string(5) "21047"

Клиническая фармакология
клопидогрела
Клопидогрел относится к группе препаратов – производных тиенопиридина1. Он селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоците и активацию гликопротеинового рецепторного комплекса IIb/IIIa под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Клопи­до­грел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Кло­пидогрел необратимо связывается с АДФ–ре­цеп­торами тромбоцита [10]. Соот­вет­ственно тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогрела, остаются нево­с­приимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни.
После приема внутрь клопидогрел быстро всасывается в желудочно–кишечном тракте и полностью метаболизируется в печени [11]. По этой причине сам препарат в неизмененном виде в плазме крови не определяется – судить о его фармакокинетике можно только по косвенным признакам. Основной карбоксильный метаболит клопидогрела SR26334 является фармакологически неактивным [12]. Максимальное содержание данного метаболита в плазме (около 3 мг/л) наблюдается примерно через час после однократного приема 75 мг клопидогрела. Циркулирующий метаболит SR26334 обратимо связывается с белками плазмы кро­ви. Содер­жа­ние этого метаболита в плазме крови после однократного приема внутрь демонстрирует линейную зависимость от принятой дозы (в интервале от 50 до 150 мг клопидогрела) [11].
Активный метаболит клопидогрела представляет собой тиольное производное, образующееся путем окисления клопидогрела с участием различных изоферментов цитохрома Р450 [13], быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.
При исследовании метаболизма клопидогрела, меченого радиоактивным изотопом 14С, было установлено, что у здоровых людей кумулятивная экскреция метаболитов препарата с мочой после однократного приема и при достижении равновесной концентрации в течение 120 часов составляет соответственно 41 и 46%, выведение препарата с калом – соответственно 35–57 и 39–59% [14].
Биодоступность клопидогрела возрастает при его приеме во время еды [15]. Исследование на здоровых добровольцах показало, что курение может оказывать негативное влияние на фармакокинетику клопидогрела. В частности, установлено, что у курильщиков достоверно уменьшается период полувыведения препарата и уменьшается площадь под кривой «концентрация–вре­мя» [16].
У пациентов с тяжелой (клиренс креатинина 5–15 мл/мин.) и умеренной (клиренс креатинина 30–60 мл/мин.) почечной недостаточностью максимальная концентрация клопидогрела в плазме крови, время, необходимое для ее достижения, а также ингибирование АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов при приеме клопидогрела в дозе 75 мг/сут. в течение 8 дней оказались сопоставимыми. При тяжелой почечной не­до­статочности клиренс метаболита SR 26334 существенно снижался, что, однако, не приводило к увеличению периода полувыведения. Полученные данные позволили авторам сделать вывод об отсутствии необходимости уменьшать дозу клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью [17].
У здоровых людей клопидогрел не вызывает повышения печеночных ферментов в крови [18]. У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Хотя максимальная концентрация клопидогрела после приема однократной дозы и в состоянии равновесия у лиц с циррозом печени была во много раз выше, чем у здоровых людей, это не приводило к усилению антиагрегантного действия и удлинению времени кровотечения [19].
Уже в течение нескольких часов после применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов постепенно усиливается, и стабильное со­стояние достигается через 3–7 дней. При длительном (1 год и более) приеме клопидогрела его антиагрегантное действие не ослабевает [20], а по некоторым данным, может даже усиливаться [21]. При прекращении ле­чения агрегация тромбоцитов постепенно возрастает и возвращается к исходному уровню в среднем через 7 дней после приема последней дозы клопидогрела [10].
Однако положительное действие клопидогрела, возможно, не сводится только к его влиянию на агрегационную способность тромбоцитов. Как показали проведенные исследования, на фоне приема препарата у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца увеличивается биодоступность эндотелиального оксида азота, снижается содержание биомаркеров оксидативного стресса и, соответственно, уменьшается эндотелиальная дисфункция (причем этот эффект носит дозозависимый характер) [22,23].
Клопидогрел практически не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Причем большинство известных интеракций происходят на этапе первичной активации. Уста­нов­лено, что ингибитор цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 кетоконазол препятствует образованию активного метаболита клопидогрела и снижает его антиагрегантное действие [24], в то время как индуктор микросомальной окислительной системы рифампин усиливает воздействие препарата на тромбоциты (особенно у пациентов, исходно резистентных к клопидогрелу) [25].
Назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут. пациентам с фибрилляцией предсердий, длительно принимавшим варфарин в индивидуально подобранных дозах, не приводило к существенным изменениям плазменной концентрации непрямого антикоагулянта и МНО [26]. Несмотря на то, что ингибиторы ГМГ–КоА–ре­дуктазы (аторвастатин, флувастатин) метаболизируются теми же цитохромами, не установлено негативного влияния статинов на содержание активного метаболита клопидогрела в плазме крови и на его антиагрегантное действие [27–30]. Также не выявлены клинически значимые лекарственные взаимодействия клопидогрела с ранитидином [31] и лансопразолом [32] (хотя на фоне приема последнего отмечено некоторое уменьшение антиагрегантного действия клопидогрела). Другие препараты (атенолол, нифедипин, дигоксин, теофиллин, антациды, гингко билоба, рекомбинантный эритропоэтин) при совместном применении не влияют на фармакокинетику клопидогрела и не изменяют его антиагрегантное действие [33–38].
В большинстве случаев препарат хорошо переносится. В то же время некоторые побочные эффекты заслуживают обсуждения. В первую очередь это относится к влиянию препарата на желудочно–кишечный тракт (ЖКТ). Известно, что краткосрочный прием клопидогрела не оказывает существенного влияния на слизистую желудка [39]. Вместе с тем тромбоциты являются источником ростовых факторов, стимулирующих ангиогенез в стенке желудка. Таким образом, клопидогрел, не оказывая прямого негативного воздействия на слизистую желудка, тем не менее препятствует заживлению язв и эрозий [40]. Соответственно, применение клопидогрела вместо ацетилсалициловой кислоты (АСК) с точки зрения профилактики желудочных кровотечений является нецелесообразным (наиболее рациональным является совместное использование АСК и ингибиторов протонной помпы) [40,41].
Результаты проведенных исследований показывают, что на фоне монотерапии клопидогрелом риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ достаточно велик. В исследовании CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) study) за период наблюдения (в среднем 1,91 года) частота желудочных кровотечений на фоне терапии клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. составила 0,52%, а при приеме АСК – 0,72% [42]. Вероятность кровотечения увеличивается при комбинированной терапии клопидогрелом и АСК. Так, по данным мета–анализа 5 наиболее крупных рандомизированных исследований (CURE, CREDO, CLARITY, COMMIT и CHARISMA; общее число пациентов – 79 624), частота возникновения больших кровотечений из ЖКТ у пациентов, получающих двойную антитромботическую терапию, составляет в среднем 1,6% в год [43]. Риск геморрагий еще больше возрастает при сочетании клопидогрела с антикоагулянтами непрямого действия [44] и является максимальным при тройной антитромботической терапии [45]. Соответственно, у пациентов с высоким риском внутреннего кровотечения целесообразно избегать длительного использования клопидогрела. Если же это необходимо, то для профилактики геморрагических осложнений наиболее эффективными являются ингибиторы протонной помпы [46].
Редким, но одним из наиболее тяжелых неблагоприятных эффектов клопидогрела является развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры2. Это фульминантное и потенциально угрожающее жизни состояние обусловлено формированием антител к металлопротеазе ADAMTS13 и проявляется тромбоцитопенией, механическим повреждением эритроцитов, почечной недостаточностью и неврологическими расстройствами. Методом лечения тромбоцитопенической пурпуры является заменное переливание плазмы [49]. Несмотря на редкость возникновения тяжелых нарушений кроветворной системы, все пациенты нуждаются в регулярном гематологическом контроле, особенно в первые месяцы приема клопидогрела.
Применение клопидогрела
при различных заболеваниях
сердечно–сосудистой системы, обусловленных атеросклерозом
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий. В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных сфер применения клопидогрела. При этом в большинстве опубликованных контролируемых клинических испытаний было продемонстрировано существенное улучшение кратко– и долгосрочных исходов реваскуляризирующих процедур у пациентов с острым коронарным синдромом. Так, в исследование PCI–CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial) были включены 2658 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, нуждавшихся в проведении ангиопластики. Все пациенты также получали АСК. После рандомизации пациентам случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (n=1313) или плацебо (n=1345) в среднем за 6 дней до ЧТКА. После инвазивного вмешательства большинство (80%) участников исследования получали клопидогрел в течение 4 недель, а затем продолжалась терапия в соответствии с исходной рандомизацией. Суммарная частота первичной конечной точки (сердечно–сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и потребности в повторной экстренной ангиопластике в течение первых 30 дней после ЧТКА) составила 4,5% в группе комбинированной терапии и 6,4% в группе пациентов, получавших только АСК (относительный риск 0,70; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,50–0,97, p=0,03). Длительное (в течение 12 месяцев) применение клопидогрела после ЧТКА ассоциировалось с меньшей частотой возникновения комбинированной конечной точки (смерть от сердечно–сосу­ди­стых заболеваний + ИМ + любая реваскуляризация), а также со снижением относительного риска смерти и ИМ на 25% (соответственно р=0,03 и p=0,047) [50].
Положительный эффект клопидогрела был продемонстрирован и у пациентов, которым ЧТКА и стентирование выполнялись по поводу ИМ с подъемом сегмента ST [51]. В рандомизированном многоцентровом исследовании PCI–CLARITY (PCI–CLo­pi­dogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY), которое являлось фрагментом более крупного исследования CLARITY–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)–28, были проанализированы исходы заболевания у 1863 пациентов после тромболитической терапии по поводу ИМ с подъемом сегмента ST. Участ­ни­кам исследования одновременно с тромболизисом случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг в сутки до момента проведения ангиографии) или плацебо. Все участники исследования также получали АСК; коронарная ангиография (КАГ) выполнялась в срок от 2 до 8 суток (в среднем – через 3,5 дня) после включения в исследование. Всем пациентам, нуждавшимся в стентировании, был рекомендован прием клопидогрела по такой же схеме (включая нагрузочную дозу) с момента выполнения КАГ. Предварительная терапия клопидогрелом достоверно снижала частоту первичной комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смертность + рецидивирующий ИМ + ишемический инсульт) с момента проведения ЧТКА до 30–го дня после рандомизации (отношение рисков 0,54; 95% ДИ 0,35–0,85; р=0,008). Кроме того, лечение клопидогрелом ассоциировалось с меньшей частотой возникновения ИМ и инсультов до ЧТКА (отношение рисков 0,62; 95% ДИ 0,40–0,95; р=0,03). В целом терапия клопидогрелом по сравнению с плацебо значительно снижала частоту сердечно–сосудистой смертности, ИМ и инсультов в течение первых 30 дней с момента рандомизации (отношение рисков 0,59; 95% ДИ 0,43–0,81; p=0,001; число пациентов, необходимое для предотвращения одного исхода = 23). Частота больших и малых кровотечений на фоне комбинированного лечения и монотерапии АСК оказалась почти одинаковой (соответственно 2,0 и 1,9%; р>0,99) [52].
О высокой эффективности двойной антикоагулянтной терапии (по сравнению с монотерапией АСК) у пациентов, которым выполнено ЧТКА и стентирование по поводу острого коронарного синдрома, свидетельствуют результаты мета–анализа 8 рандомизированных исследований, опубликованных до 2006 года. Всего в рассматриваемые испытания были включены 91744 пациента, срок наблюдения составил от 28 дней до 18 месяцев. По сравнению с приемом только АСК двойная антитромботическая терапия уменьшала на 34% (95% ДИ 22–44%) относительный риск комбинированной конечной точки (смерть + повторный инфаркт + инсульт) у больных, перенесших инвазивную реваскуляризацию. Терапия клопидогрелом и АСК также достоверно уменьшала частоту повторных инфарктов, однако не снижала общую смертность. При этом такая комбинированная терапия ассоциировалась с достоверным повышением риска больших кровотечений в тех случаях, когда продолжительность исследования превышала 1 месяц (отношение рисков 1,80; 95% ДИ 1,40–2,30) [53].
В отличие от инвазивных вмешательств у пациентов с острыми коронарными синдромами использование клопидогрела перед плановыми (elective) инвазивными коронарными манипуляциями у больных хронической ИБС исследовано в значительно меньшей степени. Причем положительный эффект применения препарата пе­ред плановыми ангиопластикой и стентированием пред­ставляется не столь однозначным. Так, по данным не­ко­торых авторов, у больных стабильной ИБС примене­ние клопидогрела в течение 3 дней перед плановой ЧТКА по сравнению с его назначением после реваскуляри­зации не приводило к снижению частоты развития ИМ во время процедуры и риска неблагоприятных со­бытий (общая смертность, ИМ, инсульт, необходимость выполнения АКШ или повторной реваскуляризации, подострый тромбоз стента) в течение первых 6 ме­сяцев после инвазивного вмешательства [54]. Соот­вет­ственно, достаточным признавалось применение нагрузочной дозы непосредственно перед вмешательством [55]. По данным других публикаций, предварительное назначение клопидогрела не приводит к существенному дополнительному снижению агрегации тромбоцитов у стабильных больных, получающих АСК [56]. Некоторые авторы вообще пришли к выводу, что у больных хронической ИБС и низким риском можно вообще обойтись без дополнительной антитромботической терапии после плановой ЧТКА и стентирования коронарных артерий [57].
Однако результаты исследования CREDO (Clopi­dogrel for the Reduction of Events During Observation) свидетельствуют о том, что применение клопидогрела в сочетании с АСК имеет преимущества перед монотерапией АСК у пациентов, перенесших плановое инвазивное вмешательство. В это испытание были включены 2116 пациентов, нуждавшихся в проведении плановой коронарной реваскуляризации (примерно у трети больных имела место стабильная стенокардия). Перед ЧТКА пациентам случайным образом назначалась нагрузочная терапия клопидогрелом в дозе 300 мг за 3–24 часа до процедуры (n=1053) или плацебо (n=1063). После вмешательства все пациенты получали клопидогрел в течение 28 дней. Затем участники основной группы продолжали прием препарата в течение 12 месяцев после инвазивного вмешательства, а пациенты контрольной группы принимали плацебо. Все участники исследования также получали АСК. Частота возникновения первичной комбинированной конечной точки (общая смертность + ИМ + инсульт) на фоне терапии клопидогрелом в течение года снижалась на 26,9% (95% ДИ 3,9–44,4%; р=0,02; снижение абсолютного риска 3%). В целом по выборке прием клопидогрела перед реваскуляризацией статистически недостоверно снижал комбинированный риск смерти, ИМ или экстренной повторной реваскуляризации целевой коронарной артерии в течение первых 28 дней исследования (на 18,5%; 95% ДИ –14,2–41,8%; р=0,23). Однако среди пациентов, получивших клопидогрел за 6 и более часов до ЧТКА и стентирования, уменьшение частоты развития указанной конечной точки почти достигало уровня статистической достоверности (снижение риска на 38,6%; 95% ДИ –1,6–62,9%; р=0,051) [58]. После­дую­щий анализ результатов исследования CREDO показал, что применение клопидогрела ассоциируется со снижением частоты повторной реваскуляризации целевой коронарной артерии [59], а также является экономически эффективным [60]. Таким образом, целесообразность применения клопидогрела перед и после планового стентирования коронарных артерий сомнения не вызывает.
Результаты указанных исследований, а также ряда других клинических испытаний легли в основу опубликованных в 2005 году рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам [61] (затем без существенных изменений они вошли в Дополнение к указанным рекомендациям 2007 года [62]), а также рекомендаций Евро­пей­ского кардиологического общества [63]. В соответствии с этими рекомендациями клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят за 24 часа до ангиопластики3. После инвазивной процедуры следует продолжать прием клопидогрела и АСК в течение месяца (если был имплантирован металлический стент) или в течение 12 месяцев (в случае имплантации стента с лекарственным покрытием).
Вместе с тем ряд аспектов применения клопидогре­ла при инвазивных вмешательствах требует дальнейшего изучения. Так, до настоящего времени окончательно не определено, какой должна быть эффективная нагрузочная доза клопидогрела перед экстренной и плановой реваскуляризацией у лиц, ранее не получавших этот препарат. Многие авторы указывают, что стандартная нагрузочная доза клопидогрела (300 мг) у больных стабильной ИБС, ранее получавших АСК, не вызывает значительного угнетения агрегационной способности тромбоцитов (особенно у лиц с исходно повышенной активностью этих форменных элементов) [56,66], а также указывают на частую резистентность к стандартной нагрузочной терапии [67]. Также остается неясным, является ли эффективной стандартная нагрузочная доза клопидогрела у пациентов с хронической ИБС, длительное время получавших поддерживающую терапию этим препаратом и нуждающихся в экстренном (в связи с развитием острого коронарного синдрома) или плановом инвазивном вмешательстве.
В то же время, по данным многих современных публикаций, увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600–900 мг более существенно снижает агрегацию тромбоцитов по сравнению со стандартной [68]. Исследование RELOAD (Reload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy) показало, что такой эффект высоких нагрузочных доз отмечается и у больных стабильной стенокардией, ранее длительно принимавших клопидогрел [69]. Более того, по данным отдельных публикаций, у больных стабильной стенокардией клопидогрел в дозе 600 мг можно принимать непосредственно перед инвазивным вмешательством [70] (тогда как стандартную дозу препарата необходимо принимать не менее чем за 6 часов до стентирования).
Хотя, по данным некоторых авторов, повышенные нагрузочные дозы препарата не снижали риск повреждения миокарда во время инвазивной процедуры и не уменьшали частоту неблагоприятных исходов в ближайшем и отдаленном (до 6 месяцев) периоде после стентирования [71], в других исследованиях было продемонстрировано достоверное уменьшение частоты неблагоприятных коронарных событий после применения высоких нагрузочных доз клопидогрела [72–74]. Опубликованный в 2007 году мета–анализ 7 рандомизированных и 3 нерандомизированных исследований показал, что применение высоких (450–900 мг) нагрузочных доз клопидогрела ассоциируется с достоверно более низкой сердечно–сосудистой смертностью и меньшей частотой несмертельного ИМ в течение первого месяца после ЧТКА (отношение рисков 0,54; 95% ДИ 0,32–0,90, p=0,02) без статистически достоверного увеличения частоты больших и малых кровотечений [75].
Дать более точный ответ на этот вопрос помогут проводимые в настоящее время клинические испытания (в частности, начатое в 2008 г. многоцентровое исследование CURRENT–OASIS–7). В этом исследовании, спланированном на основе факторального дизайна 2 х 2, предполагается сравнить высокие (нагрузочная доза 600 мг, затем поддерживающая доза 150 мг в сутки со 2 по 7–й день, затем 75 мг с 8 по 30–й день исследования) и стандартные дозы клопидогрела, а также высокие (300–325 мг) и низкие (75–100 мг) дозы АСК до и после реваскуляризирующих вмешательств по поводу острого коронарного синдрома (с подъемом сегмента ST или без него). В исследование планируется включить от 18 до 20 тыс. пациентов, срок наблюдения – 30 дней. В качестве первичной конечной точки выбрана комбинация смерть от сердечно–сосудистых заболеваний + пер­вич­ный/ре­ци­дивирующий ИМ + инсульт; основной оценкой безо­пасности лечения избрана частота больших кровотечений [76]. Сходные цели (изучение эффективности и безо­пасности применения клопидогрела на догоспитальном этапе у больных ИМ, нуждающихся в первичной коронарной реваскуляризации) преследует и начатое в 2007 г. исследование CIPAMI [77].
Остается открытым и вопрос об оптимальной поддерживающей дозе клопидогрела в отдаленные (более 30 дней) сроки после реваскуляризации. По данным отдельных краткосрочных исследований, прием препарата в дозе 150 мг/сут. обеспечивает лучший антиагрегантный эффект по сравнению с его стандартной поддерживающей дозировкой (75 мг/сут.) [78]. Однако для того, чтобы оценить эффективность и безопасность длительного приема высоких доз клопидогрела, необ­хо­димы дополнительные проспективные исследования.
Предметом дискуссии остается проблема оптимальной продолжительности приема клопидогрела после ангиопластики и стентирования венечных артерий. Продолжают накапливаться свидетельства того, что более продолжительный прием клопидогрела может уменьшить частоту рестенозов после имплантации как металлических стентов, так и стентов с лекарственным покрытием. Например, в проспективном рандомизированном открытом исследовании RACS (Randomized Argentine Clopidogrel Stent) 1004 пациентам (в 72% случаев имел место острый коронарный синдром, в 15% наблюдений – ИМ с подъемом сегмента ST, остальные страдали стабильной стенокардией напряжения) после успешной имплантации металлических стентов была случайным образом назначена стандартная (в течение 30 дней) и длительная (180 дней) поддерживающая терапия клопидогрелом. Все пациенты также получали АСК. Частота возникновения первичной конечной точки (общая смертность + ИМ + инсульт) через 6 месяцев на­блюдения у пациентов, длительно принимавших клопидогрел, оказалась достоверно ниже, чем у больных, пре­кративших прием препарата через 30 дней после стентирования (соответственно в 1,74 и 4,99% наблюдений, p=0,010, снижение относительного риска – 65%) [79].
В другом ретроспективном когортном исследовании были проанализированы отдаленные исходы реваскуляризации у 1455 больных, которым в 2003–2004 гг. были имплантированы преимущественно (в 65,8% случаев) металлические стенты по поводу острого коронарного синдрома. Отмена клопидогрела в поздние сроки (в т.ч. через 18 месяцев наблюдения) ассоциировалась с повышенным риском развития ИМ и увеличением смертности [80]. Banerjee S. с соавт. проанализировали отдаленные исходы инвазивного вмешательства у 530 пациентов, перенесших ЧТКА и стентирование в 2004–2006 гг. (в 57% случаев – в связи с острым коронарным синдромом) и не имевшие сердечно–сосуди­стых событий в течение первых 6 ме­сяцев после процедуры. В 85% наблюдений были стенты с лекарственным покрытием; средняя продолжительность наблюдения составила 2,4±0,8 года. У пациентов, принимавших клопидогрел в течение 1 года и бо­лее после инвазивного вмешательства, отмечалась достоверно меньшая смертность по сравнению с теми, кто принимал препарат менее 1 года (14,8% против 3,5%, p<0,001) [81]. Таким образом, для определения оптимальной продолжительности поддерживающего лечения необходимы дополнительные рандомизированные проспективные исследования.
Наконец, окончательно не установлена эффективность и безопасность применения тройной антитромботической терапии после ангиопластики и стентирования у пациентов, исходно принимавших антикоагулянты не­прямого действия4. По данным немногочисленных об­сер­вационных [83] и небольших контролируемых [84] исследований, тройная антитромботическая терапия не сопровождается повышенным риском кровотечений, но и не приводит к дополнительному снижению частоты коронарных событий по сравнению с приемом АСК и клопидогрела. Однако в целом риск кровотечения при одновременном приеме АСК, клопидогрела и варфарина оценивается, как очень высокий [85]. Поэтому на­стоятельно рекомендуется избегать имплантации стентов с лекарственным покрытием (после которой требуется длительный прием АСК и клопидогрела) пациентам, нуждающимся в постоянном приеме антикоагулянтов непрямого действия [86]. Если тройная антитромботическая терапия признается абсолютно необходимой, то необходим тщательный контроль свертываемости крови (при отсутствии противопоказаний более безо­пасным считается целевой уровень МНО <2,0) и одновременное длительное применение ингибиторов протонной помпы.
ИМ и нестабильная стенокардия (без внутрисосудистых вмешательств). В последние годы эффективность применения клопидогрела при острых коронарных синдромах была изучена в различающихся по объему и дизайну исследованиях. Так, в небольших клинических испытаниях было показано, что клопидогрел в сочетании с АСК улучшает перфузию тканей и коронарный кровоток у пациентов, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST и получивших тромболитическую терапию стрептокиназой [87], а также снижает частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии [88].
Об эффективности клопидогрела при острых коронарных синдромах свидетельствуют результаты обсервационных исследований. Так, по данным нерандомизированного проспективного исследования CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines), у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, не проходивших чрескожную инвазивную реваскуляризацию (n=93045), применение клопидогрела в ранние сроки после начала заболевания приводит к значительному снижению внутрибольничной смертности (отношение рисков 0,68; 95% ДИ 0,61–0,77) без существенного повышения риска кровотечений [89]. По данным европейского регистра, при ИМ с подъемом сегмента ST длительное применение АСК и клопидогрела (по сравнению с монотерапией АСК) сопровождалось снижением риска смерти как в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию (отношение рисков 0,53; 95% ДИ 0,32–0,87), так и у больных, не получивших никакого реперфузионного вмешательства (отношение рисков 0,96; 95% ДИ 0,65–1,45) [90].
Наконец, эффективность клопидогрела при остром коронарном синдроме получила однозначное подтверждение в нескольких многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях. Первым из них стало исследование CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [91], в которое были включены 12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Пациентам случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг в сутки в течение 3–12 месяцев) или плацебо; кроме того, все участники исследования принимали АСК. Средняя длительность наблюдения составила 9 месяцев. Было установлено, что комбинированная терапия клопидогрелом и АСК позволяет снизить кумулятивный риск развития первичных комбинированных конечных точек (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт и сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) на 20% по сравнению с монотерапией АСК. Причем эффект клопидогрела проявлялся в группах пациентов как низкого, так и среднего, и высокого риска [92].
В 2005 году были опубликованы результаты двух обширных многоцентровых клинических испытаний, подтвердивших эффективность клопидогрела в лечении пациентов с острыми коронарными синдромами. Так, в исследование COMMIT–CCS–2 (Clopidogrel and Meto­prolol in Myocardial Infarction Trial) были включены 45852 пациента, госпитализированные с предварительным диагнозом ИМ (у 93% больных отмечался подъем сегмента ST или полная блокада левой ножки пучка Гиса, у остальных – депрессия сегмента ST). В течение первых 24 часов после начала заболевания пациентам была назначена терапия клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. (n=22 961) или плацебо (n=22 891); кроме того, все участники исследования принимали АСК в дозе 162 мг в сутки. Терапия продолжалась до a:2:{s:4:"TEXT";s:85715:"выписки из стационара (или не более 4 недель), средний срок лечения для выживших составил 15 дней. Частота комбинированной первичной конечной точки (смерть + повторный ИМ + инсульт) в группах клопидогрела и плацебо составила соответственно 9,2 и 10,1%, (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86–0,97; p=0,002). В группе клопидогрела наблюдалось достоверное снижение общей смертности по сравнению с контрольной группой (7,5 и 8,1% соот¬ветственно, р=0,03). Частота внутричерепных кровоизлияний и кровотечений существенно не различалась (0,55% в группе плацебо и 0,58% – в группе клопидогрела; р=0,59). Эффект от назначения клопидогрела на¬блю¬дался независимо от проведения тромболитической терапии и других лечебных мероприятий, а также у пациентов с различными особенностями заболевания. На фоне комбинированной антитромботической терапии не был отмечен повышенный риск кровотечений как в целом по выборке, так и в группах больных повышенного риска (в частности, у лиц старше 70 лет и у пациентов после тромболитической терапии) [93].
В исследование CLARITY–TIMI–28 был включен 3491 пациент в возрасте 18–75 лет, доставленный в стационар в первые 12 часов после дебюта ИМ с подъемом сегмента ST. Участникам исследования случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут.) или плацебо. Все пациенты получали АСК, тромболитическую терапию и в случае необходимости гепарин. Кроме того, участникам исследования выполнялась коронарная ангиография через 48–192 часа после начала исследования. Пер¬вичной комбинированной конечной точкой считалась окклюзия ин¬фаркт–свя-занной артерии (кровоток TIMI 0–1) + смерть + повторный ИМ до ангиографии. В группе клопидогрела частота первичной конечной точки составила 15%, в группе плацебо – 21,7% (OР 0,64; 95% ДИ 0,53–0,76; p<0,001, снижение абсолютного риска 6,7%). В течение первых 30 дней терапия клопидогрелом по сравнению с приемом плацебо уменьшала риск развития первичного исхода на 20% (11,6% против 14,1%, р=0,03). Частота больших геморрагических осложнений и внутричерепных кровоизлияний в обеих группах оказалась сопоставимой [94].
Мета–анализ 8 рандомизированных клинических испытаний, выполненных до 2006 года (общее число пациентов 91744, срок наблюдения от 28 дней до 18 месяцев), подтвердил высокую эффективность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом. По сравнению с монотерапией АСК сочетанное применение клопидогрела и АСК снижало риск комбинированной конечной точки (смерть + повторный инфаркт + инсульт) на 15% (95% ДИ 6–23%). Кроме того, комбинированнная терапия достоверно снижала вероятность смертельного и несмертельного ИМ, однако не оказывала статистически значимого воздействия на общую смертность. Совместное применение клопидогрела и АСК ассоциировалось с повышенным риском больших кровотечений в исследованиях продолжительностью более 1 месяца [53].
Стабильная стенокардия напряжения. Исследо­ва­ния, посвященные изучению эффективности клопи­до­грела при стабильной стенокардии, крайне малочисленны. Установлено, что клопидогрел эффективно снижает агрегацию тромбоцитов у этой категории больных [95], однако эффективность и безопасность его длительного применения у пациентов с хронической ИБС остается неизвестной.
Аорто–коронарное шунтирование (АКШ). От­дель­ные контролируемые исследования, посвященные эф­фек­тивности и безопасности клопидогрела перед АКШ, а также в раннем и позднем послеоперационном периоде, до настоящего времени не проводились. Инфор­ма­ция о результатах применения препарата у данной категории больных была получена при ретроспективном анализе результатов некоторых многоцентровых клинических испытаний. Так, по данным исследования CLARITY– TIMI 28, у пациентов, которым было выполнено АКШ вскоре после ИМ, предварительная терапия клопидогрелом ассоциировалась с несколько меньшей частотой ишемических сосудистых событий в течение 30 дней исследования и не сопровождалась увеличением частоты интра– и послеоперационных кровотечений [96]. Результаты анализа подгрупп клинического испытания CURE свидетельствуют о том, что комбинированная терапия клопидогрелом и АСК среди пациентов, перенесших АКШ после включения в исследование, ассоциируется со статистически недостоверно меньшей частотой развития первичной конечной точки по сравнению с изолированным использованием АСК (соответственно 14,5 и 16,2%; относительный риск 0,89; 95% ДИ 0,71–1,11). Среди пациентов, которым было выполнено АКШ, частота больших кровотечений в группах клопидогрела и плацебо составила соответственно 5,6 и 4,2% (относительный риск 1,30; 95% ДИ 0,91–1,95; различие недостоверно) [97],
По данным исследования CAPRIE, в подгруппе пациентов, ранее перенесших АКШ, сочетанное применение клопидогрела и АСК ассоциируется с достоверно меньшей частотой сердечно–сосудистой летальности, ИМ, инсульта и повторных госпитализаций по сравнению с монотерапией АСК (снижение относительного риска 31,2%; 95% ДИ 15,8%–43,8%; р=0,0003) [98]. Однако для окончательного определения эффективности и безопасности клопидогрела в различные сроки после АКШ необходимы дополнительные контролируемые проспективные исследования.
Ишемическая болезнь мозга
и атеросклероз церебральных артерий
В последние годы были завершены первые исследования, посвященные применению клопидогрела в ранние сроки после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) с целью профилактики повторных (или более тяжелых) нарушений мозгового кровообращения. Так, по данным небольшого рандомизированного исследования PLUTO–Stroke (PLavix Use for Treatment Of Stroke), применение комбинированной антитромботической терапии (клопидогрел + АСК) в течение 30 дней обеспечивает более выраженное угнетение агрегационной способности тромбоцитов по сравнению с использованием одной АСК [99].
В других исследованиях анализировались эффективность и безопасность различных нагрузочных доз клопидогрела в острой фазе инсульта или ТИА. Так, по данным исследования LOAD, применение клопидогрела в нагрузочной дозе 375 мг и АСК в дозе 325 мг в течение первых 36 часов после развития ишемического инсульта или ТИА является безопасным (т.е. не сопровождается повышенным риском геморрагических осложнений), а также ассоциируется с менее тяжелыми неврологическими нарушениями [100]. В другом пилотном исследовании использовался клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг для более быстрого достижения снижения агрегации [101].
В исследование FASTER (Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence) включались пациенты (n=392) в течение первых 24 часов после развития ТИА или нетяжелого нарушения мозгового кровообращения (minor stroke), имевшие высокий риск развития в ближайшем будущем тяжелого инсульта. Исследование имело факториальный дизайн, в соответствии с которым пациентам случайным образом были назначены клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг/сут.; n=198) или плацебо (n=194), а также симвастатин (40 мг/сут., n=199) или плацебо (n=193). Все больные получали АСК. Срок наблюдения составлял 90 дней, первичным исходом считалось наступление любого (т.е. ишемического или геморрагического) инсульта. Исследование было прекращено досрочно в связи с невозможностью включать должными темпами новых пациентов, исходно не получавших статины. В группах клопидогрела и плацебо частота развития инсульта в течение 90 дней наблюдения составила соответственно 7,1 и 10,8% (абсолютное снижение риска –3,8%; 95% ДИ –9,4–1,9; p=0,19) [102]. По мнению авторов, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий, у пациентов с ТИА добавление клопидогрела к терапии АСК может уменьшить риск повторного инсульта.
В более крупное и продолжительное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование MATCH включались пациенты (n=7599) с недавним инсультом или ТИА, имевшие, по меньшей мере, один дополнительный фактор риска сосудистых осложнений и получавшие постоянную терапию клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. Участникам исследования случайным образом назначалась дополнительная терапия АСК в дозе 75 мг/сут. или плацебо. Длительность наблюдения со­ставляла 18 месяцев; первичной конечной точкой считалась комбинация: ишемический инсульт + ИМ + смерть от сердечно–сосудистых заболеваний + госпитализация по поводу острой ишемии (т.е. в связи с транзиторной ишемической атакой, нестабильной стенокардией или утяжелением атеросклеротического поражения периферических артерий). Первичные исходы в группах АСК и плацебо за время наблюдения отмечались соответственно в 15,7 и 16,7% случаев (снижение относительного риска = 6,4% [95% ДИ –4,6–16,3%]; сни­жение абсолютного риска = 1% [95% ДИ –0,6–2,7%]). На фоне комбинированной терапии (по сравнению с приемом одного клопидогрела) отмечалось вдвое более частое возникновение жизнеопасных кровотечений (2,6 против 1,3%; увеличение абсолютного риска 1,3%; 95% ДИ 0,6–1,9) при сопоставимом уровне смертности [103].
Несколько более подробно изучена эффективность применения клопидогрела с целью вторичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. По данным недавно опубликованного мета–анализа [104], у пациентов с ишемическим нарушением мозгового кровообращения применение клопидогрела по сравнению с монотерапией АСК снижает риск повторного инсульта и других серьезных сосудистых осложнений на 7,3% (95% ДИ –5,7–18,7%), значительно уступая в этом отношении комбинированной терапии АСК и дипиридамолом (снижение риска на 18%; 95% ДИ 9–26%; p=0,0003). Сочетание клопидогрела с АСК не превосходит по своей профилактической эффективности монотерапию АСК.
Наконец, в 2008 году были опубликованы результаты обширного исследования ProFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes), в котором сравнивалась эффективность сочетанной терапии АСК с дипиридамолом (в виде препарата с замедленным высвобождением) против комбинации клопидогрела с телмисартаном. В исследование были включены 20 332 пациента (средний возраст 66 лет), средний срок наблюдения составил 2,4 года. Повторный инсульт наблюдался в равном числе случаев на фоне обеих фармакологических комбинаций (9 и 9%), влияние на когнитивные функции также не различалось. На фоне приема АСК и дипиридамола отмечалось достоверно более час­тое возникновение больших геморрагических ослож­не­ний по сравнению с приемом клопидогрела (4,1% против 3,6%, отношение рисков 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32), в том числе геморрагических внутричерепных кровоизлияний (отношение рисков 1,42; 95% ДИ 1,11–1,83) [105]. Таким образом, на сегодняшний день нет никаких доказательств того, что клопидогрел играет существенную роль во вторичной профилактике сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ишемический ин­сульт.
В некоторых публикациях рассматривается применение клопидогрела у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами брахиоцефалльных сосудов. По данным исследования CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis), комбинированная терапия клопидогрелом и АСК снижает частоту бессимптомной эмболизации у пациентов с вновь возникшим 50%–м и более стенозом сонных артерий [106]. Несмотря на отсутствие сравнительных контролируемых исследований, в настоящее время комбинированная антитромботическая терапия клопидогрелом и АСК активно применяется с профилактической целью при стентировании сонных артерий [107], а также перед каротидной эндартерэктомией. По данным некоторых авторов, прием клопидогрела в дозе 75 мг непосредственно перед оперативным вмешательством существенно снижает послеоперационную эмболизацию мозговых артерий [108]. Однако результаты других исследований свидетельствуют о том, что такая антиагрегантная терапия не сопровождается снижением числа микроэмболов после каротидной эндартерэктомии [109]. Таким образом, для уточнения роли клопидогрела в плане профилактики мозговых осложнений после инвазивных или оперативных вмешательств на сонных артериях требуются дополнительные проспективные контролируемые исследования.
Облитерирующий атеросклероз
сосудов нижних конечностей
Применению клопидогрела при атеросклеротическом поражении артерий ног посвящены немногочисленные исследования. Так, по данным краткосрочных рандомизированных клинических испытаний клопидогрел (как в виде самостоятельного лечения, так и в сочетании с АСК) более эффективно снижает агрегацию тромбоцитов, чем монотерапия АСК [110–112]. Нагру­зочная доза клопидогрела, равная 300 мг, ингибирует агрегационную способность тромбоцитов уже через 2 ча­са [113], однако существенное снижение вязкости крови и улучшение микроциркуляции при атеросклерозе артерий ног наступает только через несколько дней приема препарата [114].
Клопидогрел не влияет на симптомы перемежающей хромоты, но может быть использован у данной категории больных для профилактики сердечно–сосу­дистых событий [115,116]. Мета–анализ 39 контролируемых исследований показал более высокую (по сравнению с монотерапией АСК) эффективность комбинированного антитромботического лечения в плане профилактики ИМ, ишемических инсультов и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний у рассматриваемой категории больных [117]. Указы­вается также, что клопидогрел может быть альтернативой АСК перед ангиопластикой и стентированием артерий ног в качестве меры профилактики рестеноза/реок­клюзии [118], однако убедительные данные проспективных исследований на этот счет отсутствуют.
Атеросклероз различных локализаций
В целом ряде проспективных исследований клопидогрел применялся для снижения риска сердечно–сосудистых событий в смешанных группах больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов. Так, исторически первым многоцентровым клиническим испытанием, продемонстрировавшим эффективность клопидогрела, стало исследование CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events). В это исследование включались наиболее тяжелые больные сосудистым атеросклерозом (облитерирующий атеросклероз сосудов ног или недавно перенесенный ИМ или недавний ин­сульт). Всего в испытание были включены 19 185 пациентов (примерно по 6300 человек в каждой подгруппе). Пациентам случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (75 мг/сут.) или АСК (325 мг/сут.); средний срок наблюдения составил 1,91 года. Иссле­до­ва­ние показало, что длительная терапия клопидогрелом сни­жает риск развития комбинированной конечной точ­ки (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт) на 8,7% (95% ДИ 0,3–16,5%, р=0,043) [119]. При этом частота большинства побочных эффектов (геморрагические осложнения, нейтропения, тромбоцитопения) была сопоставимой; исключение составили кожные высыпания и диарея, чаще наблюдавшиеся при приеме клопидогрела [120]. Кроме того, применение клопидогрела по сравнению с терапией АСК сопровождалось достоверно меньшей частотой повторных госпитализаций в связи с ишемическими событиями и кровотечениями [42].
Другим крупным проспективным клиническим ис­пы­танием, выполненным на смешанной выборке па­ци­ен­тов с сосудистым атеросклерозом, является исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Athero­thrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Mana­gement, and Avoidance). Целью этого клинического испытания являлось сравнение терапии клопидогрелом и плацебо у пациентов, получающих низкие дозы АСК с точки зрения профилактики сердечно–сосудистых событий. В исследование CHARISMA были включены 15603 пациента с диагностированными сосудистыми заболеваниями (поражения коронарных, церебральных или периферических артерий), а также с множественными факторами риска атеротромбоза (сахарный диабет, бессимптомный атеросклероз сонных артерий и артерий нижних конечностей и др.). У 33,4% отмечалось ожирение, 42% страдали сахарным диабетом, многие получали лечение ингибиторами АПФ и статинами [121]. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев. Частота возникновения первичной конечной точки (ИМ + инсульт + смерть от сердечно–сосудистого заболевания) за время на­блю­дения в группах клопидогрела и плацебо составила со­ответственно 6,8 и 7,3% (относительный риск 0,93; 95% ДИ 0,83–1,05; р=0,22). Частота госпитализаций в связи с ишемическими сосудистыми событиями составила соответственно 16,7 и 17,9% (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,86–0,995; р=0,04); частота тяжелых кровотечений в группах клопидогрела и плацебо статистически достоверно не различалась (1,7 против 1,3%, относительный риск 1,25; 95% ДИ 0,97–1,61; р=0,09). Таким образом, в целом для изученной популяции пациентов со стабильным атеросклерозом различной локализации комбинированная терапия клопидогрелом и АСК оказалась не более эффективной, чем монотерапия АСК [122] (несмотря на то, что по данным краткосрочных клинико–лабораторных исследований клопидогрел существенно улучшал реологические свойства крови у пациентов с субклиническим сосудистым атеросклерозом [123]). Анализ подгрупп исследования CHARISMA показал, что у бессимптомных пациентов, ранее перенес­ших ИМ, ишемический инсульт или страдавших облитерирующим атеросклерозом артерий ног, комбинированная антитромботическая терапия (по сравнению с монотерапией АСК) приводит к достоверному снижению риска смертности (7,3 против 8,8%; ОР 0,83, 95% ДИ 0,72–0,96, p=0,01) при сравнимом риске больших кровотечений (соответственно 1,7 и 1,5%; ОР 1,12, 95% ДИ 0,81–1,53, p=0,50) и достоверно большей частоте возникновения малых кровотечений (2,0 против 1,3% (ОР 1,60, 95% ДИ 1,16–2,20, p=0,004) [124]. Вместе с тем у пациентов с сосудистым атеросклерозом, но без каких–либо сосудистых событий в анамнезе (n=2289), применение двойной антитромботической терапии приводило к существенному (близкому к уровню статистической достоверности) повышению риска смертности от сердечно–сосудистых заболеваний (ОР 1,72; 95% ДИ 0,99–2,97 р=0,054) [125]. Адекватная интерпретация этих результатов пока отсутствует (в частности, не­из­вестны причины смерти участников ис­сле­дования). Таким образом, если эффективность кло­пидогрела с точ­ки зрения вторичной профилактики сердечно–со­су­дистых события не вызывает сомнения, то его использование в качестве меры первичной профилактики представляется неоправданным.
Трудности, возникающие
при использовании клопидогрела
в практической деятельности
Проблема резистентности
к антитромботической терапии
Известно, что у части пациентов повышенная активность тромбоцитов сохраняется, несмотря на прием клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с АСК5. Как показывают обсервационные исследования, неоптимальное антиагрегантное действие монотерапии клопидогрелом при ИБС отмечается в 15–30% случаев (в среднем у 21% пациентов) [20,131], а при атеросклерозе церебральных артерий может наблюдаться более чем у 50% пациентов [132]. Резистентность к двойной антиагрегантной терапии (клопидогрел + АСК) встречается реже (примерно в 6% случаев [133]).
Особую остроту проблема резистентности к лечению приобретает у пациентов, перенесших ангиопластику и стентирование коронарных артерий. Показано, что низкая реакция на клопидогрел ассоциируется с повышенным риском острого и подострого тромбоза стента в ранние (первые 30 суток) сроки после вмешательства, а также с увеличением сердечно–сосудистой смертности [134].
Наиболее часто неадекватная реакция на клопидогрел отмечается при сахарном диабете 2 типа6 [138]. Кроме того, в качестве возможных причин резистентности к клопидогрелу указываются применение недостаточных доз препарата, лекарственные взаимодействия [139], а также генетически детерминированные различия активности циклооксигеназы, рецепторного аппарата тромбоцитов и печеночных ферментов микросомального окисления, ответственных за элиминацию препарата из организма [140,141].
Обоснованные (т.е. базирующиеся на результатах хорошо спланированных контролируемых исследований) рекомендации по преодолению резистентности к антиромботической терапии до настоящего времени отсутствуют. В качестве профилактической меры чаще всего предлагается использование повышенной нагрузочной дозы клопидогрела перед инвазивным вмешательством [131,142]. Показано, что после приема 600 мг клопидогрела по сравнению со стандартной нагрузочной дозой (300 мг) быстрее наступает максимальное угнетение агрегационной способности тромбоцитов (соответственно через 2 часа и через 6 и более часов) [143,144] и уменьшается частота тромбозов стентов.
В некоторых исследованиях применялись сверхвысокие (1800–2400 мг) нагрузочные дозы клопидогрела перед плановой ЧТКА под контролем агрегационной способности тромбоцитов. Несмотря на то, что доля лиц, не отвечающих на лечение, оставалась высокой (8%), частота тромбозов стента и неблагоприятных сосудистых событий у лиц, получивших индивидуально подобранные высокие дозы клопидогрела, в течение первого месяца после процедуры была достоверно ниже, чем у пациентов, получивших стандартную нагрузочную дозу [145]. Однако, по данным других авторов, увеличение дозы клопидогрела свыше 600 мг неэффективно из–за ограниченной абсорбции препарата в ки­шечнике [146].
Другие исследователи для преодоления резистентности рекомендуют повысить поддерживающую дозу клопидогрела c 75 до 150 мг в сутки [147]. По данным краткосрочных исследований, такая дозировка усиливает снижение агрегации тромбоцитов в ранние сроки после ЧТКА [148]. Установлено также, что у больных са­хар­ным диабетом прием клопидогрела 150 мг/сутки более эффективно снижает агрегацию тромбоцитов по сравнению с 75 мг (хотя на фоне приема 150 мг препарата субоптимальный ответ по данным лабораторных тестов отмечался почти у 60% пациентов) [149]. Однако долгосрочное влияние повышенной поддерживающей дозы клопидогрела на частоту возникновения коронарных событий у разных категорий больных остается неясной.
Наконец, для преодоления резистентности рассматривается возможность назначения дополнительных антитромботических средств (в частности, блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов). Установлено, что у пациентов с доказанной резистентностью к АСК и клопидогрелу и низким риском внутреннего кровотечения, использование тирофибана позволяет снизить риск ИМ во время плановой ангиопластики [150]. Однако безопасность длительного применения такой комбинированной терапии нуждается в тщательном изучении.
Изменения антитромботической терапии
перед плановыми и экстренными
оперативными вмешательствами
Общепринятые рекомендации по данному вопросу до настоящего времени отсутствуют. Считается, что плановые амбулаторные хирургические вмешательства, не сопровождающиеся большой кровопотерей (например, экстракция зуба), как правило, могут проводиться без отмены клопидогрела [151,152].
Большинство авторов сходятся во мнении, что перед большими хирургическими операциями (в т.ч. перед АКШ) у пациентов с низким риском целесообразна отмена клопидогрела не менее чем за 5–7 дней до вмешательства [153–155], хотя, по данным отдельных публикаций, более поздняя (за двое суток до АКШ) отмена клопидогрела не сопровождалась увеличением кровопотери во время хирургического вмешательства [156,157]. Исключение составляют пациенты с недавно имплантированными стентами с лекарственным покрытием; в этом случае тактика определяется индивидуально [153]. Существует мнение, что большие хирургические операции у пациентов с высоким риском коронарных осложнений во многих случаях можно проводить без отмены антитромботической терапии [158], однако данные об эффективности и безопасности оперативных вмешательств, проводимых на фоне терапии клопидогрелом, достаточно противоречивы [159–162].
Учитывая высокую эффективность клопидогрела в плане поддержания проходимости шунтов и профилактики тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде7 [164], показано раннее возобновление приема препарата после АКШ, однако оптимальное (с точки зрения безопасности) время начала приема препарата не определено (по данным некоторых авторов, применение клопидогрела уже через 4–6 часов после АКШ является безопасным [165,166]).
Заключение
Представленный обзор литературы позволяет сделать следующие выводы. Клопидогрел продемонстрировал свою эффективность при ишемической болезни сердца. Среди различных клинических вариантов ИБС наибольший эф­фект клопидогрела наблюдается при острых коронарных синдромах.

¹ Следует отметить, что существуют и другие производные
тиенопиридина. Так, первым препаратом этой фармакологи-
ческой группы является тиклопидин. Его эффективность в
плане профилактики сердечно–сосудистых событий (в первую
очередь инфарктов миокарда и ишемических инсультов) у
больных с атеросклеротическим поражением сердечно–со су -
ди стой системы была доказана в целом ряде рандомизирован-
ных клинических испытаний (CATS, TASS, STIMS) [1–3]. Однако
по данным ряда контролируемых сравнительных ис сле до -
ваний, тиклопидин по своему антиагрегантному действию и
клинической эффективности или сопоставим с клопидогрелом
[4,5], или даже уступает ему [6,7]. Кроме того, на фоне приема
тиклопидина достаточно часто отмечаются побочные эффекты
(прежде всего нейтропения и повышение печеночных фермен-
тов). В силу этих причин тиклопидин в настоящее вре мя прак-
тически не применяется. Со зданный не сколько лет назад пре-
парат прасугрел до на стоящего времени находится на стадии
клинических испытаний. Един ственное на се го дняшний день
рандомизированное контролируемое ис сле дование TRITON
[8], посвященное сравнению прасугрела с кло пидо гре лом у
пациентов, перенесших внутрисосудистое вмешательство по
поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, небезу -
пречно с точки зрения дизайна и интерпретации полученных
результатов [9]. Та ким образом, сейчас клопидогрел, по сути,
является единственным антитромботическим препаратом этой
группы, активно применяемым в клинической практике.

² В числе иных гематологических осложнений, наблюдав-
шихся на фоне приема клопидогрела, указываются нейтропе-
ния, изолированная или идиопатическая аутоиммунная тром-
боцитопения, а также приобретенная гемофилия [47,48].

³ Установлено, что прием клопидогрела во время или непо-
средственно после процедуры ассоциируется с более высо-
ким риском неблагоприятных исходов [64,65].

⁴ Практикующие кардиологи в ряде случаев назначают
пациентам, перенесшим ангиопластику и стентирование, ком-
бинированную терапию клопидогрелом и антикоагулянтом
непрямого действия (без АСК). Эффективность и безопасность
такого сочетания изучены недостаточно [82] и не подкреплены
данными каких–либо рандомизированных контролируемых
клинических испытаний. Несмотря на то, что, по данным
обширного обсервационного исследования GRACE (Global
Registry of Acute Coronary Events) частота развития больших
кровотечений в период стационарного лечения, а также риск
развития ИМ и общая смертность в течение 6 месяцев лечения
у больных, принимавших клопидогрел и варфарин после коро-
нарного стентирования, не отличались от таковых у лиц, полу-
чавших варфарин и АСК [83], такая антитромботическая тера-
пия не должна использоваться (по меньшей мере, до получе-
ния дополнительной информации в отношении ее безопасно-
сти).

⁵ Для оценки эффективности антитромботической терапии
используются различные лабораторные методики. Тради ци -
онным и наиболее часто используемым показателем является
агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, арахидоновой
кислотой или коллагеном, регистрируемая при помощи опти-
ческой или электродной агрегометрии) [126], причем наибо-
лее высокая чувствительности исследования достигается при
использовании одновременно двух или трех методов стимуля-
ции тромбоцитов [127]. Существуют и другие способы оценки
реакции тромбоцитов на терапию клопидогрелом, в частности,
исследование вазодилататор–стимулированного фосфопро-
теина [128]. Кроме того, в настоящее время ведется активная
разработка простых в применении портативных устройств,
позволяющих мониторировать антиагрегантное действие пре-
паратов непосредственно у постели больного [129,130].

⁶ Исходно у пациентов с этим заболеванием отмечается
повышенная активность тромбоцитов [135]. Несмотря на то,
что терапия клопидогрелом в дозе 75 мг/сут. и АСК в большей
степени снижала агрегацию тромбоцитов по сравнению с
приемом одного АСК [136,137], последняя все равно остава-
лась существенно повышенной [135].

⁷ Следует отметить, что некоторыми авторами ставится
под сомнение целесообразность применения клопидогрела
для поддержания проходимости шунтов после АКШ, выполнен-
ного без применения аппаратов искусственного кровообраще-
ния (off–pump) [163]. Данный вопрос также нуждается в допол-
нительном изучении.

Литература
1. Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989 Jun 3;1(8649):1215–20.
2. Bellavance A Efficacy of ticlopidine and aspirin for prevention of reversible cerebrovascular ischemic events. The Ticlopidine Aspirin Stroke Study. Stroke. 1993 Oct;24(10):1452–7.
3. Bergqvist D, Almgren B, Dickinson JP. Reduction of requirement for leg vascular surgery during long–term treatment of claudicant patients with ticlopidine: results from the Swedish Ticlopidine Multicentre Study (STIMS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 1995 Jul;10(1):69–76.
4. Juergens CP, Wong AM, Leung DY, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after coronary stent implantation. Am Heart J. 2004 Apr;147(4):E15.
5. De Luca G, Suryapranata H, van ‘t Hof AW, et al. Comparison between ticlopidine and clopidogrel in patients with ST–segment elevation myocardial infarction treated with coronary stenting. Thromb Haemost. 2004 Jun;91(6):1084–9.
6. Casella G, Ottani F, Pavesi PC, et al. Safety and efficacy evaluation of clopidogrel compared to ticlopidine after stent implantation: an updated meta–analysis. Ital Heart J. 2003 Oct;4(10):677–84.
7. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH; CLASSICS Investigators. Double–blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624–9.
8. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al.; TRITON–TIMI 38 investigators.Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST–elevation myocardial infarction (TRITON–TIMI 38): double–blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):723–31
9. Serebruany V, Shalito I, Kopyleva O. Prasugrel development – claims and achievements. Thromb Haemost. 2009 Jan;101(1):14–22.
10. Weber AA, Braun M, Hohlfeld T, et al. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001 Sep;52(3):333–6
11. Caplain H, Donat F, Gaud C, Necciari J. Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:25–8.
12. Coukell AJ, Markham A. Clopidogrel. Drugs. 1997 Nov;54(5):745–50.
13. Savi P, Combalbert J, Gaich C, et al.The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450–1A. Thromb Haemost. 1994 Aug;72(2):313–7.
14. Lins R, Broekhuysen J, Necciari J, Deroubaix X. Pharmacokinetic profile of 14C–labeled clopidogrel . Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:29–33.
15. Nirogi RV, Kandikere VN, Mudigonda K. Effect of food on bioavailability of a single oral dose of clopidogrel in healthy male subjects. Arzneimittelforschung. 2006;56(11):735–9.
16. Yousef AM, Arafat T, Bulatova NR, Al–Zumyli R .Smoking behaviour modulates pharmacokinetics of orally administered clopidogrel. J Clin Pharm Ther. 2008 Aug;33(4):439–49.
17. Deray G, Bagnis C, Brouard R, et al. Clopidogrel activities in patients with renal function impairment. Clin Drug Investig. 1998;16(4):319–28.
18. Pierce CH, Houle JM, Dickinson JP, et al. Clopidogrel and drug metabolism: absence of effect on hepatic enzymes in healthy volunteers. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:35–9.
19. Slugg PH, Much DR, Smith WB, et al. Cirrhosis does not affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel. J Clin Pharmacol. 2000 Apr;40(4):396–401.
20. Saw J, Madsen EH, Chan S, Maurer–Spurej E. The ELAPSE (Evaluation of Long–Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti–Inflammatory Effects) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Dec 2;52(23):1826–33.
21. Helgason CM, Grossi E, Pandey D, et al. Platelet aggregation and recruitment with aspirin–clopidogrel therapy. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):392–400.
22. Warnholtz A, Ostad MA, Velich N, et al. A single loading dose of clopidogrel causes dose–dependent improvement of endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease: results of a double–blind, randomized study.Atherosclerosis. 2008 Feb;196(2):689–95.
23. Heitzer T, Rudolph V, Schwedhelm E, et al. Clopidogrel improves systemic endothelial nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease: evidence for antioxidant and antiinflammatory effects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jul;26(7):1648–52.
24. Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin Pharmacol Ther. 2007 May;81(5):735–41.
25. Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB, et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation. 2004 Jan 20;109(2):166–71
26. Lidell C, Svedberg LE, Lindell P, et al. Clopidogrel and warfarin: absence of interaction in patients receiving long–term anticoagulant therapy for non–valvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2003 May;89(5):842–6.
27. Farid NA, Small DS, Payne CD, et al. Effect of atorvastatin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel in healthy subjects. Pharmacotherapy. 2008 Dec;28(12):1483–94.
28. Trenk D, Hochholzer W, Frundi D, et al. Impact of cytochrome P450 3A4–metabolized statins on the antiplatelet effect of a 600–mg loading dose clopidogrel and on clinical outcome in patients undergoing elective coronary stent placement. Thromb Haemost. 2008 Jan;99(1):174–81.
29. Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, et al; CHARISMA Investigators. Lack of evidence of a clopidogrel–statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 24;50(4):291–5.
30. Ayalasomayajula SP, Vaidyanathan S, Kemp C, et al. Effect of clopidogrel on the steady–state pharmacokinetics of fluvastatin. J Clin Pharmacol. 2007 May;47(5):613–9.
31. Small DS, Farid NA, Li YG, et al. Effect of ranitidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. : Curr Med Res Opin. 2008 Aug;24(8):2251–7.
32. Small DS, Farid NA, Payne CD, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol. 2008 Apr;48(4):475–84.
33. Tang YD, Rinder HM, Katz SD. Effects of recombinant human erythropoietin on antiplatelet action of aspirin and clopidogrel in healthy subjects: results of a double–blind, placebo–controlled randomized trial. Am Heart J. 2007 Sep;154(3):494.e1–7.
34. Aruna D, Naidu MU. Pharmacodynamic interaction studies of Ginkgo biloba with cilostazol and clopidogrel in healthy human subjects. : Br J Clin Pharmacol. 2007 Mar;63(3):333–8.
35. Caplain H, Thebault JJ, Necciari J. Clopidogrel does not affect the pharmacokinetics of theophylline. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:65–8.
36. Forbes CD, Lowe GD, MacLaren M, et al. Clopidogrel compatibility with concomitant cardiac co–medications: a study of its interactions with a beta–blocker and a calcium uptake antagonist. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:55–60.
37. Peeters PA, Crijns HJ, Tamminga WJ, et al. Clopidogrel, a novel antiplatelet agent, and digoxin: absence of pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction. : Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:51–4.
38. McEwen J, Strauch G, Perles P, et al.Clopidogrel bioavailability: absence of influence of food or antacids. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:47–50.
39. Fork FT, Lafolie P, Toth E, Lindgarde F. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopic study. Scand J Gastroenterol. 2000 May;35(5):464–9.
40. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Forceon Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118;1894–1909.
41. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul;4(7):860–5.
42. Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J.2000;140:67–73.
43. Helton TJ, Bavry AA, Kumbhani DJ, et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta–analysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(4):289–97.
44. Eikelboom JW, Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy: clinical benefits and risks. J Thromb Haemost. 2007; 5(suppl 1):255– 63.
45. Hermosillo AJ, Spinler SA. Aspirin, clopidogrel, and warfarin: is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous? Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):790–805.
46. Lanas A, Garcia–Rodriguez LA, Arroyo MT, et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti–inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2007 Mar;102(3):507–15.
47. Balamuthusamy S, Arora R.Hematologic adverse effects of clopidogrel. : Am J Ther. 2007 Jan–Feb;14(1):106–12.
48. Hochtl T, Pachinger L, Unger G, et al. Antiplatelet drug induced isolated profound thrombocytopenia in interventional cardiology: a review based on individual case reports. : J Thromb Thrombolysis. 2007 Aug;24(1):59–64.
49. Zakarija A, Kwaan HC, Moake JL, et al. Ticlopidine– and clopidogrel–associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): review of clinical, laboratory, epidemiological, and pharmacovigilance findings (1989–2008). Kidney Int Suppl. 2009 Feb;(112):S20–4.
50. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001 Aug 18;358(9281):527–33.
51. Vlaar PJ, Svilaas T, Damman K, et al. Impact of pretreatment with clopidogrel on initial patency and outcome in patients treated with primary percutaneous coronary intervention for ST–segment elevation myocardial infarction: a systematic review. Circulation. 2008 Oct 28;118(18):1828–36.
52. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al.; Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)–Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST–elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI–CLARITY study. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1224–32.
53. Bowry AD, Brookhart MA, Choudhry NK. Meta–analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events.Am J Cardiol. 2008 Apr 1;101(7):960–6.
54. van der Heijden DJ, Westendorp IC, Riezebos RK, et al. Lack of efficacy of clopidogrel pre–treatment in the prevention of myocardial damage after elective stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 7;44(1):20–4.
55. Wolfram RM, Torguson RL, Hassani SE, et al. Clopidogrel loading dose (300 versus 600 mg) strategies for patients with stable angina pectoris subjected to percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2006 Apr 1;97(7):984–9.
56. Weltermann A, Fritsch P, Kyrle PA, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel on platelet and coagulation activation in patients undergoing elective coronary stenting. Thromb Res. 2003;112(1–2):19–24.
57. Mann T, Cubeddu RJ, Raynor L, et al. Coronary stenting in stable patients: identification of a low–risk subgroup that may not require adjunctive antiplatelet therapy. Catheter Cardiovasc Interv. 2003 Apr;58(4):459–66.
58. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411–20.
59. Brener SJ, Steinhubl SR, Berger PB, et al; for the CREDO Investigators. Prolonged dual antiplatelet therapy after percut