая нагрузка, эмоциональный стресс, холод и ветер (вызывают рефлекторный спазм сосудов), обильный прием пищи. Возможно развитие приступа стенокардии в предрассветные часы, когда происходит активация симпатоадреналовой системы (табл. 1). Боль, как правило, кратковременная – 3–5 мин., реже 10 мин., исчезает после прекращения физической нагрузки, в покое, после приема нитроглицерина. Длительность непрекращающейся боли более 30 мин. не характерна для стенокардии. Она требует исключения развития инфаркта миокарда или другой причины [1,2].
Диагностика
Минимальный перечень лабораторных показателей при первичном обследовании больного с подозрением на ИБС и стенокардию: определение содержания в крови гемоглобина, ОХС, ХС–ЛПВП, ХС–ЛПНП, ТГ, глюкозы, АсАТ, АлАТ, креатинина. Дополнительные лабораторные показатели, позволяющие оценить патогенез заболевания и его прогноз: субфракции холестерина, параметры гемостаза, С–реактивный белок.
Основные инструментальные методы диагностики стенокардии: ЭКГ, ЭхоКГ, нагрузочные стресс–тес­ты, стресс–визуализирующие исследования, коронароангиография, сцинтиграфия миокарда, однофотонная эмиссионная томография миокарда, мультиспиральная компьютерная томография сердца и коронарных сосудов [1].
Подтверждают диагноз выявленные на ЭКГ в период приступа признаки ишемии миокарда в виде элевации или депрессии сегмента ST и наличия отрицательного остроконечного симметричного или высокого «коронарного» зубца Т (рис. 1).
Подобные изменения можно выявить с помощью нагрузочных проб (велоэргометрия и тредмил–тест), которые также могут объективизировать функциональный класс стенокардии по переносимой мощности нагрузки в Вт. Подтвердить ишемию также можно с помощью чреспищеводной электрокардиостимуляции и стресс–эхо­кардиографии. Наряду с этим применяют суточное мониторирование ЭКГ и коронароангиографию – обязательный метод исследования у пациентов, которые имеют острую необходимость в проведении реваскуляризации миокарда.
Дифференциальный диагноз проводят с поражениями сердечно–сосудистой системы неишемического характера (расслаивающая аневризма аорты, перикардит, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз, тромбоэмболия легочной артерии), заболеваниями легких (плеврит, пневмоторакс, пневмония, рак легкого),  желудочно–кишечного тракта (язвенная болезнь желудка, кишечная колика, холецистит, панкреатит, печеночная колика), с болевым синдромом при вегетативных нарушениях, с патологией грудной клетки (остеохондроз грудного отдела позвоночника, фиброзит, травмы ребер и грудины, межреберная невралгия), а также с опоясывающим лишаем.
Лечение
Цель лечения заключается в улучшении прогноза и увеличении продолжительности жизни (профилактика развития инфаркта миокарда), а также в уменьшении частоты и снижении интенсивности приступов стенокардии для улучшения качества жизни. Для достижения этих целей применяют немедикаментозные, медикаментозные и хирургические методы лечения [3,4].
Снижение избыточной массы тела у больных стенокардией позволяет уменьшить одышку при физической нагрузке, снизить частоту приступов, повышает физическую работоспособность. Первостепенное значение имеют низкокалорийная диета и повышение физической активности (двигательные нагрузки по 30–60 мин. не менее 5 дней в неделю). Контроль массы тела (отношение ОТ/ОБ не должно быть >0,9 у мужчин и >0,85 у женщин, индекс массы тела 18,5–24,9 кг/м2, окружность талии менее 89 см у женщин и 102 см у мужчин) рекомендуется всем пациентам. Необходимы отказ от курения и контроль артериального давления.
В терапии ИБС используются антиангинальные препараты: нитраты, β–адреноблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты. В настоящее время важное место в фармакотерапии ишемической болезни сердца занимают препараты метаболического и цитопротективного действия, что определяется важностью нормализации энергетического метаболизма в кардиомиоцитах при данной патологии [2–5].
Первые попытки оптимизации метаболизма миокарда при ишемической болезни сердца были сделаны более 50 лет назад. Одной из первых с этой целью была использована глюкозоинсулинокалиевая смесь (ГИК). Применение ГИК приводит к увеличению потребления глюкозы, синтеза гликогена, уменьшает высвобождение адипозоцитами свободных жирных кислот.
В 1962 г. Содди–Поллярис в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что применение ГИК улучшает раннюю выживаемость больных с острыми формами ИБС. Это же подтвердили более поздние проспективные рандомизированные исследования ECLA [7] и DIGAMI [8], в которых отмечено существенное снижение показателя смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне введения ГИК. Однако в большинстве работ, включающих в курс лечения назначение ГИК, была выявлена существенная зависимость эффекта от дозы вводимого препарата, что, естественно, осложняло его применение. Инфузионная форма также не способствовала широкому внедрению данного препарата в клиническую практику, и научные исследования в этом направлении продолжились.
В 60–х годах прошлого столетия на кафедре фармакологии Военно–медицинской академии им. С.М. Ки­ро­ва (С.–Петербург) под руководством профессора В.М. Ви­но­градова были созданы препараты, названные антигипоксантами: гутимин и амтизол. Основу положительного поливалентного влияния этих средств на энергетику клетки составила оптимизация функций митохондрий, в которые активно проникают препараты. При гипоксии они стабилизировали митохондриальные мембраны, уменьшали угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предотвращали разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода. Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносила их способность снижать кислородный запрос тканей благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления – микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономился для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях [9]. Гутимин и амтизол имели достаточно оснований для широкой востребованности в качестве кардиопротекторов, однако в силу определенных обстоятельств не получили широкого распространения в клинической практике.
Следующими препаратами, призванными улучшить состояние энергообмена миокарда при заболеваниях сердечно–сосудистой системы, были средства, способствующие потреблению и анаболизму макроэргических соединений (АTФ). Традиционно в данную группу включают витамины группы В (особенно B1, B6, B12 и др.), инозин (рибоксин) и инозит (который также считается витамином группы B). Также ранее широко использовался препарат трифосаденин (ТФА), оказывающий цитопротективное действие и улучшающий мозговое и коронарное кровообращение [4]. На определенном этапе развития медицинской науки эти препараты были достаточно известны и широко использовались в клинической практике, однако опыт их клинического применения не содержит доказательной базы эффективности такой терапии.
История миокардиального цитопротектора триметазидина достаточно интересна. Первоначально триметазидин был разработан во Франции в конце 1970–х гг. для лечения пациентов с головокружением. Но к середине 1980–х гг. были накоплены данные о том, что при применении триметазидина снижаются частота и выраженность приступов стенокардии. И в конце 1980–х гг. препарат использовали во Франции как при вестибулярных расстройствах, так и в кардиологии. Прин­ци­пиальной особенностью триметазидина является прямое воздействие на ишемизированный миокард, которое приводит к более рациональному использованию поступающего кислорода.
Показано, что на фоне применения триметазидина в условиях ишемии подавляется активность 3–кето­ацил–коэнзим–А–тиолазы. Таким образом, триметазидин является первым представителем 3–КАТ–ингибиторов, которые активизируют иные, более эффективные пути получения энергии, а именно – гликолиз (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительное декарбоксилирование (аэробное окисление в цикле Кребса) [10].
В настоящее время установлено, что триметазидин оказывает положительное влияние на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде. Так, по данным целого ряда исследований, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии (в частности, гликогена) в сердечной мышце [11], накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена [12,13]; при лечении триметазидином уменьшается внутриклеточный ацидоз, а также снижается содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах [14,15]. Триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии [16,17], снижает пассивную проницаемость мембран [12], а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям [18]. Умень­шает­ся высвобождение миокардиальных ферментов, таких как креатинфосфокиназа (КФК) и лактатдегидрогеназа [19].
Доказано, что триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, снижает текучесть мембран, уменьшает активность аденилатциклазы тромбоцитов [20,21] и, как следствие, препятствует тромбообразованию в артериях сердца [22].
Использование триметазидина при ишемии миокарда уменьшает активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы [23–25]. Об­суж­дается возможная роль триметазидина в регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии миокарда [26,27]. Доказано, что все основные гемодинамические показатели (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, конечное диастолическое давление в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление) на фоне лечения триметазидином существенно не изменяются [28].
Триметазидин эффективен  в лечении стабильной стенокардии. Так, по данным J. Passeron [29], у больных стабильной стенокардией (n=27) на фоне терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут в течение 2 нед. достоверно (р<0,001) уменьшались частота возникновения приступов стенокардии и число принятых таблеток нитроглицерина.
Исследованием TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial) было установлено, что триметазидин и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за неделю (средняя разница между препаратами: 2 приступа; 95%ДИ: – 4,4; 0,5), а также увеличивают продолжительность нагрузочной пробы (средняя разница между препаратами: 0 с; 95% ДИ: –33, 34) и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (средняя разница между препаратами: 13 с; 95% ДИ: –24, 51) [30].
Холтеровское мониторирование ЭКГ установило, что в отличие от пропранолола при терапии триметазидином статистически достоверно уменьшается число эпизодов ишемии миокарда в ранние утренние часы, т.е. в тот период, когда наиболее высок риск инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти [31].
Триметазидин высокоэффективен и в составе комбинированной фармакотерапии. S. Levy было установлено, что у пациентов, принимавших дилтиазем и триметазидин на протяжении 6 мес., толерантность к физической нагрузке через 1 мес. комбинированной терапии была значимо выше, чем у получавших дилтиазем и плацебо [32].
S.C. Manchanda и соавт. доказано, что триметазидин положительно влияет как на толерантность к физической нагрузке, так и существенно уменьшает частоту ангинозных приступов у больных стабильной стенокардией, принимавших дилтиазем [33].
Результаты, полученные в многоцентровом исследовании TRIMPOL I [34], показали, что терапия триметазидином и стандартными антиангинальными препаратами (нитраты, β–адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) продолжительностью 4 нед. значительно увеличивает общую продолжительность нагрузочного теста (тредмил), общую выполненную работу, а также время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и ангинозной боли. Кроме того, на фоне приема триметазидина существенно уменьшается потребность в нитроглицерине.
Исследование ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy) – первое в Российской Федерации крупное многоцентровое контролируемое клиническое исследование – также подтвердило эффективность триметазидина в лечении стенокардии напряжения. В исследовании было показано, что использование триметазидина в сочетании с препаратами с гемодинамическим механизмом действия (пролонгированными нитратами или β–адреноблокаторами) в лечении стенокардии напряжения эффективно и безопасно. Применение триметазидина в комбинированной терапии стабильной стенокардии напряжения приводит к значительному улучшению клинических симптомов заболевания и повышению толерантности к физической нагрузке, о чем свидетельствуют: уменьшение числа приступов стенокардии и снижение потребности в дополнительном потреблении короткодействующих нитратов, улучшение показателей тестов с дозированной физической нагрузкой (увеличение общего времени нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до появления приступа стенокардии).
В исследовании также показана безопасность и хорошая переносимость триметазидина. При недостаточной эффективности терапии препаратом с гемодинамическим механизмом действия триметазидин может рассматриваться как препарат выбора для комбинированной терапии с целью потенцирования антиангинального эффекта [35].
Эффективен триметазидин и при инфаркте миокарда. В обширном (19725 пациентов) многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании EMIP–FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals) [36] сопоставлен эффект лечения триметазидином и плацебо у больных острым инфарктом миокарда, получавших и не получавших тромболитическую терапию. Установлено, что прием триметазидина сопровождается достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне инфаркта.
В исследовании P. Di Pasquale и соавт. [37] больным (n=81) острым инфарктом миокарда передней локализации, госпитализированным в течение первых 4 ч. после появления симптомов, был назначен триметазидин внутрь в дозе 40 мг примерно за 15 мин. до тромболизиса и затем в дозе 20 мг каждые 8 ч (n=40) или плацебо (n=41). Установлено, что на фоне приема триметазидина по сравнению с плацебо достоверно уменьшались пиковая концентрация КФК и время ее нормализации, конечный систолический объем левого желудочка, а также частота возникновения реперфузионных аритмий.
Кроме того, о более редком возникновении жизнеопасных аритмий после восстановления коронарного кровотока у больных, получавших триметазидин, сообщается в исследовании C.L. Papadopoulos и соавт. [38].
Эффективно использование триметазидина и в фармакотерапии сердечной недостаточности. Так, L. Brottier и соавт. осуществлено двойное слепое рандомизированное клиническое испытание, в котором сопоставлялся эффект терапии триметазидином (60 мг/сут) и применения плацебо на протяжении 6 мес. у 20 больных с тяжелой (класс III–IV по NYHA) недостаточностью кровообращения. Авторами было установлено, что под влиянием терапии триметазидином достоверно уменьшается одышка. Кроме того, средний объем сердца при приеме триметазидина уменьшился на 7,1%, а на фоне плацебо увеличился на 3,7% (р=0,034). При этом фракция выброса левого желудочка при приеме триметазидина увеличилась на 9,3%, а на фоне плацебо снизилась на 15,6% (р=0,018) [39].
Целесообразно применение триметазидина перед операцией аортокоронарного шунтирования. Так, J.N. Fabiani и соавт. доказано, что терапия триметазидином в дозе 20 мг/сут на протяжении 3 нед. перед оперативным вмешательством и добавление препарата в кардиоплегический раствор приводят к меньшему повышению концентрации малонового диальдегида (маркер перекисного окисления липидов) по сравнению с его исходными значениями в коронарном синусе после восстановления циркуляции крови (на 0,19 и 1,67 мкмоль/л соответственно; p=0,014), а также улучшению сократительной функции левого желудочка. Через 4 ч после аорто­коронарного шунтирования миозин в венозной крови определялся у всех пациентов, получавших плацебо, и лишь у 5 больных, принимавших триметазидин (p=0,036) [40].
В настоящее время установлено, что триметазидин весьма эффективен в тех случаях, когда ИБС сочетается с другими патологическими состояниями (у больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией, терминальной хронической почечной недостаточностью) [41–43]. На фоне лечения препаратом у больных ИБС происходит существенное уменьшение суточной потребности в нитратах. Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций. Его принимают внутрь во время еды.
При этом одним из наиболее качественных дженериков триметазидина является отечественный препарат Тримектал® МВ.
Фармакокинетика. После приема внутрь Три­мектал® МВ быстро и практически полностью абсорбируется в ЖКТ, биодоступность – 90%. Тmax в плазме крови составляет приблизительно 5 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства препарата Тримектал® МВ. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Видимый Vd составляет 4,8 л/кг, что объясняет хорошую диффузию в тканях. Связывание с белками плазмы крови – около 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Тримектал® МВ выводится из организма в основном почками (около 60% – в неизмененном виде). T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у па­циентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс препарата Тримектал® МВ прямо коррелирует с клиренсом креатинина, печеночный клиренс снижается с возрастом.
Рекомендуемый режим дозирования – 1 таблетка 2 ра­за в сутки (утром и вечером). Курс лечения врач устанавливает индивидуально. Противопоказания и побочные эффекты при назначении препарата Тримектал® МВ немногочисленны. Противопоказания: почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; беременность; период лактации (грудное вскармливание); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к компонентам препарата.
При применении препарата Тримектал® МВ возможны (редко): боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, головокружение, головная боль, экстрапирамидные нарушения, кожная сыпь, крапивница, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица. Неблаго­приятных лекарственных взаимодействий при назначении триметазидина не зафиксировано.
Показаниями к применению препарата Тримек­тал® МВ являются: ИБС – профилактика приступов стенокардии (в комплексной терапии); кроме того, вестибулярные нарушения ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Тримектал® МВ может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности β–адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов у следующих категорий больных:
• с впервые выявленной стенокардией напряжения; у которых не удается достичь терапевтического эффекта гемодинамическими антиангинальными препаратами;
• пожилого возраста;
• с дисфункцией левого желудочка;
• с хронической сердечной недостаточностью;
• с сахарным диабетом;
• с синдромом слабости синусового узла;
• у которых традиционные антиангинальные препараты вызывают побочные эффекты;
• с выраженными побочными эффектами на фоне лечения антиангинальными препаратами.
Тримектал® МВ – пиперазиновое производное, оказывающее кардиопротективный эффект при ишемии миокарда благодаря прямому влиянию на кардиомиоциты; препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и защищает внутриклеточный гомеостаз от воздействия перегрузки кальцием и натрием, а также от действия свободных кислородных радикалов (уменьшение окислительного стресса), что определяет необходимость его использования для улучшения метаболических процессов в ишемизированном миокарде. Целе­со­образно и оправданно более широкое использование отечественного препарата триметазидина – миокардиального цитопротектора препарата Тримек­тал® МВ в кардиологической и терапевтической практике, что определяется как его высокой эффективностью как препарата, оказывающего выраженный кардиоцитопротективный эффект, так и фармакоэкономической составляющей (оптимальное соотношение «сто­имость–эф­фек­тив­ность»).

Таблица 1. Функциональные классы (ФК) тяжести стабильной стенокардии напряжения согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов [Campeau L., 1976]

Рис. 1. ЭКГ–признаки ишемии миокарда

Литература
1. Щукин Ю.В., Рябов А.Е. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. – Самара: Волга–Бизнес, 2008. – 44 с.
2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача–кардиолога // Кардиоваск. тер. и профил. – 2006.– № 1.– С. 73–80.
3. Крюков Н.Н., Качковский М.А. Справочник терапевта. – Ростов–на–Дону: Феникс, 2011.– 446 с.
4. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно–сосудистых заболеваниях.– Самара: Офорт, 2010. – 140 с.
5. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия / Под ред. В.К.Лепахина.– М.: Эксмо.– 2009.– 458 с.
6. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога.– Ростов–на–Дону: Феникс. – 2011.– 478 с.
7. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 21. – P. 2227–2234.
8. Hess M.L., Okabe E., Poland J. et al. Glucose, insulin, potassium protection during the course of hypothermic global ischemia and reperfusion: a new proposed mechanism by the scavenging of free radicals // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1983. – Vol. 5, № 1. – P. 35–43.
9. Оковитый С.В. Клиничеcкая фармакология антигипоксантов // ФАРМиндекс–Практик, 2004. – Вып. 6. – С. 30–39.
10. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase // J. Circ. Res.– 2000.– Vol. 86, 5.– P. 580–588.
11. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs // Pharmacology.– 1986.– Vol. 32 (2).– P. 72–73.
12. de Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia–reperfusion syndrome // Eur. Heart. J.– 1993.– Vol. 14(Suppl G).– P. 34–40.
13. Perletti G., Monti E., Paracchini L. et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.– Vol. 302.– P. 280–289.
14. Renaud J.F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis // Cardiovasc. Drugs. Ther.– 1988.– Vol. 1.– P. 677–686.
15. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+, K(+)–ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea–pig ventricular muscles // Eur. J. Pharmacol.– 1991.– Vol. 195.– P. 381–388.
16. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte // Mol. Cell. Biochem.– 1997.– Vol. 175.– P. 153–162.
17. Grynberg A. Rale des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique // Arch. Mal. Coeur. Vaiss.– 2000.– Vol. 93.– P. 175–182.
18. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimitazidine sur un module d’ischemie myocardique in vitro // Presse. Med.– 1986.– Vol. 15.– P. 1765–1769.
19. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol.– 1994.– Vol. 26.– P. 949–958.
20. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur. J. Pharmacol.– 1993.– Vol. 245.– P. 105–110.
21. Astarie–Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin–induced aggregation and calcium entry into human platelets // J. Cardiovasc. Pharmacol.– 1994.– Vol. 23.– P. 401– 407.
22. Belcher P.R., Drake–Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis // Cardiovasc. Drugs. Ther.– 1993.– Vol. 7.– P. 149–157.
23. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol.– 1993.– Vol. 22.– P. 828–833.
24. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur. Heart. J.– 1993.– Vol. 14 (Suppl G).– P. 12–17.
25. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing // Pol. Merkuriusz. Lek.– 2000.– Vol. 9.– P. 548–551.
26. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death // Am. J. Cardiol.– 1998.– Vol. 82 (5A).– P. 30K–41K.
29. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection // Rev. Port. Cardiol.– 2000.– Vol. 19 (Suppl. 5).– P. V21–24.
27. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes? // Cardiovasc. Drugs. Ther.– 1991.– Vol. 5.– P. 1043–1044.
28. Passeron J. Efficacity de la trimetazidine dans I’angor d’effort stable de l’insuffisant coronarien chronique. Etude а double insu contre placebo // Presse Med.– 1986.– Vol. 16; 15.– P. 1775–1778.
29. Detry L., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group // Br. J. Clin. Pharmacol.– 1994.– Vol. 37.– P. 279–288.
30. Detry L., Leclerc P. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring // Am. J. Cardiol.– 1995.– Vol. 76.– P. 813–11B.
31. Levy S. Intirкt de l’association de la trimetazidine (vastarel 20 mg) au diltiazem (tildiem 60 mg) dans l’angor d’effort stable. Etude multicentrique а double insu contre placebo // Ann. Cardiol. Angeiol (Paris).– 1995.– Vol. 44.– P. 203–212.
32. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris // Heart.– 1997.– Vol. 78.– P. 353–357.
33. Deroux A., Brochier M., Demange J. et al. Intirкt therapeutique de l’association de la trimetazidine avec un inhibiteur calcique dans le traitement de l’insuffisance coronarienne chronique // Presse Med.– 1986.– Vol. 15.– P. 1783–1787.
34. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL–1 // J. Cardiovasc. Drugs. Ther.– 1999.– Vol. 13.– P. 217–222.
35. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения // Сердце.– 2002.– № 4.
36. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP–FR angiography substudy // Eur. Heart. J.– 1997.– Vol. 18.–
P. 171.
37. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short–term and long–term results // J. Cardiovasc. Drugs. Ther.– 1999.– Vol. 13.– P. 423–428.
38. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol.– 1996.– Vol. 55.– P. 137–142.
39. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J.– 1990.– Vol. 11.– P. 207–212.
40. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J. Cardiovasc. Surg. (Torino).– 1992.– Vol. 33.– P. 486–491.
41. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijakowski P. et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end–stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication // Pol. Arch. Med. Wewn.– 1999.– Vol. 102.– P. 589–594.
42. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. Часопис.– 2001.– № 3(23).– С. 5–11 (http://www.umj.com.ua/pdf/23/umj_23_1157.pdf).
43. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 4. – С. 86–92.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak