Клинико–фармакологические подходы к применению антагонистов кальция в терапии артериальной гипертензии и ассоциированных состояний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 09.08.2012 стр. 1027
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Косарев В.В., Бабанов С.А. Клинико–фармакологические подходы к применению антагонистов кальция в терапии артериальной гипертензии и ассоциированных состояний // РМЖ. 2012. №20. С. 1027

В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) прочно удерживают 1–е место среди всех причин смертности в экономически развитых странах, являясь одной из наиболее распространенных патологий среди хронических неинфекционных заболеваний. Тем не менее со 2–й половины ХХ века в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается устойчивое снижение смертности от ССЗ. Эта тенденция отмечается в последние годы и в странах Восточной Европы [1,2]. В Российской Федерации от ССЗ умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения.

По данным обследования [4] более 14 тыс. лиц обоего пола старше 15 лет, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди женщин составила 41,1%, среди мужчин – в 39,3%. АГ часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную, трудовую и творческую активность, усугубляя социально–экономические проблемы в обществе [1–4].
В настоящее время под термином «артериальная гипертензия» подразумевают синдром повышения артериального давления (АД) при гипертонической болезни и симптоматических АГ. Необходимо подчеркнуть, что смысловой разницы в терминах «гипертония» и «гипертензия» практически нет. Как следует из этимологии этих слов, hyper (от греч. «над», «сверх») – приставка, указывающая на превышение нормы; слова tensio (лат.) и tonos (греч.) переводятся как «напряжение». Таким образом, термины «гипертензия» и «гипертония», по сути, обозначают одно и то же – «сверхнапряжение». Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г.Ф. Лангом в 1948 г., соответствует употребляемому в других странах понятию «эссенциальная гипертензия». (Георгий Фёдорович Ланг (1875–1948) – российский врач–терапевт, академик АМН СССР (1945), ректор 1–го Ленинградского медицинского института, основатель и главный редактор журнала «Терапевтический архив»).
Диагноз АГ устанавливается, если повышение АД выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется по крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования.
Выделяют следующие стадии АГ (ВОЗ 1978, 1993):
• I стадия – объективные проявления поражения органов–мишеней отсутствуют;
• II стадия – выявляются поражение органов–мишеней: гипертрофия левого желудочка, ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий или атеросклеротические бляшки, небольшое повышение концентрации креатинина крови (115–133 мкмоль/л у мужчин и 107–124 мкмоль/л у женщин);
• III стадия – ассоциированные клинические состояния, свидетельствующие о возможности их осложненного течения при повышении АД.
К ним относятся цереброваскулярные болезни (ишемический и геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки), заболевания сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность), почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность), периферических артерий (расслаивающая аневризма аорты), гипертоническая ретинопатия (кровоизлияния или экссудат, отек соска зрительного нерва) и др.
По МКБ–10 выделяются:
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертония.
• I11 Гипертензивная болезнь сердца (гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца).
• I12 Гипертензивная (гипертоническая) болезнь с преимущественным поражением почек.
• I13 Гипертензивная (гипертоническая) болезнь с преимущественным поражением сердца и почек.
• I15 Вторичная гипертония.
Клиническая картина. Вначале заболевание протекает бессимптомно. При повышении АД могут появляться боли в области сердца ноющего характера, головная боль, головокружение, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, у некоторых пациентов возникают носовые кровотечения. Сердце расширяется влево и вниз за счет гипертрофии и дилатации левого желудочка. Отмечается акцент II тона над аортой. АГ постепенно приводит к развитию диастолической дисфункции сердца, сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии. Для поздних стадий болезни характерно развитие осложнений в виде инсультов, приступов стенокардии, снижения зрения, слепоты и др.
Для стратификации риска необходимо оценить его факторы, поражение органов–мишеней или ассоциированных клинических состояний (табл. 1). Оценку риска проводят с учетом пола, возраста, курения, уровня систолического артериального давления (САД) и концентрации холестерина.
Диагностика. Основывается на выявлении повышения АД (>140/90 мм рт.ст.) и при исключении вторичного характера АГ при других заболеваниях. Для АГ характерно поражение органов–мишеней. Поражение сердца можно диагностировать с помощью объективных методов (смещение левой границы сердца влево, акцент II тона на аорте), ЭКГ и ЭхоКГ. Осмотр глазного дна проводят с целью диагностики гипертонической ангиопатии или ангиосклероза сетчатки. Повышение концентрации креатинина свидетельствует о поражении почек.
В последние годы все чаще осуществляют суточное мониторирование АД. О наличии АГ свидетельствует среднесуточное АД ≥130/80 мм рт. ст. по данным СМАД. В норме степень снижения АД в ночные часы – 10–20% (тип «dipper»). У больных АГ чаще выявляются типы «non–dipper» (незначительное ночное снижение АД) и «night–peaker» (ночное повышение АД).
Также дополнительно могут проводиться УЗИ почек и надпочечников; брахиоцефальных и почечных артерий, рентгенография органов грудной клетки; определение лодыжечно–плечевого индекса; скорости пульсовой волны (показатель ригидности магистральных артерий); количественная оценка протеинурии.
При осложненной АГ и подозрении на ее вторичный характер необходимы оценка состояния головного мозга, миокарда, почек, магистральных артерий; выявление вторичных форм АГ – исследование в крови концентрации альдостерона, кортикостероидов, активности ренина; определение уровня катехоламинов и их метаболитов в суточной моче и/или в плазме крови; брюшная аортография; компьютерная томография или магнитно–резонансная томография надпочечников, почек и головного мозга.
Лечение. Целью лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно–сосудистых осложнений (ССО) и смертности, что предполагает не только коррекцию уровня АД, но и устранение обратимых факторов риска, а также уменьшение степени поражения органов–мишеней. Следует стремиться к стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей (<140/90 мм рт.ст.). У пациентов молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) уровень АД не должен превышать 130/85 мм рт.ст.
При 1–й степени АГ с низким риском начинают проводить терапию немедикаментозными методами. Уменьшение употребления соли с 10 до 4,5 г/сут. позволяет снизить уровень САД на 4–6 мм рт.ст. Снижение избыточной массы тела на 10 кг приводит к уменьшению АД на 5–20 мм рт.ст. Рекомендуется ограничение приема алкогольных напитков, повышение физической активности, отказ от курения, лечение хронических заболеваний, служащих причиной вторичной АГ, исключение воздействия профессиональных вредностей (вибрация, шум, ультразвук, ртуть, свинец) [2,3].
Общепризнано, что выбор медикаментозного препарата для начальной терапии АГ должен носить индивидуализированный характер с учетом наличия факторов риска, поражения органов–мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 2). В настоящее время основными фармакологическими группами лекарственных средств с доказанным антигипертензивным эффектом являются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, диуретики, β–адреноблокаторы. При этом выбор применяемой группы лекарственных средств и препарата определяется конкретной клинической ситуацией, клинико–фармакологической характеристикой препарата, наличием сопутствующих заболеваний и осложнений при АГ.
Исходя из профиля безопасности и доказанной эффективности препаратами выбора при АГ являются антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 1970–х гг. и к настоящему времени приобрели такую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ [4,5]. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция (не только в терапии АГ, но и в лечении стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза), с другой стороны – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно малым числом вызываемых ими побочных эффектов.
Классификация. Родоначальником антагонистов кальция является ипровератрил (верапамил), синтезированный в начале 1960–х гг. в Германии. В конце 1960–х гг. Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название «антагонисты кальция». В 1969 г. был синтезирован нифедипин, чуть позже появился дилтиазем [6,7].
Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил).
Антагонисты кальция различаются также по продолжительности действия:
• короткое – антагонисты кальция I поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем);
• пролонгированное:
– препараты II поколения – специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени;
– препараты III поколения – амлодипин, лацидипин.
Особое место среди антагонистов кальция занимает амлодипин (Нормодипин, компания «Гедеон Рихтер»), представитель III поколения препаратов, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях, отличающийся оптимальным соотношением стоимости и эффективности (табл. 3) [5].
Нормодипин – антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда III поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L–типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Нормодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его 1 раз/сут., эффективно снижает АД, не влияя на частоту сокращений сердца (ЧСС) у пациентов с АГ. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, обладая небольшим количеством побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами.
Клиническая фармакокинетика. При приеме внутрь Нормодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность Нормодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация Нормодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связывающих участков рецепторов.
Биотрансформация Нормодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% – в неизмененном виде и около 60% – в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения Нормодипина равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady–state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения Нормодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При приеме Нормодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом (СД), а также бронхиальной астмой (БА) и подагрой.
Клиническая фармакодинамика. Влияние Нормодипина на артериальное давление и частоту сокращений сердца (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием Нормодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Нормодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как САД, так и ДАД.
В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал–зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки. Амплодипин блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в сердечную и гладкую мышцы. Механизм антигипертензивного действия амлодипина объясняется прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин, исрадипин, нитрендипин).
В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема – дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) в незначительной степени оказывают влияние на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Нормодипин (амлодипин) приводит к плавному снижению АД без изменения ЧСС, является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладает сбалансированным нормализующим влиянием на NO–систему, что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия антагонистов кальция проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям и т.д.). Какой–либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, b–адре­ноблокаторов, ингибиторов АПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении амлодипина с b–адреноблокаторами. В исследовании Schwartz J.B. проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина (steady–state), а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.
Известно, что НПВП обладают прогипертензивным действием, снижают эффективность применения антигипертензивных препаратов [3,5,46]. При совместном приеме НПВП и антигипертензивных препаратов предпочтение следует отдавать амлодипину (Нормодипину) – препарату антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простагландинов, и при необходимости комбинации антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у «сольчувствительных» гипертоников. Амлодипин совместим с основными группами гипотензивных средств (диуретики, ингибиторы АПФ, β–адреноблокаторы), нитратами и гипогликемическими препаратами. Средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов), амиодарон, хинидин могут усиливать действие амлодипина.
Амлодипин в терапии АГ
Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими антагонистами кальция. Так, в исследовании Watts et al. [8] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). В исследовании АССТ [9] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц европеоидной и негроидной расы.
В исследовании Horwitz L.D. et al. [10] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение САД составило 13,1 мм рт.ст., ДАД – 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. et al. [11] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. САД понизилось на 30,5 мм рт.ст., снижение ДАД составило 20,7 мм рт.ст.
Амлодипин эффективен в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз/сут.) [12–14].
Так, в исследовании A. Ferrucci et al. [12] показано, что амлодипин статистически достоверно снижает величину утреннего подъема АД в сравнении с нифедипином GITS (по данным динамики показателя СМАД) через 12 нед. лечения (рис. 1).
В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2–е сут. после отмены препарата [15]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг Нормодипина наступает лишь на 6–й нед. применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [16]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении в положении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг Нормодипина соответственно [17].
Однократный пропуск суточной дозы амлодипина не приводит к утрате терапевтического действия, накопленного за предыдущие недели лечения. Так, через 48 ч после приема последней дозы амлодипина было отмечено лишь незначительное повышение АД [5]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Выраженный антигипертензивный эффект амлодипина доказан в таких значимых исследованиях, как TOMHS, ALLHAT, VALUE, PREVENT. Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных с мягкой АГ, доказано, что при одинаковой эффективности с β–адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и α–адреноблокаторами [18] амлодипин обеспечивает наилучшую приверженность пациентов к лечению.
Исследование ALLHAT убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с АГ по сравнению с диуретиком и ингибитором АПФ. Результаты исследования VALUE, в которое были включены 15 245 больных АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск ССО [19], продемонстрировали, что амлодипин обладает выраженным гипотензивным эффектом.
В соответствии с Национальными рекомендациями по лечению артериальной гипертензии (2004), а также рекомендациями Европейского общества артериальной гипертонии / Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ЕОК) (2007) антагонисты кальция особенно показаны при сочетании АГ с вазоспастической стенокардией, поражением периферических артерий, СД, БА или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), у больных пожилого возраста с АГ и при систолической АГ (табл. 4).
АГ и ИБС
У пациентов c сочетанным течением АГ и ИБС стабильного течения (стабильная стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ)) оправданным является назначение монотерапии β–адреноблокатором или комбинированной терапии, включающей β–адреноблокатор и дигидропиридиновый антагонист кальция. При противопоказаниях к назначению β–адреноблокаторов и, соответственно, невозможности использования их в терапии данной патологии (БА, ХОБЛ, хронический пылевой бронхит, хронический токсический бронхит, атриовентрикулярная блокада II–III степени, тяжелые заболевания периферических артерий) первостепенное значение в лечении АГ у этих больных приобретают дигидропиридиновые антагонисты кальция, обладающие выраженным антиангинальным эффектом.
Доказано, что антагонисты кальция являются препаратами выбора для лечения пациентов с АГ и вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала). Также, несомненно, важны при лечении пациентов с АГ и ИБС антиатерогенные свойства антагонистов кальция: эти препараты стабилизируют клеточные мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. Кроме того, антагонисты кальция, блокируя кальциевые каналы тромбоцитов, уменьшают их агрегацию. Антиатерогенное действие этой группы препаратов обеспечивается их антипролиферативными (уменьшают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижают высвобождение факторов роста и синтез коллагена) и антиоксидантными свойствами (уменьшают продукцию супероксида и перекисное окисление липидов).
Антиангинальный эффект амлодипина максимален у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [20]. Кроме того, амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [21–25]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [26]. Выгодным отличием Нормодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
Эффективность амлодипина при ИБС доказана также в исследовании PREVENT, в котором амлодипин назначался больным с ИБС в течение 3 лет и оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [27,28]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция между степенью утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий и частотой развития ИМ и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% – для амлодипина и 83% – для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотен­зин–кон­­вер­тирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в 2 раза реже, чем в группе плацебо.
Антиангинальное действие амлодипина подтверждено результатами многоцентрового исследования CAPE (Circadian Anti–ishemia Program in Europe), проводившегося в 10 Европейских странах [29]. В исследование САРЕ, длившееся 8 нед ., было включено 315 больных с хронической стабильной стенокардией (3 и более приступа стенокардии в неделю, 4 и более эпизода ишемии или 20 мин. и более – время депрессии сегмента ST при 48–часовом мониторировании), получавших амлодипин или плацебо (202 получали амлодипин, а 113 – плацебо). Больные принимали в течение 4 нед. по 5 мг препарата в сутки, последующие 4 нед. – по 10 мг.
В исследовании показано, что амлодипин достоверно снижает частоту депрессии сегмента ST (амлодипин – на 60%, плацебо – на 44%; p=0,025), частоту приступов стенокардии (на 70 и 44% соответственно; p=0,0001) и необходимость в приеме нитроглицерина (на 67 и 22% соответственно; р=0,0006) [29]. Частота побочных реакций при приеме амлодипина и плацебо достоверно не различалась.
Таким образом показано, что амлодипин значительно снижает частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитропрепаратов.
В исследовании CAMELOT (включен 1991 пациент, длительно страдающий ИБС без сопутствующей АГ и с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях) [31], на фоне современной терапии (ацетилсалициловая кислота, β–адреноблокаторы, статины) больные дополнительно стали получать либо амлодипин (5–10 мг/сут.), либо эналаприл (10–20 мг/сут.), либо плацебо.
Целью исследования CAMELOT была оценка влияния антигипертензивной терапии на частоту развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца. Конечными точками были: смерть, обусловленная сердечными и сосудистыми причинами, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. Продолжительность исследования составила 2 года.
Об эффективности использования амлодипина в исследовании CAMELOT свидетельствует такой важный с позиций доказательной медицины показатель, как ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход).
При оценке основного комбинированного показателя частоты развития сердечно–сосудистых осложнений и смертности от них ЧБНЛ=16 (т.е. для предотвращения данных клинических исходов у 1 больного амлодипин следует назначать в течение 2 лет 16 больным).
У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт.ст. на фоне приема амлодипина отмечено снижение АД на 5/3 мм рт.ст. Кроме того, при лечении амлодипином по сравнению с плацебо отмечалось существенное снижение частоты выполнения реваскуляризации миокарда на 27,4%, частоты госпитализаций по поводу усиления стенокардии – на 42,2%, частоты несмертельного инфаркта миокарда – на 26%, а также инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения – на 50,4% [32].
При этом улучшение клинических исходов за счет применения амлодипина выявлялось на фоне оптимальной коррекции гиперлипидемии (исходная концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности 2,59 ммоль/л) и высокой частоты применения ацетилсалициловой кислоты, статинов и β–блокаторов (у 95%, 83% и 76% больных соответственно) [32].
Таким образом, следует считать оправданным использование препарата длительного действия амлодипина в клинической ситуации, подразумевающей сочетание АГ и ИБС (стабильной стенокардии) с целью профилактики ангинальных приступов, при вазоспастической стенокардии и безболевой ишемии миокарда. При этом амлодипин может использоваться как в виде монотерапии (обычно при противопоказаниях к применению β–адреноблокаторов), так и в комбинации с β–адреноблокаторами.
АГ и хроническая сердечная
недостаточность (ХСН)
При наличии АГ у больных с ХСН, несомненно, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ (при плохой переносимости лечения – антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) в комбинации с диуретиками и β–адреноблокаторами. Если на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ, диуретиком и β–адреноблокатором не удается достичь целевых показателей АД, то в этой клинической ситуации в схему лечения следует добавить дигидропиридиновый антагонист кальция (амлодипин).
В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения амлодипина в терапии ХСН (исследование PRAISE) [33]. Кроме того, в метаанализе, проведенном Kloner R.A. et al. [34], показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердеч­но–со­су­дис­тая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС были значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
АГ и СД
Сочетание СД с АГ является достаточно неблагоприятной клинической ситуацией, так как наличие СД у больных АГ значительно увеличивает число ССО и смертность. При лечении АГ у больных СД оптимальный антигипертензивный препарат должен не только обеспечивать достижение целевых показателей АД, но и обладать выраженными органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральным [5]. Амлодипин, относясь к группе дигидропиридиновых антагонистов кальция, является препаратом выбора для лечения пациентов с АГ и СД, так как он не только обладает высокой антигипертензивной активностью, но и оказывает выраженное нефропротективное (уменьшают микроальбуминурию, замедляет прогрессирование диабетической нефропатии) и благоприятное метаболическое действие, в то время как другие антигипертензивные препараты (диуретики, β–адреноблокаторы, прежде всего неселективные) ухудшают липидный профиль, усиливают инсулинорезистентность, тем самым усугубляя имеющиеся при СД метаболические расстройства.
Доказано, что дигидропиридиновые антагонисты кальция не оказывают отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен, что особенно важно при лечении больных АГ, многие из которых имеют подобные нарушения. Так, результаты исследования ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация амлодипин + иАПФ оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация БАБ + диуретик как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных с АГ и высоким риском ССО [35,36].
В большом исследовании ALLHAT [37] у 33 357 больных (средний возраст – 67 лет, 35% – представители негроидной расы, 19% – европеоидной расы, 36% – страдающие СД) величины АД в группах пациентов, где базовыми препаратами были амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет лечения были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться.
В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ был достоверно ниже риск развития СД по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом в комбинации с диуретиком [38]. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных СД 2–го типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией так же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких больных [32,39].
АГ и заболевания почек
Общепризнано, что АГ является фактором, способствующим прогрессированию хронической почечной недостаточности (ХПН), независимо от ее генеза. Особое внимание следует уделять нефропротекции при диабетической нефропатии. Необходимо добиваться жесткого контроля целевых показателей АД (АД <130/80 мм рт.ст.) и уменьшения протеинурии. Для снижения протеинурии препаратами выбора являются ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. Для достижения целевого уровня АД при поражениях почек, как правило, необходима комбинированная терапия с добавлением петлевого диуретика (при нарушении азотовыделительной функции почек), а также антагониста кальция. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику: происходит увеличение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, снижается сопротивление сосудов почек [40].
В исследовании AASK у пациентов с АГ, осложненной ХПН, показано нефропротективное действие амлодипина [41]. Данный препарат эффективно снижает АД у пациентов с АГ и заболеванием почек, потенцирует антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, увеличивает почечный плазмоток, натрийурез и диурез [42].
АГ и сопутствующее
бронхообструктивное заболевание
Достаточно частой является клиническая ситуация сочетания АГ с каким–либо бронхообструктивным заболеванием (БА, ХОБЛ, хроническим пылевым бронхитом, хроническим токсическим бронхитом и т.д.). В этой клинической ситуации, несомненно, предпочтительны антагонисты кальция. Пациентам с бронхообструктивными заболеваниями противопоказаны β–адреноблокаторы из–за их способности вызывать бронхоконстрикцию, бронхоспазм. Ингибиторы АПФ могут вызывать усиление кашля у этих пациентов (сам по себе кашель – один из самых распространенных побочных эффектов при применении ингибиторов АПФ), что ухудшает переносимость антигипертензивной терапии и может привести к отказу от лечения, несоблюдению врачебных рекомендаций. Амлодипин у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции не только эффективно снижает уровень АД, но и вызывает дилатацию сосудов малого круга кровообращения, уменьшая выраженность легочной гипертензии. Кроме того, амлодипин обладает умеренным бронходилатирующим действием (за счет прямого влияния на гладкие мышцы бронхов), что приводит к нормализации вентиляционно–перфузионных отношений у этих больных [43].
АГ у больных пожилого возраста
Лица пожилого возраста – достаточно большая часть пациентов с АГ. По данным рандомизированных исследований, антигипертензивная терапия снижает риск ССО (в первую очередь мозгового инсульта и ИБС), а также смертность у пожилых больных с АГ [22]. У пациентов с АГ старше 60 лет антигипертензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, ограничивающей их возможность самообслуживания и увеличивающей расходы на лечение и затраты по уходу за пожилым пациентом [44].
Наиболее частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Доказана высокая эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция при лечении данной формы АГ у пациентов пожилого возраста, уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции ЛЖ [45]. Важно и то, что гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, почки) у пожилых пациентов, леченных амлодипином. При анализе данных суточного мониторирования АД у этих больных был показан мягкий гипотензивный эффект амлодипина, достаточный по длительности, перекрывающий возможные перепады АД в ранние утренние часы. Амлодипин позволяет упростить лечение пожилых пациентов, сводя к минимуму число применяемых препаратов и кратность их приема.
В полной мере это относится и к амлодипину компании «Гедеон Рихтер» – Нормодипину, давно и успешно зарекомендовавшему себя на фармацевтическом рынке.

Таблица 1. Стратификаци

    
<script type= { "@context": "http://schema.org", "@type": "NewsArticle", "mainEntityOfPage":{ "@type": "WebPage", "@id": "http://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Klinikofarmakologicheskie_podhody_k_primeneniyu_antagonistov_kalyciya_v_terapii_arterialynoy_gipertenzii_i_associirovannyh_sostoyaniy/" }, "headline": "Клинико–фармакологические подходы к применению антагонистов кальция в терапии артериальной гипертензии и ас...", "image": { "@type": "ImageObject", "url": "http://www.rmj.ru", "height": "200", "width": "250" }, "datePublished": "2012-08-09T00:00:00+04:00", "dateModified": "2016-04-08T15:01:56+03:00", "author": { "@type": "Person", "name": "Косарев В.В. " },"author": { "@type": "Person", "name": "Бабанов С.А. " }, "publisher": { "@type": "Organization", "name": "Издательский Дом «РМЖ»", "logo": { "@type": "ImageObject", "url": "http://www.rmj.ru/local/templates/.default/markup_rmz/_i/logo_rmg.png", "width": 87, "height": 57 } }, "description": "В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) прочно удерживают 1–е место среди всех причин смертности в экономически развитых странах, являясь одной из наиболее распространенных патологий среди хронических неинфекционных заболеваний. Тем не менее со 2–й половины ХХ века в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается устойчивое снижение смертности от ССЗ. Эта тенденция отмечается в последние годы и в странах Восточной Европы [1,2]. В Российской Федерации от ССЗ умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. " }


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak